Оригинальные препараты и генерики — «за» и «против». Заключение

Ю. Подпружников

ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Отдельно остановимся на таком виде клинических испытаний, как изучение фармакокинетики и биоэквивалентности. Данные исследования напрямую связаны с темой нашего аналитического обзора, поскольку речь здесь пойдет о допуске на рынок (государственной регистрации) генерических препаратов. Как отмечалось ранее, при регистрации (получении торговой лицензии) генерических ЛС в ЕС заявителю нет необходимости представлять результаты доклинических и клинических исследований в полном объеме.

Одним из основных требований для регистрационного досье является наличие результатов изучения биоэквивалентности (тех лекарственных форм, для которых это применимо). При этом регуляторный орган вправе запросить всю необходимую информацию или даже провести инспекцию иностранной (находящейся вне стран ЕС) клинической базы и биоаналитической лаборатории. К сожалению, наше законодательство не предполагает проведение таких инспекций за рубежом, поэтому Украина и ее население не защищены от поставок НЕКАЧЕСТВЕННЫХ зарубежных генерических препаратов (я имею в виду, естественно, не государства ЕС или США, а страны со слабой регуляторной системой, не придерживающиеся цивилизованных стандартов качества в обращении ЛС).

Наша система регистрации и клинических испытаний заключалась в том, что вместо общепринятых в мире испытаний биоэквивалентности, генерические препараты должны были проходить доклинические испытания, а затем — так называемые ограниченные клинические (последние — на больных пациентах, которые и без того получали запланированное медикаментозное обеспечение). Под ограниченными подразумевается то, что эти исследования проводятся на 1–2 клинических базах в группе, включающей 30–50 пациентов в каждой клинике.

Не будем говорить об объективности таких исследований, отметим лишь, что таково было понимание «гармонизации по-украински». Как отмечалось выше, лишь 2–3 года назад у нас наконец-то де-юре и де-факто (с последним как раз было сложнее всего) и было разрешено проведение испытаний биоэквивалентности.

В первой части нашего аналитического обзора были приведены статистические данные о зарегистрированных в Украине ЛС. Количество таковых на 1 декабря 2007 г. составляет 15 591 с учетом торгового названия, производителя, лекарственной формы, дозы и первичной упаковки. Напомним, что по нашим оценкам 8528 или 55% из них — генерические препараты, под которыми мы понимаем многоисточниковые, по сути аналогичные оригинальным ЛС.

Для того чтобы оценить, сколько же препаратов нуждается в определении биоэквивалентности, мы отбросили те лекарственные формы, для которых биоэквивалентность не изучается (парентеральные растворы, мази местного действия, растворы для перорального применения и т.д.). Оставшееся количество — 4758 ЛС (56% всех генериков в Украине или 30% общего числа всех зарегистрированных препаратов). Все они требуют оценки биоэквивалентности, иначе мы просто не знаем, как действует генерический препарат, эффективен ли он вообще и не оказывает ли противоположный эффект !

Уважаемый читатель захочет узнать, а сколько же из зарегистрированных препаратов прошло испытание биоэквивалентности? В 2006 г. таких исследований было 11, в 2007 г. — 2!

В Украине ежегодно регистрируют не менее 1 тыс. ЛС, и если приведенная выше пропорция сохраняется, то 30% из них (300 генерических ЛС в год) требует оценки биоэквивалентности! Столько должно быть и регистрационных досье,
содержащих результаты изучения биоэквивалентности.

Число клинических баз Украины, исследования биоэквивалентности которых могли бы быть признаны за рубежом, можно пересчитать на пальцах одной руки. Из трех биоаналитических лабораторий, занимающихся изучением фармакокинетики и биоэквивалентности, ни одна не имеет подтверждения соответствия GLP (да и аккредитовать лаборатории на соответствие этим стандартам в Украине некому — ни один из государственных органов не наделен, к сожалению, данными полномочиями).

В такой ситуации уже совершенно бессмысленным является вопрос: «Кто виноват » — нужно решать, что делать. С тех пор, как испытаниям биоэквивалентности генериков в Украине был дан «зеленый свет», процесс пошел. Ряд семинаров, проведенных с участием ВОЗ, сдвинул с мертвой точки нормативную базу и направил усилия регуляторов по гармонизации требований в конструктивное русло. В 2005 г. было переведено, утверждено Минздравом и принято как рекомендательное в Украине Руководство по клиническим исследованиям, исследованиям биодоступности и биоэквивалентности ЛС (42-7.1:2005) (МОРИОН, 2005).

В 2007 г. ГФЦ были подготовлены и изданы методические рекомендации по проведению сравнительных исследований in vitro для подтверждения эквивалентности ЛС в твердой дозированной форме системного действия. Зарегистрирован в Минюсте приказ МЗ Украины от 17 апреля 2007 г. № 190, основной акцент в котором делается на изучение биоэквивалентности.

Казалось бы, положительные сдвиги налицо. Однако хотелось бы предостеречь всех нас от «гипергармонизации». Речь идет о том, что в соответствии с рекомендациями ВОЗ биоэквивалентность может быть изучена на здоровых добровольцах (in vivo), либо с использованием так называемой процедуры биовэйверов на основе исследований in vitro.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ и руководствами FDA США эксперименты in vivo можно заменить физико-химическими исследованиями in vitro при отнесении субстанции к определенному классу Биофармацевтической системы классификации (БСК). Не будем сейчас вдаваться в детали такого подхода, который интенсивно в настоящее время внедряется в Украине, отметим лишь, что в странах ЕС регуляторные органы де-факто пока не имеют достаточного опыта оценки доказательств биоэквивалентности, полученные в экспериментах in vitro. Такой подход при регистрации ЛС не нашел широкого признания и у регуляторных органов России.

Наверное, при этом полагают, что исследования фармакокинетики и биоэквивалентности не могут заменить исследования в пробирке. При том, что исследование биоэквивалентности генерического ЛС по сравнению с оригинальным с использованием БСК, безусловно, перспективно, основным методом доказательства терапевтической эквивалентности было и остается исследование на здоровых добровольцах. А о ситуации с такими исследованиями в Украине уже достаточно сказано выше.

Что же делать с теми генерическими препаратами, которые получили допуск на рынок и зарегистрированы в Украине, не пройдя признанных в цивилизованных странах исследований? Дело в том, что в соответствии с нашим законодательством досрочно лишить заявителя регистрационного свидетельства практически невозможно — для этого нужны его личная просьба (а кто же об этом попросит ) или исследование биоэквивалентности, но уже за государственный счет, а не за счет заявителя.

Можно было бы инициировать общественностью создание и издание в Украине справочника типа «Orange book» FDA с тем отличием, что в Украине в списке ЛС необходимо было бы указать, прошел ли препарат исследование биоэквивалентности, соответствует ли производство требованиям GMP и т.д. Тогда врачи и пациенты, наши родственники и знакомые, и, наконец, мы сами могли бы выбрать для лечения или профилактики генерический препарат, который действительно является КАЧЕСТВЕННЫМ.

Завершая блок, посвященный клиническим испытаниям, связанным с эффективностью и, частично, безопасностью, хотелось бы остановиться на инструкциях по применению. Совершенно очевидно, что генерик, являющийся копией оригинала, не может в принципе, как и любая копия, быть лучше своего оригинала. Если он лучше, то есть действует эффективнее — тогда это оригинальный препарат и он должен проходить полный курс исследования как новый, а не сравниваться с другим. Исходя из этого постулата, в инструкции по применению генерических препаратов просто не может быть больше показаний к применению и меньше противопоказаний, чем у оригинального препарата! Она должна быть абсолютно такой же, как инструкция по применению оригинального препарата. Но, как говорится, «если нельзя, но очень хочется, то можно». В наших аптеках можно найти такое количество разных по содержанию инструкций по применению для аналогичных по сути ЛС, что просто диву даешься!

Сейчас ГФЦ МЗ Украины очень тщательно следит за тем, чтобы инструкция по применению генерика не отличалась от оригинального в сторону увеличения показаний и уменьшения противопоказаний. Но, опять же, что делать с теми генериками, которые уже на рынке, продаются в аптеках и которые мы с вами можем купить и начать применять? Может быть, выход в той же украинской «Orange book», куда можно было бы занести сведения об отличии в инструкции по применению генерика от оригинального препарата? Но ведь что-то же с этим нужно делать!

Перед изложением материала, касающегося следующих этапов обращения ЛС, необходимо остановиться еще на одной принципиальной составляющей, которая не вошла в систему качества, представленную надлежащими лабораторной (GLP), клинической (GCP), производственной (GMP) практиками, а также надлежащей практикой хранения (GSP), дистрибьюции (GDP) и розничной реализации (GPP), но является очень важной для врача и пациента. Речь идет о безопасности ЛС, мониторинг которой и дальнейшее принятие регуляторных решений — задача системы фармакологического надзора.

В Директиве ЕС существует целый раздел из 8 статей для описания основных требований по фармаконадзору (DIRECTIVE 2001/83/EC от 6 ноября 2001 г.). Фармакологический надзор — это государственная система сбора, научной оценки и контроля информации о побочных реакциях ЛС в условиях их обычного применения с целью принятия соответствующих регуляторных решений относительно зарегистрированных в стране ЛС.

В соответствии с документами ЕС, обязанность производителя — обеспечение эффективности, безопасности и качества ЛС, то есть КАЧЕСТВА в широком смысле. В контексте безопасности ЛС обязанностью производителя (владельца регистрационного свидетельства) является сбор информации о побочных реакциях, предоставление этой информации регуляторным органам, составление соответствующих отчетов и т.д.

В Украине система фармаконадзора начала функционировать с 1996 г. За год до этого в структуре Фармакологического комитета МЗ Украины был создан Центр побочного действия ЛС, который впоследствии (в 1999 г.) был реорганизован в отдел фармакологического надзора ГФЦ МЗ Украины (далее — отдел ГФЦ). В 2000–2001 гг. была создана нормативно-правовая база фармаконадзора в Украине (приказы МЗ Украины «Об утверждении Инструкции об осуществлении надзора за побочными реакциями/действиями лекарственных средств» от 19 декабря 2000 г. № 347, «Об организации предоставления информации о побочных действиях лекарственных средств» от 8 февраля 2001 г. № 51 и «Об усовершенствовании организации подачи информации о побочной реакции лекарственных средств» от 16 июля 2001 г. № 292). В 2006 г. был утвержден и зарегистрирован в Минюсте, после чего стал обязательным к исполнению, приказ МЗ Украины «Об утверждении Порядка осуществления надзора за побочными реакциями лекарственных средств при их медицинском применении в Украине» от 27 декабря 2006 г. № 898. Вышел ряд монографий об отечественной системе фармаконадзора (Стефанов О.В., Вікторов О.П., Мальцев В.І. та співавт., 2002; Викторов А.П., Мальцев В.И., Белоусов Ю.Б., 2007). В 2002 г. Украина стала полноправным членом Программы ВОЗ по мониторингу безопасности ЛС (Уппсала, Швеция) и теперь взаимодействует с этим Центром и ежеквартально отправляет туда информацию о побочных реакциях ЛС в Украине. Были созданы и эффективно функционируют 27 региональных отделений фармаконадзора во всех областях Украины.

В 2006 г. в отдел ГФЦ из территориальных отделений поступили сообщения о 4168 побочных реакциях, которые выявлены при медицинском применении ЛС в Украине. По данным отдела ГФЦ, из всех зарегистрированных случаев побочных реакций 88,2% приходится на генерические и лишь 11,8% — на оригинальные препараты. Это объективно характеризует КАЧЕСТВО генерических ЛС, применяющихся в Украине. (Прим. ред. — В общем объеме продаж в натуральном выражении доля оригинальных препаратов не превышает 2%). Позволим себе процитировать создателя и бессменного руководителя службы фармаконадзора в Украине профессора А.П. Викторова: «З одного боку, побічні реакції, які виникають при застосуванні генериків, незіставні з економічною вигодою їх застосування, з іншого — більшість пацієнтів вимушені через економічні причини переходити від лікування оригінальним лікарським засобом до застосування генеричного» («Еженедельник АПТЕКА» № 33 (604) от 27 августа 2007 г.).

Рассмотрим на конкретном примере, к чему приводит несоблюдение всей цепочки обеспечения качества, и какие генерические препараты в результате попадают в наши аптеки и больницы. В Украине на сегодня зарегистрировано 128 препаратов диклофенака натрия в разных лекарственных формах. Оригинальным препаратом в данном случае является диклофенак производства компании «Novartis». Мы не будем подробно анализировать производителей, лекарственные формы и торговые марки, под которыми диклофенак натрия присутствует на нашем рынке. Приведем лишь несколько показателей — из 256 уведомлений о побочных реакциях противовоспалительных и противоревматических ЛС, влияющих на опорно-двигательный аппарат, львиная доля — 45% или 115 уведомлений касается моно- и комбинированных форм диклофенака натрия («Еженедельник АПТЕКА» № 33 (604) от 27 августа 2007 г.). Это почти 3% всех побочных реакций, зарегистрированных в Украине в 2006 г. при медицинском применении всех зарегистрированных в стране ЛС. При этом доля ЛС диклофенака натрия в общем количестве зарегистрированных в Украине ЛС не достигает 1%. Во всем мире нестероидные противовоспалительные средства занимают одну из лидирующих позиций по частоте побочных реакций (такова особенность данного фармакотерапевтического класса), а значит требования к их эффективности и безопасности должны быть особенно высокими. Именно в контексте безопасности и следовало бы оценивать, насколько обоснованна регистрация такого количества генериков диклофенака и все ли они имеют доказанную биоэквивалентность.

ПРОИЗВОДСТВО

Производство ЛС «покрывается» собственной, специфической именно для фармацевтического производства, системой качества — Надлежащей производственной практикой (GMP). Принципиальным отличием этих правил от системы, существовавшей в СССР, когда основной упор делался на контроль качества готового продукта, является то, что качество в GMP обеспечивается на всех этапах производства — от закупки сырья, материалов и их контроля, через валидацию и тщательный контроль технологического процесса, проведение контроля в процессе производства до контроля конечного продукта и первого этапа дистрибьюции и пр.

Впервые требования GMP появились в США в 1963 г., когда они приняли статус закона. Эти правила были дополнены впоследствии в 1965, 1971, 1978, 1987, 1992 г. В 1968 г. появились правила GMP ВОЗ, которые были рекомендованы к применению в 1969 г. и дополнены в 1992 г. В ЕС правила GMP были введены в 1991 г. в виде Общеевропейской директивы 356/91. Сегодня на законодательном уровне правила GMP действуют в ЕС в виде Директивы, утвержденной в 2003 г. (Commission Directive 2003/94/EC от 8 октября 2003 г.). Директива излагает основное содержание требований GMP, детально эти требования представлены в томе 4 Правил управления лекарственными средствами в Европейском Союзе (www.ec.europa.eu).

В Украине впервые правила GMP были изданы как методические рекомендации МВ 64У- 1- 97 «Производство лекарственных средств. Надлежащие правила и контроль качества» (МОРИОН, 1997). Этот документ объединял главные требования GMP ЕС и GMP ВОЗ. В 1998 г. был создан и утвержден Отраслевой нормативный документ 01.001.98 «Надлежащая производственная практика GMP». Последний базировался на GMP ВОЗ, хотя на момент его принятия в Украине уже была утверждена стратегия интеграции в Европейский Союз.

Приказом Госкоммедбиопрома № 117 от 19 ноября 1996 г. и № 120 от 19 ноября 1998 г. в Украине требования GMP вводили как обязательные с 1 января 2002 г. В лицензиях на производство ЛС, выдававшихся в то время в Украине, даже содержалась такая фраза «За умови дотримання GMP ЄС та ВООЗ». Конечно, это была всего лишь попытка сдвинуть процесс внедрения GMP в Украине с мертвой точки, ни о каком реальном соответствии GMP в то время не могло быть и речи. Однако эти шаги со стороны государства заставили серьезных производителей задуматься и сориентировать стратегические планы развития своих предприятий на внедрение стандартов GMP. В настоящее время этим стандартам нет альтернативы, и во всем цивилизованном мире они являются обязательными, а предприятие, не соответствующее требованиям GMP, лишается права выпускать ЛС.

Тем временем процесс внедрения GMP в Украине продолжался. В 2001 г. приказом МЗ Украины № 506 было утверждено Руководство 42- 01- 2001 «Лекарственные средства. Надлежащая производственная практика», требования которого на момент его принятия соответствовали GMP ЕС. Этим же приказом МЗ Украины были отменены вышеупомянутые приказы Госкоммедбиопрома.

Начиная с 2002 г. МЗ Украины целенаправленно принимает меры по внедрению в Украине стандартов GMP. При непосредственном участии автора этих строк было разработано, утверждено и издано более 10 документов нормативно-технического характера, связанных с этими стандартами. Все они соответствуют содержанию аналогичных документов Европейского Союза. В 2001 г. Украина первой среди стран СНГ разработала Национальную Государственную Фармакопею, которая гармонизована с Европейской Фармакопеей. В настоящее время вышло первое дополнение к Государственной Фармакопее Украины, готовится к изданию второе дополнение.

В условиях, когда норма GMP в Украине не является обязательной в соответствии с законом, удалось создать, утвердить приказом МЗ Украины и зарегистрировать в Минюсте процедуру добровольной сертификации производств на их соответствие требованиям GMP от 30 октября 2002 г. № 391. Только на протяжении 2003–2004 гг. девять производственных участков шести отечественных предприятий (Борщаговский химико-фармацевтический завод, «Дарница», «Фармак», «Киевмедпрепарат», «ФармаСтарт», «Индар») были сертифицированы на соответствие стандартам GMP и получили соответствующие национальные сертификаты.

Отметим, что процедура сертификации на соответствие требованиям GMP является бесплатной для заявителя. Также кроме нормативно-технической и нормативно-правовой базы, необходимой для внедрения GMP в Украине, была создана в 2000 г. не менее важная составляющая этого процесса — инспекторат GMP — в Государственном департаменте контроля за производством ЛС (в настоящее время — Государственная служба лекарственных средств и изделий медицинского назначения) МЗ Украины. Созданию полноценного инспектората GMP очень помогли два проекта Tacis («Реструктуризация фармацевтической промышленности», 1999–2001 гг. и «Создание инспектората GMP в Украине», 2001–2002 гг.). В рамках этих проектов был подготовлен штат квалифицированных инспекторов GMP, которые получили подтверждение своей компетентности от ведущих в этой области специалистов Великобритании.

МЗ Украины еще в 2003 г. подало заявку на вступление в РIC/S (орган, вступающий в РIC/S — Государственная служба лекарственных средств и изделий медицинского назначения). В октябре 2004 г. заявка была сопровождена необходимым для вступления комплектом документов. В 2005 г. был оплачен организационный взнос за проведение процедуры вступления («Еженедельник АПТЕКА» № 48 (619) от 10 декабря 2007 г.).

РIC/S (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme) — Международная система сотрудничества фармацевтических инспекций — была образована в ноябре 1995 г. Она стала продолжением и расширением организации РIC (Pharmaceutical Inspection Convention), существовавшей с 1970 г. и объединявшей только страны ЕС. Разница между РIC и РIC/ S заключается в том, что первая организация объединяет страны и декларирует полное взаимное признание результатов инспектирования, вторая же — уполномоченные органы соответствующих стран, в ее рамках происходят обмен информацией, гармонизация стандартов, обучение инспекторов и т.д. Сегодня обе организации, по сути, возглавляются одним и тем же исполнительным комитетом, секретариатом и фактически существуют как единое целое. В настоящее время в РIC/ S входит 31 уполномоченный орган из 30 стран мира. Эта организация охватывает все континенты. В мире больше не существует подобной организации, обеспечивающей взаимодействие органов, осуществляющих контрольно-регуляторные функции относительно производства ЛС. Среди преимуществ членства в этой организации — возможность заключения двусторонних договоров о взаимном признании результатов инспектирования, уменьшение количества инспекций, расширение экспортных возможностей, упрощение доступа на внешние рынки. Такие организации, как ВОЗ, ЮНИСЕФ, Глобальный фонд борьбы со СПИДом, туберкулезом и малярией признают преквалифицированными препараты, прошедшие инспектирование регуляторными органами, входящими в РIC/S.

28 октября 2004 г. было принято постановление Кабинета Министров Украины № 1419 «Некоторые меры по обеспечению качества лекарственных средств», определяющее необходимость введения в Украине надлежащей производственной, дистрибьюторской, лабораторной и клинической практик, гармонизированных в соответствии с директивами ЕС и ВОЗ. В подготовке этого постановления активное участие принимал автор настоящего обзора. В документе предусмотрены также организационные меры, определен конкретный срок внедрения этих правил как обязательных (с 1 января 2009 г.).

Этот нормативно-правовой акт закрепляет на государственном уровне стратегическое направление развития фармацевтического сектора Украины — в русло евроинтеграционных процессов. Впервые в нашей стране система обеспечения качества ЛС рассматривается как комплексный вопрос, внедряется системный подход к решению задач в этой сфере.

Годом позже было подготовлено и принято постановление правительства Украины от 14 сентября 2005 г. № 902 «Про затвердження Порядку здійснення державного контролю за якістю лікарських засобів, що ввозяться в Україну». В этом документе предусмотрена упрощенная процедура контроля качества ЛС для тех производителей, которые имеют сертификат GMP, признанный Государственной службой лекарственных средств и изделий медицинского назначения. Сама процедура признания сертификата подробно изложена в приказе МЗ Украины от 30 октября 2002 г. № 391 и включает инспектирование иностранных производств, не входящих в РIC/S. Исключение также делается для стран ICH (ЕС, США, Япония). В тоже время для признания сертификата компании, находящиеся в этих странах, должны предоставить Государственной службе отчет о последней GMP-инспекции, проведенной национальным регуляторным органом их страны. В этом случае Государственная служба воспринимает отчет как эквивалентный своему собственному и признает сертификат GMP данной компании, о чем бесплатно выдает соответствующий документ. Такая компания получает не только право практически бесконтрольного ввоза препаратов на территорию Украины (государственный контроль качества медикаментов в этом случае максимально упрощен и ограничивается лишь визуальным контролем), но и имеет значительные преимущества при участии в тендерах на закупку лекарств.

Казалось бы, полная идиллия, процесс внедрения GMP идет полным ходом, и хоть в этом вопросе мы можем приблизиться к цивилизованным системам качества. Но не тут-то было! Дело в том, что в начале 2006 г. сотрудники Инспектората GMP практически в полном составе покинули Государственную службу. В один день оттуда ушли 9 специалистов, среди которых 1 доктор и 3 кандидата наук. Все эти люди имели огромный опыт инспектирования производств ЛС и создания нормативной базы, компетентность их как инспекторов GMP была подтверждена европейскими специалистами и внутренними процедурами обучения инспектората.

Команда, которая пришла им на смену, за два года по сути не внесла сколь-либо важных правок и дополнений ни в один нормативный документ. Правила GMP, принятые в Украине Руководством 42-01-2001, в настоящее время уже не соответствуют GMP ЕС, в которые на протяжении двух последних лет были внесены принципиальные дополнения и изменения, а украинские GMP этих дополнений не содержат. Вместе с этим полным ходом идет признание сертификатов GMP зарубежных компаний. Это и понятно, учитывая тот факт, что приказ МЗ Украины от 30 октября 2002 г. № 391 возлагает командировочные расходы при сертификации на заявителя.

Из открытых источников (интернета и других средств массовой информации) нам не удалось почерпнуть сведения об обучении специалистов нынешнего инспектората требованиям GMP. Зато есть другая статистика — за полтора года (с июня 2006 по декабрь 2007 г.) работы новой «команды» по результатам проведенных инспекций было выдано 129 подтверждений сертификатов GMP для 91 зарубежного производителя (www.drugmed.gov.ua). Львиная доля выданных сертификатов (по нашим оценкам, не менее 80 %) приходится на индийские компании.

Ассоциация индийских фармацевтических производителей в Украине (это ведущие корпорации, соответствующие требованиям GMP ВОЗ, ЕС и FDA США) объединяет всего 12 компаний. В то же время в Украине зарегистрировано 3083 ЛС 146 индийских производителей! Нынешнему инспекторату GMP еще есть большое поле для деятельности — в Украине осталось еще 146–(91-0,8)=73, то есть половина всех индийских фармкомпаний, препараты которых зарегистрированы в нашей стране, но компании еще не прошли сертификацию украинским инспекторатом GMP. Из доступных нам источников неизвестно ни одного случая отказа в выдаче украинского сертификата GMP какой-либо из зарубежных компаний по причине несоответствия этим стандартам. Другими словами — на какое бы предприятие ни выехал наш инспекторат — все они соответствуют украинским представлениям о GMP.

Тем временем, сертификация отечественных производств, хотя, конечно же, не такими быстрыми темпами, как индийских, но все же продолжается. За 2 последних года было сертифицировано еще 4 отечественных производителя, и на сегодня в Украине есть 20 производственных участков, которые украинский инспекторат оценил как соответствующие требованиям GMP .

Возможно, не лишним будет напомнить читателю, что постановление Кабинета Министров Украины от 28 октября 2004 г. № 1419 предусматривает выполнение мер по обеспечению вступления Государственной службы лекарственных средств и изделий медицинского назначения МЗ Украины в РIC/S. В ежегодных отчетах и пресс-релизах РIC/S, опубликованных на официальном сайте www.picscheme.org, последний раз Украина упоминалась в 2006 г. в том контексте, что, к сожалению, «нет вообще никакого прогресса по заявке на вступление». Больше упоминания об Украине в документах РIC/S не встречаются.

После того, как Украина подала в 2003 г. заявку на вступление в эту организацию, в РIC/S вступили регуляторные органы Польши (с 1 января 2006 г.), Эстонии (1 января 2007 г.), Южной Африки (с 1 июля 2007 г.), Аргентины и Мальты (с 1 января 2008 г.), при этом последние три страны подавали свои заявки на вступление позже Украины. Сегодня заявки на вступление в РIC/ S подали: FDA США, Французское агентство по лекарственным средствам для ветеринарии, компетентные регуляторные органы Израиля, Литвы, Таиланда, Кипра, Индонезии и Новой Зеландии.

ДИСТРИБЬЮЦИЯ

Последним из этапов жизненного цикла ЛС, на котором мы остановимся в настоящем обзоре, является дистрибьюция или оптовая реализация ЛС. В ЕС правила GDP (Good Distribution Practice) обязательны в соответствии с основной регуляторной директивой в отношении медикаментов (Directive 2001/83/EC от 6 ноября 2001 г.). Надлежащая практика дистрибьюции в ЕС является частью обеспечения качества ЛС, а инспектирование на соответствие GDP — основополагающий элемент системы лицензирования дистрибьюторов.

Сами правила GDP приняты в ЕС на уровне Руководства 94/С 63/03 и обязательны для получения лицензии на оптовую реализацию медикаментов и ведения такой деятельности.

Основные требования GDP состоят в том, что:

• ЛС, которые закупаются и  реализуются, зарегистрированы в соответствии с  действующим законодательством;
• постоянно соблюдаются условия хранения ЛС, включая период транспортировки;
• исключена контаминация одних ЛС другими;
• имеет место соответствующая оборачиваемость складских запасов ЛС;
• ЛС хранятся в безопасных условиях в охраняемых помещениях;
• обеспечивается доставка необходимых медикаментов по соответствующим адресам в течение определенного короткого периода.

Как видно из вышеуказанного, ничего сверхъестественного или сверхсложного в требованиях GDP нет, и они практически безболезненно могли бы быть внедрены в Украине. Какова же ситуация с их внедрением?

Еще в 2002 г. приказом МЗ Украины было утверждено Руководство МЗ Украины 42-01-2002 «Лекарственные средства. Надлежащая практика дистрибуции», которое гармонизовано с соответствующим Руководством ЕС. При этом в нем отмечено, что Руководство пригодно для сертификации дистрибьюторов на добровольной основе.

С сентября 2005 г. в Украине появилась правовая основа для такой сертификации (приказ МЗ Украины № 421 от 28 августа 2005 г. «Об утверждении порядка проведения сертификации предприятий, осуществляющих оптовую реализацию (дистрибьюцию) ЛС»). В приказе содержится правовая норма о том, что сертификация проводится бесплатно. Возникает законный вопрос: «Сколько же компаний, которые занимаются оптовой реализацией ЛС в Украине, прошли за это время сертификацию и имеют подтверждение соответствия GDP ». Ни одной! Причина этому кроется все в том же — норма GDP не является обязательной в соответствии с законами Украины.

Поэтому дистрибьюторы, как и основная масса операторов других сегментов сферы обращения ЛС, действуют по принципу «пока гром не грянет». То есть, до 1 января 2009 г., которое определено правительством Украины как срок обязательного соответствия всем стандартам «GXP», осталось еще «много времени», а там … «или сроки перенесут, или постановление Кабинета Министров Украины от 28 октября 2004 г. «Деякі заходи щодо забезпечення якості лікарських засобів» вообще отменят». Так, возможно, рассуждают некоторые операторы рынка. Но страдает-то от этого по-прежнему Пациент. Если и дошли до дистрибьютора КАЧЕСТВЕННЫЕ ЛС, то нет общепринятых механизмов гарантии, что они в том же виде попадут к пациенту, поскольку GDP у нас отсутствует. Правда, существуют лицензионные условия оптовой реализации ЛС, в которых есть практически все — требуемые площади, количество персонала, его квалификация и пр., нет только «малого» — GDP.

Казалось бы, в сравнении с другими стандартами качества здесь нет ничего такого, что бы требовало больших затрат средств и труда, тогда почему бы не ввести в Лицензионные условия требования GDP? Изменения к лицензионным условиям сейчас активно обсуждаются, они, фактически, излагаются в новой редакции, так почему бы сейчас не воспользоваться шансом и не гармонизировать полностью украинские требования с требованиями ЕС хотя бы в части оптовой реализации медикаментов ! Это можно сделать, не дожидаясь принятия новой редакции Закона Украины «О лекарственных средствах», хотя последнее, естественно, сверхактуально для фармацевтической сферы и, самое главное, — для Пациента, что мы можем видеть исходя из всего вышеизложенного.

Количество компаний, которые имеют лицензию на оптовую реализацию медикаментов в Украине, на начало 2007 г. составляло 894. Это огромная цифра, если учесть, что в большинстве стран ЕС число таких компаний, как правило, не превышает нескольких десятков. Справедливости ради отметим, что в начале 2005 г. таких компаний было 1181, а в 2001 г. — 1462. При этом физическая доступность медикаментов по-прежнему обеспечивается полностью. Уменьшение количества дистрибьюторских компаний — объективная тенденция, продиктованная укрупнением и глобализацией рынка. Кроме того, исчезли виртуальные фирмы-однодневки, через которые в Украину зачастую поставлялись фальсификаты, после чего фирма закрывалась и открывалась под новым названием для новой операции. Таким образом, следует считать тенденцию уменьшения количества дистрибьюторов на рынке положительной, однако, это никак не оправдывает отсутствие соответствующих требованиям GDP к дистрибьюторам в Украине с точки зрения врача и пациента.

Вот, собственно, и все, о чем хотелось сказать в этом обзоре. Надеюсь, читатели смогли найти в  нем неутешительный ответ на вопрос: как обеспечивается и обеспечивается ли вообще КАЧЕСТВО генерических препаратов в Украине на всех этапах их жизненного цикла, и чего больше: «за» или «против» при применении оригинальных препаратов или генериков. Чтобы хоть как-то помочь пациенту, который собирается принимать генерические ЛС, посоветуем ему принимать лекарства тех компаний, которые обеспечивают должный уровень КАЧЕСТВА на всех этапах обращения медикаментов. n

Редакция «Еженедельника АПТЕКА» благодарит компанию «Pfizer» за содействие в подготовке материала. Полный список использованной для подготовки обзора литературы находится в редакции.

Ю.В. Подпружников,
доктор фармацевтических наук,
профессор кафедры управления качеством
Национального фармацевтического университета,
сертифицированный специалист/инспектор/
преподаватель GMP и GDP