Проблема генерических препаратов

Современный фармацевтический рынок насыщен множеством лекарственных средств. Врач, назначающий препарат, который выпускают разные компании под различными названиями, вынужден вести себя, как покупатель в условиях рыночного спроса, тогда как его нравственный долг требует исходить во всех ситуациях — включая выбор препарата — прежде всего из интересов пациента. В настоящей публикации обсуждаются проблемы, обусловленные все более широким распространением генерических (непатентованных) препаратов.

Оригинальные препараты

Многие врачи не знают, чем отличаются препараты, которые называют оригинальными (патентованными) и генерическими (непатентованными).

Оригинальный препарат имеет длительную историю, которая начинается с синтеза химической молекулы, продолжается в доклинических исследованиях на нескольких видах животных (испытания на токсичность, тератогенность, мутагенность, комплексное доказательство фармакодинамического эффекта) и завершается клиническими испытаниями. Этот процесс постоянно совершенствуется.

Так, тесты на мутагенность и тератогенность начали проводить в доклинических испытаниях в 70-х годах ХХ в. из-за тяжелых осложнений, которые развивались вследствие применения некоторых препаратов. В 90-е годы была внедрена система доказательной медицины, направленная на получение убедительных доказательств эффективности и безопасности во время четырех фаз клинических испытаний. Эти доказательства основаны на сравнении исследуемого лекарственного средства с плацебо или с эталонным препаратом соответствующего класса в крупных многоцентровых клинических испытаниях с участием сотен или тысяч пациентов.

Во всех сферах, касающихся разработки препарата, применяют стандартные методические приемы, называемые Good Clinical Practice (Надлежащая клиническая практика) или Good Laboratory Practice (Надлежащая лабораторная практика). Создание нового препарата требует огромных финансовых затрат. Речь идет о расходах, составляющих около 500 млн долларов США и более, которые необходимы для создания препарата «прорыва», т.е. препарата, представляющего собой несомненный шаг вперед в соответствующей фармакотерапевтической группе. Такой оригинальный препарат защищают патентом, имеющим относительно короткий срок действия. В Европе такие патенты действуют обычно в течение 10 лет.

За этот период продажа оригинального препарата должна покрыть затраты на его создание и принести прибыль, необходимую, кроме всего прочего, для будущих разработок, которые (учитывая колоссальные затраты в области фармакологических исследований) проводят в основном фармацевтические компании.

Генерические препараты

Генерический лекарственный препарат является результатом копирования оригинала. Фирмы — изготовители генерических препаратов ждут, когда закончится срок патентной защиты оригинального препарата, и начинают производить его аналог. Создание генерика — гораздо более простой процесс, чем создание оригинального препарата. Правила, регулирующие процедуру регистрации генериков в Европе, тоже достаточно просты. Необходимые для регистрации генерика документы включают доказательство подлинности субстанции, основные сведения о фармацевтических характеристиках препарата (распадаемость таблеток, стабильность активной субстанции и т. д.), а также результаты исследования его биоэквивалентности.

Генерический лекарственный препарат является результатом копирования оригиналa

Исследование биоэквивалентности служит основой доказательства того, что копия действительно обладает свойствами оригинала. Как правило, испытуемый препарат назначают (почти всегда однократно) 24 здоровым добровольцам и используют чувствительный количественный метод для получения кривой, отражающей концентрации активного вещества в крови. Эта кривая по установленным параметрам биоэквивалентности должна находиться в пределах 80–125% от кривой для оригинального препарата. При испытаниях лекарственных форм пролонгированного действия препарат назначают в течение 5 дней для достижения так называемого стационарного состояния. После проведения этих испытаний препарат практически готов к регистрации [8].

Таким образом, генерические препараты в определенных пределах могут отличаться по своим фармакокинетическим или фармакодинамическим свойствам от оригинальных препаратов.

Наиболее важный фактор, затрудняющий выбор для врача, состоит в том, что генерики имеют собственные названия, т.е. зарегистрированные торговые марки. Это усложняет распознавание аналогов. Врач должен располагать большим объемом информации для того, чтобы отличить оригинальные препараты от их генерических аналогов, производимых разными фирмами. В 70-е годы ХХ в. все копии пытались называть их родовым (генерическим) именем, а фирму-изготовителя идентифицировать иными способами. Отсюда и пошло название «генерики» (generics), принятое в мире для таких препаратов.

Технология производства генерических препаратов не всегда точно соответствует оригинальной патентованной технологии [8].

Существуют генерические препараты с так называемой добавленной ценностью, производимые компаниями, которые владеют собственным оригинальным методом синтеза активной субстанции, или компаниями, которые производят более сложную лекарственную форму, чем запатентованный препарат. Авторитет и традиции компании-изготовителя могут служить надежной гарантией высокого качества препарата.

В разработке и получении готового препарата могут быть задействованы производства разных стран. Часто активное вещество изготавливают в Китае или Индии, а готовую лекарственную форму — в других странах. Такие сведения обычно не публикуются, что существенно затрудняет выбор препарата. Готовый препарат в таких случаях могут рекламировать как продукт, изготовленный в высокоразвитой стране.

В такой ситуации врач может лишь составить на основании доступной информации определенное представление о существующих генерических препаратах. В Европе доля генериков среди назначаемых пациентам препаратов варьирует в широких пределах — от ничтожной в Швейцарии до более чем 50% в некоторых Скандинавских странах. Стремление врачей назначать пациентам более дешевые препараты далеко не всегда приносит пользу.

Генерические препараты могут отличаться по своим фармакокинетическим или фармакодинамическим свойствам от оригинальных препаратов.

Заманчивая реклама сама по себе не может считаться достоверной информацией: это относится к лекарственным препаратам в той же степени, как и к любому другому товару. Готовность производителя генерического препарата провести сравнительное клиническое исследование, несомненно, является признаком высокого качества этого препарата.

Совершенно естественно, что принципы GMP (Good Manufacturing Practice — Надлежащей производственной практики) должны соблюдаться и при производстве генерических препаратов, а сам процесс изготовления — регулярно контролироваться соответствующими органами.

Оригинальные и генерические препараты будут и в дальнейшем конкурировать на фармацевтическом рынке. Оптимизация этой конкуренции является главной задачей фармакоэкономики, в свете которой конечную пользу любых мер в области здравоохранения для пациента оценивают по соотношению экономических затрат и эффективности. Однако во главу угла следует ставить безопасность лекарственного средства, которая прямо зависит от строгого соблюдения требований к качеству как оригинальных, так и генерических препаратов.

Статины: оригинальные и генерические препараты

Липидснижающая (гиполипидемическая) терапия является необходимым элементом профилактического лечения пациентов, у которых диагностирована ишемическая болезнь сердца (ИБС), особенно после инфаркта миокарда (ИМ). Целью гиполипидемической терапии у пациентов с ИБС является снижение и поддержание холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) на уровне меньше 115 мг/дл (<3,0 ммоль/л) [1], что может быть достигнуто лишь с помощью средств, которые способны снижать этот показатель на 20–35% и не вызывать серьезных побочных эффектов при длительном применении. Ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим А-редуктазы (статины) играют наиболее важную роль в лечении [2].

Статины эффективно снижают уровень атерогенных ЛПНП (в среднем на 22–25%) и повышают содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [3, 5, 6].

К положительным свойствам статинов относятся не только выраженный гиполипидемический, но и другие недавно открытые позитивные эффекты. К настоящему времени описано уже несколько механизмов защитных эффектов статинов у пациентов с пораженными атеросклерозом артериями (коронарными, церебральными и периферическими). В частности, было доказано, что терапия статинами приводит к стабилизации атеросклеротической бляшки и нормализации функции эндотелия сосудов. Кроме того, статины обладают тромболитическим эффектом и ингибируют воспалительные реакции [5].

У пациентов после ИМ статины показаны даже при «нормальном» уровне липидов (общий ХС <200 мг/дл; ХС ЛПНП<135 мг/дл).

Исходя из вышеизложенного важным представляется выбор оптимального препарата этой группы. Приведенные ниже случаи из клинической практики могут служить иллюстрацией к тому, насколько сложен выбор между оригинальным препаратом и генериком. В то же время в конечном счете именно эффективность является решающим фактором в этом выборе.

Первый пациент — 49-летний мужчина. Пять лет назад перенес ИМ с локализацией в области верхушки сердца. В прошлом (до перенесенного ИМ) пациент курил. После перенесенного ИМ наблюдались эпизоды стенокардии напряжения. При нагрузочных пробах — бессимптомная ишемия.

При эхокардиографии обнаружена незначительная гипокинезия базальных сегментов и средней части нижней стенки левого желудочка. Фракция выброса — около 60%.

Технология производства генерических препаратов не всегда точно соответствует оригинальной патентованной технологии

Во время госпитализации в 1995 году был зарегистрирован повышенный уровень общего ХС — 280 мг/дл, уровень ХС ЛПНП — 198 мг/дл, ХС ЛПВП — 38 мг/дл, несколько повышенным был уровень триглицеридов — 216 мг/дл. После ИМ пациенту был назначен фенофибрат в дозе 300 мг/сут, а затем микронизированный фенофибрат в дозе 200 мг/сут. В ходе лечения наблюдались незначительные положительные изменения параметров липидного спектра (среднее снижение уровня ХС составило 15%). За время наблюдения пациент самостоятельно прекратил прием препаратов без каких-либо медицинских показаний. Во время следущего визита к кардиологу по поводу постоянно высокого уровня липи-дов крови (общий ХС — 272 мг/дл, уровень ХС ЛПНП — 186 мг/дл) пациенту был назначен Зокор (симвастатин) в дозе 10 мг/сут. Во время очередного визита к врачу через 3 мес лечения уровень общего ХС составил 220 мг/дл, уровень ХС ЛПНП — 146 мг/дл. Переносимость препарата была хорошей. Доза Зокора была повышена, и пациента повторно проинформировали о необходимости соблюдения диеты. После 6 мес лечения был проведен анализ липидного спектра. Уровень общего ХС снизился до 194 мг/дл, уровень ХС ЛПНП составил 114 мг/дл, ХС ЛПВП — 44 мг/дл, триглицериды — 80 мг/дл. Биохимические параметры за время лечения оставались в пределах нормы.

По экономическим соображениям пациенту была назначена более дешевая генерическая форма симвастатина в той же дозе. Однако после 3 мес терапии произошло повышение уровня липидов (общий ХС — 228 мг/дл, уровень ХС ЛПНП — 138 мг/дл) несмотря на соблюдение диеты и режима приема лекарства. Из-за низкой эффективности терапии генерическим препаратом пациенту было предложено возобновить лечение оригинальным препаратом. Через 6 нед терапии Зокором уровни общего ХС и ХС ЛПНП снизились до 202 мг/дл и 118 мг/дл соответственно. В дальнейшем терапия Зокором была продолжена.

Второй пациент — 47-летний мужчина — на протяжении нескольких лет страдал стабильной стенокардией напряжения. При обследовании определяли пароксизмы мерцательной аритмии и позитивный нагрузочный тест. При эхокардиографии выявляли пролапс митрального клапана и гемодинамически незначимую недостаточность митрального клапана без признаков изменения левого желудочка. Фракция выброса составляла 70%.

Как свидетельствует опыт, даже в случаях, когда теоретически препараты должны обладать одинаковой эффективностью, может возникнуть необходимость в клиническом подтверждении гиполипидемической активности каждого генерического препарата

При контрольном биохимическом обследовании были обнаружены существенные изменения липидного спектра сыворотки крови (общий ХС — 278 мг/дл, уровень ХС ЛПНП — 192 мг/дл). В 1999 году пациент был госпитализирован по поводу пароксизма аритмии. После устранения нарушений ритма и стабилизации состояния пациенту была назначена гиполипидемическая терапия (аторвастатин в дозе 10 мг/сут). Через 3 мес лечения провели контрольное определениe липидного спектра сыворотки крови. В ходе обследования было обнаружено существенное снижение уровней липидов крови (уровень общего ХС снизился до 185 мг/дл, ХС ЛПНП — до 160 мг/дл). Пациент отмечал хорошую переносимость препарата. Как и в первом случае, для снижения затрат на лечение оригинальный препарат был заменен генериком симвастатина в дозе 20 мг/сут. После 3-месячной терапии генериком было проведено контрольное измерение уровней липидов крови и обнаружено повышение уровня общего ХС до 250 мг/дл. Пациенту было предложено вернуться к терапии оригинальным гиполипидемическим препаратом, что привело к улучшению показателей липидного спектра.

Успех, которого удается добиться при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, заставил врачей по-новому подходить к лечению нарушений липидного обмена — проводить более агрессивную терапию, особенно у пациентов с высоким риском развития ИБС или уже с ее наличием. Гиполипидемическая терапия с помощью статинов показана таким пациентам, у которых отмечено даже небольшое повышение уровня липидов. Все более широкое применение препаратов данной группы в клинической практике заставляет задумываться о фармакоэкономических показателях такого вида лечения. И хотя желание врачей и пациентов снизить стоимость лечения вполне понятно, вопрос о выборе терапии с помощью оригинального или генерического препарата должен решаться с учетом их клинической эффективности. Как свидетельствует опыт, даже в случаях, когда теоретически препараты должны обладать одинаковой эффективностью, требуется клиническое подтверждение гиполипидемической активности каждого генерического препарата [9].

Публикация подготовлена по материалам статьи Ю.Л. Леоновой (Русский
медицинский журнал. — 2001. — Т.9, № 12)
и предоставлена представительством
компании MSD в Украине

ЛИТЕРАТУРА

1. Wood D et al. Joint European societies recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice. Summary of Recommendations. Atherosclerosis 1998; 1–10.

2. Ysu I Spinler S.A., Jonson N. Comparative evaluation of the safety and efficacy of HMG-Co-A-reductase inhibitor monotherapy in the treatment of primary hypercholes-terolemia. Ann Pharmacother 1995; 29: 743–59.

3. Maron MD et al. Current prospective on statins. Circulation 2000; 101: 207–213.

4. Furberg CD Natural statins and stroke risk. Circulation 1999; 99: 185–188.

5. Bucher HC, Griffith LE, Guyatt GH. Systematic review on the risk and benefit of different cholesterol-lowering interventions. Atheroscler Thromb Vasc. Biol 1999; 19: 187–195.

6. Downs JR et al. for the AFCAPS/TexCAPS Study Group: Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998; 279: 1615–1622.

7. Rosenon RS, Tangney CC. Antiatherothrombotic properties of statins. Implications for cardiovascular event reduction. JAMA 1998; 1643–1650.

8. Mayer O. Drugs A copy is not an original. Zdravotnicke Noviny, Sept. 22, 2000.

9. Pikto-Pietkiewicz, Witold, Mamcarz, Artur Odpowiedz na leczeme statynami u pacjentow z choroba niedokrwienna serca і towarzyszaca hipercholesterolemia mоzе bye rozna. Polski Przegad Kardiologiczny. PPK 2000; 2: 3293–4.

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті