Украинский путь к международным стандартам. Стандартизация и сертификация лекарственных средств и изделий медицинского назначения

Открывая конференцию, генеральный директор компании «Премьер Экспо» Александр Гончаров отметил, что в зале собрался весь цвет украинской фармацевтической индустрии, что само по себе уже не ставит под сомнение успешность проведения этого мероприятия и гарантирует конструктивные результаты.

Обращаясь с приветствием к  участникам, директор ООО «МОРИОН» Игорь Крячок подчеркнул, что вопросы стандартизации и сертификации являются на сегодня одними из наиболее важных и актуальных для отрасли. Как известно, с 1 января 2009 г. предусмотрен переход на стандарты, гармонизированные с требованиями надлежащих практик (GMP, GDP, GCP, GLP), принятых в ЕС. Для этого в течение уже боле 8 лет проводилась планомерная работа в рамках ГП «Государственный фармакологический центр» МЗ Украины, ГНЦЛС, Государственной службы лекарственных средств и изделий медицинского назначения, Государственной инспекции по  контролю качества лекарственных средств. Однако сегодня, к сожалению, не предпринимаются адекватные эффективные меры по подготовке к  переходу на международные стандарты. Поэтому возникает вопрос, который адресован ко всей аудитории, — есть ли альтернатива такому переходу.

И. Крячок отметил, что, с точки зрения организаторов конференции, такой альтернативы не существует, и все попытки, которые активно лоббируются поставщиками недоброкачественной продукции и услуг, сводятся только к одному – отсрочить во времени этот процесс. Точно так, как нормы и правила Всемирной торговой организации (ВТО) на сегодня являются незыблемыми и не оспариваются на территории нашей страны, мы уверены, что настанет тот день, когда международные стандарты GMP, GDP, GCP, GLP будут также обязательными для выполнения. Когда это произойдет – зависит в первую очередь от участников конференции.

Он выразил также надежду, что результатом этого мероприятия станет обращение ко всем регуляторным органам о необходимости незамедлительной активизации деятельности, направленной на гармонизацию украинских стандартов и лицензионных условий с  международными нормами.

Выступая с приветственным словом, директор ГП «Государственный фармакологический центр» МЗ Украины Виктор Чумак обратил внимание, что проблема перехода на европейские стандарты, достаточно непростая сама по себе, усложняется той зашоренностью, которая осталась от системы стандартизации Советского Союза, совершенно не совпадающей с европейской.

Он также акцентировал внимание на том, что Украина наиболее отстала на своем пути к европейским нормам в области применения лекарств. Так, в стандартах лечения, которые утверждены приказами МЗ Украины, отсутствуют наименования лекарственных средств, нет формуляров. Оборот препаратов, по мнению докладчика, можно разделить на три блока.

Первый блок – это система функционирования самой фармацевтической отрасли, которая заканчивается поступлением лекарственных средств (ЛС) в аптеку, так как согласно действующему законодательству аптека является учреждением здравоохранения.

Второй блок – фармацевтическая опека, которую должны осуществлять аптечные учреждения. Этот блок включает сами услуги и оптимизацию применения ЛС.

Третий блок – система компенсации за ЛС. Именно такой целостной должна быть система, чтобы обеспечивать эффективную и адекватную фармакотерапию.

В своем докладе «ГФУ — основополагающий стандарт качества лекарственных средств в Украине» директор ГП «Научно-экспертный фармакопейный центр», д-р хим. наук, профессор Александр Гризодуб, кратко изложив основные этапы становления Государственной Фармакопеи Украины (ГФУ), отметил, что в нашей стране уже в течение 7 лет существует и совершенствуется своя Фармакопея, подчеркнув, что это пока единственная национальная Фармакопея в странах СНГ.

Какую же роль ГФУ играет в гармонизации украинских стандартов качества с европейскими? Довольно значительную. С 29.12.1997 г. Украина является наблюдателем в Европейской Фармакопее (ЕФ). С  выходом Указа Президента Украины от 11.06.1998 г. № 615/98 «Об утверждении Стратегии интеграции Украины в Европейский Союз» наша страна взяла курс на евроинтеграцию, и, следовательно, получение статуса полноправного члена ЕФ.

Таким образом, основной концепцией ГФУ является гармонизация с ЕФ. Общие и частные статьи ГФУ состоят из двух частей, имеющих одинаковую силу: европейская часть – перевод соответствующей статьи ЕФ, и национальная часть, которая не противоречит европейской части, но учитывает национальные особенности Украины. Кроме того, есть исключительно национальные общие и частные статьи, реализующие национальную политику в  области качества ЛС. Такая структура, как в ГФУ, принята и в других фармакопеях, в частности, в Фармакопее Великобритании. При этом европейская часть статьи обеспечивает гармонизацию ГФУ с ЕФ и интеграцию в  европейский рынок, национальная часть учитывает национальные особенности Украины и обеспечивает проведение независимой национальной политики в  области качества ЛС, а чисто национальные статьи вводят дополнительные требования и  информационные материалы, которые реализуют национальную политику в области стандартизации ЛС. Таким образом, основной задачей ГФУ является способствование переходу отечественной фармации на европейские стандарты качества ЛС.

Далее был сделан акцент на  правовом статусе ГФУ. Государственная Фармакопея Украины ? является нормативно-техническим документом, который содержит общие требования к ЛС, методики контроля качества ЛС и фармакопейные статьи (монографии). Таким образом, ГФУ – это государственный стандарт, на который опираются все остальные документы, регулирующие качество ЛС.

Отвечая на вопрос, можно ли отходить от требований ГФУ, А. Гризодуб отметил, что ГФУ устанавливает достаточные (минимально допустимые) требования к качеству ЛС и методам их анализа. Если показатели качества конкретной спецификации удовлетворяют требованиям ГФУ или выше их, то никакого дополнительного обоснования для заявителей регистрационного досье уже не требуется. Если показатели качества спецификации ниже требований ГФУ, то необходимо обоснование этих отклонений. Окончательное решение принимает экспертно-регистрирующий орган. Если же для анализа используется нефармакопейные методы, приборы, оборудование и реактивы и т.д., то они должны быть полностью описаны в спецификации, а методики валидированы. Таким образом, ГФУ позволяет стандартизировать качество ЛС и  методы его контроля. Это важно как на стадии регистрации, так и на стадии государственного контроля (который без ГФУ просто невозможен). Гармонизация ГФУ с ЕФ облегчает регистрацию отечественных ЛС в других странах (в том числе и в Европе). Отступления от ГФУ значительно ее осложняют. Кроме того, ГФУ – важнейший элемент системы обеспечения качества ЛС, так как она устанавливает требования к их качеству, а системы GXP обеспечивают это качество. Без ГФУ, гармонизованной с ЕФ, системы GXP становятся просто ненужными.

В докладе была также отмечена ведущая роль государственного контроля качества ЛС как одного из важных элементов добросовестной конкуренции, а также формирования национальной фармацевтической культуры.

Отвечая на вопрос, какой процент рынка должен быть охвачен специальными статьями по требованиям развитых государств, А. Гризодуб сообщил, что по нормам, действующим в США, такими статьями должно быть охвачено не менее 95% рынка. Было отмечено также, что ЕФ не содержит статей на готовые ЛС, такие статьи содержатся в национальных фармакопеях стран — членов ЕС.

Начиная свой доклад «Государственная регистрация лекарственных препаратов – один из основных элементов обеспечения качества лекарств», первый заместитель директора ГП «Государственный фармакологический центр» МЗ Украины Ольга Баула отметила, что во всем мире давно и хорошо известно – государственное регулирование именно фармацевтического сектора является основой обеспечения безопасности страны. Основная задача государственного регулирования ЛС — защита интересов пациента. Как говорится в Директиве 2001/83/EC, основной целью любых правил, регулирующих разработку, производство, распределение и использование лекарственных препаратов, должна быть защита здоровья людей. Однако средства, используемые для достижения этой цели, не должны препятствовать развитию фармацевтической промышленности или торговле лекарственными препаратами. Однако не следует забывать, что регулирование должно быть открытым, прозрачным и понятным для всех участников обращения ЛС, включая пациентов.

Последствиями слабой регуляторной системы могут быть нерациональное использование и назначение ЛС, наличие в обращении некачественных, неэффективных, небезопасных, фальсифицированных ЛС, слабое развитие отечественной фармацевтической промышленности. Кроме того, не следует забывать, что регулирование лекарственных средств находится в области социальной политики, которая регламентирует деятельность фармацевтического сектора для достижения социальных целей, задекларированных государством.

Далее были представлены четыре измерения регулирования ЛС, рекомендуемые ВОЗ, и докладчик подчеркнула, что при отсутствии или несоответствии требованиям хотя бы одного из них вся регуляторная система считается недееспособной. Это административные элементы, к которым относятся законодательство, кадровые ресурсы, финансирование и наличие инфраструктуры; технические элементы – стандарты, спецификации, руководства и процедуры (к ним относится и ГФУ); и  основные регуляторные функции, которые могут осуществляться как на центральном, так и на  региональном уровне: лицензирование, сертификация, инспектирование, оценка и  регистрация ЛС, мониторинг качества, контроль продвижения и рекламы, мониторинг побочных реакций. Четкая координация между этими функциями является обязательным условием эффективного регулирования ЛС.

Ключевым элементом в  государственном регулировании ЛС является их государственная регистрация, которая осуществляется МЗ на основании результатов экспертизы материалов регистрационного досье, проведенной штатными сотрудниками ГП «Государственный фармакологический центр» МЗ Украины.

Все процедуры, связанные с регистрацией ЛС урегулированы Законом Украины «О лекарственных средствах», постановлением Кабинета Министров Украины от 26.05.2005 г. № 376 (с изменениями от 21.03.2007 г. № 503; от 31.10.2007 г. № 1277; от 17.04.2008 г. № 372) и рядом соответствующих приказов МЗ Украины (от 20.07.2006 г. № 500; от 19.06.2007 г. № 339; от 17.04.2007 г. № 190; от 26.08.2005 г. № 426 (с изменениями от 01.03.2006 г. № 95; от 11.09.2007 г. № 536; от 27.12.2006 г. № 898; от 17.05.2007 г. № 245; от 11.06.2006 г. № 560, от 13.02.2006 г. № 66, от 17.06.2005 г. № 287, от 27.09.2007 г. № 596, от 02.09.2005 г. № 441, от 01.12.2005 г. № 662, от 27.12.2006 г. № 897), разработанных в соответствии с директивами Еврокомиссии, Руководством EMEA (European Medicines Agency  — Европейским агентством по оценке лекарственных препаратов) и рекомендациями ВОЗ, то есть максимально приближенных к мировым стандартам и прошедших регистрацию в  Министерстве юстиции Украины.

Основная идея, которая заложена при выпуске ЛС в создаваемой системе обеспечения качества, базируется на материалах регистрационного досье. Нельзя применять какие-либо технологические операции или менять сырье, если они не заявлены в материалах регистрационного досье. Данные, которые должны быть в нем изложены, регламентированы приказом МЗ от 26.08.2005 г. № 426. Согласно этому приказу, по результатам экспертизы ЛС, ГП «Государственный фармакологический центр» МЗ Украины составляет мотивированные выводы относительно его эффективности, безопасности, качества и рекомендует или не рекомендует ЛС к государственной регистрации/перерегистрации, рекомендует к утверждению инструкцию для медицинского применения и методы контроля ЛС.

Докладчик акцентировала внимание присутствующих на некоторых особенностях контроля ЛС системного действия. Препараты, в которых возможно определить концентрацию действующего вещества в  биологических жидкостях, должны пройти фармакокинетические испытания. Фармакодинамические испытания проводятся для препаратов, в которых невозможно определить концентрацию действующего вещества в биологических жидкостях, но возможно оценить значимые фармакодинамические показатели, вызываемые ЛС. Препараты в твердой дозированной форме с немедленным высвобождением системного действия должны пройти исследования in vitro.

Исходя из того, что основная масса ЛС (73%), представленных на фармацевтическом рынке Украины, – генерики, взаимозаменяемость каждого из которых должна быть подтверждена, докладчик более подробно рассказала об основных аспектах процедуры их регистрации.

В отличие от инновационного ЛС, регистрационное досье которого представляется в  полном объеме, регистрационное досье на генерик является сокращенным. Обязательным и не подлежащим сокращению является модуль качества. Для препаратов системного действия вместо доклинических и клинических исследований предоставляются результаты исследования биоэквивалентности. В определенных случаях эти исследования могут быть заменены данными сравнительных испытаний in vitro. Для препаратов местного действия предоставляются данные альтернативных исследований по сравнению с  референтным препаратом, например фармакологических.

К методам сравнительного анализа in vitro ЛС в твердой дозированной форме с немедленным высвобождением системного действия относится биовейвер — это процедура,при которой проводится регистрация генерического ЛС на основании биофармацевтической системы классификации и  результатов сравнительных исследований in vitro с использованием теста «Растворение». Оценка его результатов производится согласно биофармацевтической системе классификации.

Основным аспектом качества генерического ЛС является терапевтическая взаимозаменяемость, оценка которой базируется на трех компонентах контроля:

• фармацевтическая эквивалентность, определяющая идентичность качественных и количественных характеристик действующего вещества, идентичность лекарственной формы, идентичность или подобность состава вспомогательных веществ;

• эквивалентность фармразработки, эквивалентность спецификации качества и требований к производству (GMP);

• биоэквивалентность.

Отчет об исследованиях по  биоэквивалентности генерического ЛС составляется на основании результатов сравнительных фармакокинетических исследований и оценки биоэквивалентности, которая состоит из трех взаимосвязанных компонентов: биоаналитической оценки (GLP), статистического анализа (GSP) и клинических испытаний на  здоровых добровольцах (GCP).

Два препарата биоэквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны или фармацевтически альтернативны, имеют подобную биодоступность, обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность при назначении в  одной и той же молярной дозе. Это позволяет ожидать при их применении терапевтического эффекта, не уступающего таковому оригинальных препаратов.

Сейчас в Государственном фармакологическом центре создан отдел по оценке биоэквивалентности, сотрудники которого при поддержке ВОЗ проходят обучение анализу биоэквивалентности и оценке регистрационного досье генерических ЛС за рубежом.

Кроме того, специалистами МЗ была усовершенствована регуляторная база оценки эквивалентности препаратов-генериков. Изменено и дополнено постановление КМУ от 26.05.2005 г. № 376 «Об утверждении Порядка государственной регистрации (перерегистрации) лекарственных средств и размеров сбора за их государственную регистрацию (перерегистрацию)», издан приказ МЗ от 26.08.2005 г. № 426, введено «Руководство по  клиническим исследованиям. Лекарственные средства. Исследование биодоступности и биоэквивалентности» от 7.01.2005 г. № 42. Во  ІІ приложение к ГФУ введена статья 5.14.2. «Исследование биодоступности и  биоэквивалентности генерических лекарственных средств», издан приказ МЗ от 17.04.2007 г. № 190 «Об утверждении Порядка проведения дополнительных испытаний лекарственных средств при проведении экспертизы регистрационных материалов» и т.д.

Производство ЛС должно осуществляться в полном соответствии с той информацией, которая представлена в материалах регистрационного досье и на основании которой принято решение о регистрации.

На сегодня существует немало проблем регистрации ЛС в Украине, но самую главную из них, проблему контроля качества, – уверенно заявила докладчик – удастся решить благодаря координации между всеми видами инспектирования ЛС.

В следующих номерах «Еженедельника АПТЕКА» читатели смогут познакомиться с докладами профессоров Николая Ляпунова, Юрия Подпружникова и других участников семинара. Резолюция, которая предлагается вашему вниманию, является результатом длительной плодотворной дискуссии всех представителей фармацевтической общественности, принявших участие в семинаре.n

Александр Устинов, Александра Цымбал, фото Любови Столяр