Изменение процедуры подготовки досье на генерики и их регистрации

Прокомментировать это событие и рассказать о том, какие изменения могут произойти в процедуре регистрации лекарственных средств в Украине, мы попросили директора ГФЦ МЗ Украины Виктора Чумака.

— Этот приказ будет иметь огромное значение для всего фармацевтического сектора отрасли здравоохранения Украины и может послужить основой для разработки концепции его развития.

Раньше направление препарата на клинические исследования при регистрации называлось дополнительной экспертизой, что неправильно. В п. 4 постановления КМУ от 26.05.2007 г. № 376 отмечено, что в случае необходимости ГФЦ МЗ Украины может проводить дополнительные испытания лекарственных средств и/или дополнительную экспертизу регистрационных материалов в соответствии с порядком, утвержденным МЗ Украины. Именно этот порядок и  приведен в приказе № 190.

Порядок состоит из двух частей. Первая часть содержит критерии направления на  проведение дополнительных испытаний относительно фармацевтической разработки, подтверждения качества препаратов, воспроизводимости методов контроля, доклинических исследований, эффективности и/или безопасности лекарственных средств, дополнительных испытаний для комбинированных лекарственных форм, которые содержат известные действующие вещества, применяемые ранее в  аналогичном сочетании, данных о биодоступности и  биоэквивалентности генерических препаратов при проведении экспертизы регистрационных материалов, подаваемых для государственной регистрации, а также критерии проведения испытаний лекарственных средств. В этой части также сформулированы некоторые важные определения, которых нам очень не хватало, такие как «биовэйвер», «генерическое лекарственное средство», «взаимозаменяемое лекарственное средство», «инновационное лекарственное средство (референтный препарат)».

Во второй части имплементированы требования ВОЗ, содержащиеся в  приложении 7 к Серии технических отчетов ВОЗ № 937 «Регуляторное руководство по  взаимозаменяемости многоисточниковых (генерических) лекарственных средств» (WHO Technical Report Series, 937, 2006), а именно — требования к  проведению исследований с целью подтверждения эквивалентности генерических препаратов. Это очень важно. Дело в том, что в ЕС нет отдельных специальных законодательных актов для генериков. Есть общие фразы в директивах, которые трактуются каждой страной по-своему. Соответственно, не было единых требований к  составлению регистрационного досье, которое, как известно, является основой GMP.

Ведь в чем суть GMP? В том, что на  предприятии создаются условия, при соблюдении которых ежедневно выполняются требования, зафиксированные в регистрационном досье, и с конвейера ежедневно сходит препарат, по  качеству, безопасности и эффективности соответствующий сериям, прошедшим доклинические и клинические испытания. Характеристики последующих серий не должны отличаться от предыдущих.

И как раз в этом документе ВОЗ сформулировано, что должно содержать регистрационное досье на генерический препарат в зависимости от его лекарственной формы и  принадлежности к тому или иному классу Биофармацевтической системы классификации (БСК) — научной системы классификации действующих веществ на основании их растворимости в водных растворах и степени проникновения.

Из положений, иплементированных в приказе МЗ Украины № 190, следует, что для регистрации большинства генериков достаточно лишь доказать их фармацевтическую эквивалентность и идентичность профиля примесей по отношению к референтному препарату, нет необходимости проводить исследования на животных и клинические испытания с участием людей. Это касается препаратов для внутривенного, внутримышечного и подкожного введения, растворов для перорального применения и  порошков для приготовления вышеперечисленных препаратов, медицинских газов, ушных и глазных капель, растворов для местного применения, ингаляционных растворов (для распыления небулайзером) и назальных спреев.

В нашей стране зачастую приходится проводить клинические испытания препаратов для парентерального введения, которые всего лишь фасуются на другом предприятии, только потому, что они используются для лечения заболеваний с высоким уровнем смертности, например инфаркта миокарда.

Что касается твердых лекарственных форм для перорального применения, то для доказательства их терапевтической эквивалентности по отношению к референтному препарату необходимо проводить различные тесты и испытания в зависимости от класса БСК. При этом учитываются растворимость и степень проникновения действующего вещества, профили растворения генерического и референтного препаратов в средах со значением рН 1,2; 4,5 и 6,8, информация о вспомогательных веществах, входящих в состав лекарственных средств, возможные риски принятия ошибочного решения относительно биовэйвера с учетом случаев, когда для доказательства биоэквивалентности необходимы исследования in vivo.

Для препаратов, в состав которых входит действующее вещество, относящееся к первому (высокая растворимость, высокая степень проникновения), второму (высокая растворимость только при рН 6,8, высокая степень проникновения) и третьему (высокая растворимость и низкая степень проникновения) классам БСК, решение о регистрации может быть принято по  процедуре биовэйвер на основании исследований in vitro в случае соблюдения ряда критериев, которые четко изложены в приказе МЗ Украины № 190, что значительно упрощает подготовку регистрационного досье, технической документации и обеспечение качества лекарственного средства при его серийном производстве.

И лишь для препаратов четвертого класса БСК (низкая растворимость, низкая степень проникновения), а также первого, второго и третьего классов, не соответствующих специальным критериям, должны проводиться клинические испытания.

Таким образом, для производства многих наших традиционных препаратов соблюдение требований GMP не является какой-то сверхсложной задачей и не всегда требует приобретения дорогостоящего оборудования — достаточно подготовить досье в соответствии с критериями, изложенными в приказе № 190, которое бы включало прежде всего фармацевтическую разработку, соответствующую технологию серийного производства и доказательства того, что предприятие серийно будет производить именно копию.

Следует подчеркнуть, что эти правила рекомендованы ВОЗ всему миру и о них знают во всех странах. Другое дело, что не во всех странах, например членах ЕС, будут ограничиваться только этими требованиями — в  некоторых могут добавлять свои национальные или еще какие-либо дополнительные требования. Однако то, что таких данных по рекомендации ВОЗ достаточно для доказательства эквивалентности, будут знать все.

Следует отметить, что со  временем на украинском рынке может сложиться следующая ситуация: продукция предприятий, вложивших сотни миллионов долларов в модернизацию своего производства, будет заведомо дороже, чем предприятий, доказавших, что их продукция, серийно произведенная на  собственном оборудовании, соответствует критериям ВОЗ.

Таким образом, уровень качества препаратов и обеспечения этого качества у таких предприятий будет одинаков. Такая ситуация, на первый взгляд, трагична. Почему она сложилась? В Украине, например, передовые фармацевтические предприятия не могли ждать, пока в Киеве и Харькове напишут требования к порядку разработки и производства лекарственных средств. Они модернизировали свою материальную базу по образу и подобию ведущих мировых компаний, не имея при этом ни грамотно составленных досье, ни разработанных производственных технологий. Ведь высокое качество препаратов достигается не только благодаря современному оборудованию и трудовой дисциплине, но и за счет разработанной технологии производства, соблюдение которой гарантируется первыми двумя компонентами. Эти три составляющие взаимодополняемы.

Однако выход для таких предприятий есть — уделять больше внимания не препаратам первого поколения, а разрабатывать и  производить лекарственные средства второго поколения, то есть пролонгированного или комбинированного действия и т.д., когда при помощи технологий производства повышается безопасность препаратов.

Что касается концепции развития фармацевтического сектора здравоохранения Украины, то на последнем совещании у первого вице-премьер-министра Николая Азарова, которое состоялось в начале августа сего года, было озвучено предложение о том, что она должна строиться обязательно с  учетом требований рациональной фармакотерапии и  обеспечить замкнутый цикл при обращении лекарственных средств.

Если год назад говорили о развитии фармацевтической отрасли, которая заканчивается на уровне аптеки, то сегодня уже речь идет о том, что нужно производить препараты, необходимые для рациональной фармакотерапии. Такая концепция перспективна, поскольку исповедуется во всем мире. Первая, «до аптеки», — тупиковая, поскольку система обеспечения качества опирается на формальные признаки, которые я называл обидным словом «евроремонт».

Второй блок проблем — это готовность нашего научного потенциала воспринять и обеспечить выполнение этих правил, договориться науке и производству о том, что подавляющую часть работы по подготовке досье должны делать сами заводы, поскольку все это связано с ноу-хау.

Третий блок — готовность кадрового потенциала самого ГФЦ соблюдать эти правила, но это, как говорится, уже другая история.

Но сколько бы не было проблем, правила функционирования отрасли должны быть, и  начинаются они с формирования досье на препарат.

Мы обречены идти методом проб и  ошибок, находясь в плену авторитарных традиций, когда не существует правил и каждый желает диктовать, кому и что делать.

По традиции «Еженедельник АПТЕКА» приглашает всех заинтересованных читателей высказывать свои мнения по поводу как законодательных изменений, так и будущего фармацевтической отрасли Украины на страницах нашего издания. n

Александр Устинов, фото пресс-службы «Еженедельника АПТЕКА»