Розвиток фармацевтичної практики. Фокус на допомозі пацієнтові. Посібник Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) та Міжнародної фармацевтичної федерації (МФФ), редакція 2006 р.*

Український переклад під загальною редакцією В.П. Черниха — ректора Національного фармацевтичного університету, члена-кореспондента НАН України, лауреата Державної премії України, заслуженого діяча науки і техніки України, професора, доктора фармацевтичних та хімічних наук

ДОДАТКИ

Навчальна сходинка 3.5. (до розділу 3.4.4. «Як проводити оцінку медичної літератури»)

Розгляньте систематичний огляд, підго­товлений D. Wilkinson та співавторами, який має назву «Ефект профілактичного лікування з приводу туберкульозу у дорослих пацієнтів, інфікованих ВІЛ: систематичний огляд рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних випробувань» (додаток 1).

• Для оцінки огляду скористайтеся наведеним запитальником (див. також блок 3.2.).
• Який рівень доказовості цього огляду?
• Чи виникли у вас зауваження до систематичних оглядів та/або метааналізів?

ДОДАТОК 1

Ефект профілактичного лікування туберкульозу у дорослих, інфікованих ВІЛ: систематичний огляд рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних випробувань

Effect of preventive treatment for tuberculosis in adults infected with HIV: systematic review of randomised placebo controlled trials

David Wilkinson, S B Squire, Paul Garner

(BMJ 1998; 317: 625–629. Reproduced with permission from the BMJ Publishing Group).

Copyright: WHO/Pierre Virot

РЕЗЮМЕ

Мета: визначити, чи знижує превентивне лікування туберкульозу у дорослих, інфікованих ВІЛ, частоту випадків виникнення туберкульозу та загальний рівень смертності.

Дизайн: систематичний огляд і синтез даних рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних випробувань.

Виміри основних клінічних наслідків: активна форма туберкульозу, смертність, побічні реакції на лікарські засоби, що вимагають припинення досліджуваної схеми фармакотерапії. Стратифікація наслідків за результатами туберкулінової проби.

Результати: до огляду було включено 4 випробування з загальною участю 4055 дорослих з Гаїті, Кенії, США та Уганди. Усі дослідження порівнювали лікування ізоніазидом (курс 6–12 міс) з плацебо, в одному з них зіставляли з плацебо також комбіновану протитуберкульозну терапію протягом 3 міс. Середня тривалість періоду подальшого спостереження становила 15–33 міс. Загалом частота розвитку туберкульозу (відносний ризик (ВР) — 0,57; 95% довірчий інтервал (ДІ) — 0,41–0,79) знижувався порівняно з плацебо у тих пацієнтів, які отримували запобіжну протитуберкульозну терапію; рівень смертності змінювався несуттєво (відповідно 0,93; 0,83–1,05). В осіб з позитивним результатом туберкулінової проби, які отримували превентивну терапію, ризик виникнення туберкульозу продемонстрував значуще зниження (0,32; 0,19–0,51), а ризик смерті знизився помірно (0,73; 0,57–0,95) порівняно з учасниками, що отримували плацебо. У дорослих з негативним результатом туберкулінової проби, які отримували профілактичне лікування, ризик туберкульозу (0,82; 0,50–1,36) та ризик смерті (1,02; 0,89–1,17) істотно не знижувалися. Побічні реакції виникали частіше, проте помірно, у пацієнтів, які отримували медикаментозну терапію, порівняно з акцепторами плацебо (1,45; 0,98–2,14).

Висновки: профілактичне лікування протягом 3–12 міс запобігає виникненню туберкульозу у дорослих, інфікованих ВІЛ, як мінімум на короткий та середній період. Найзначущіший рівень запобігання продемонстрували пацієнти з позитивним результатом туберкулінової проби, серед яких також знизилася частота смертельних випадків. Довготривалі пере­ваги потребують подальшого висвітлення.

ВСТУП

Стратегії з подолання туберкульозу охоп­люють: лікування кожного окремого випадку, профілактичне (превентивне) лікування та вакцинацію БЦЖ з урахуванням того, що поліпшення соціально-економічної ситуації призводитиме до зниження захворюваності на туберкульоз [1, 2]. Профілактичне лікування спрямовано на ерадикацію латентних форм Mycobacterium tuberculosis до початку розвитку активної форми захворювання. Наявність латентної інфекції підтверджується позитивною реакцією на інтрадермальне введення очищеного деривату протеїну (туберкулінова проба). Клінічні випробування, в яких досліджувалося лікування хворих на туберкульоз, що не інфіковані ВІЛ, за допомогою ізоніазиду курсом 6–12 міс продемонстрували суттєве зниження захворюваності на активну форму туберкульозу [3].

Інфікування ВІЛ змінює типовий перебіг інфекції, спричиненої Mycobacterium tuberculosis [4]. У ВІЛ-позитивних осіб з позитивним результатом туберкулінової проби відмічають на 30% вищий ризик розвитку активної форми туберкульозу протягом життя [5]; до того ж у країнах, що розвиваються, туберкульоз є найбільш поширеним захворюванням, що ускладнює перебіг ВІЛ/СНІДу [1, 4]. Тому профілактична терапія може виявитися важливим втручанням у рамках заходів з подолання туберкульозу у людей, інфікованих ВІЛ, та осіб, що перебувають у контакті з ними, втім, її ефективність неможливо просто екстраполювати на дані досліджень за участю осіб, що не інфіковані ВІЛ.

Ми провели цей систематичний огляд, грунтуючись на декількох невеликих клінічних випробуваннях, що проведені на сьогодні, щоб узагальнити нині доступні наявні докази та встановити, наскільки ефективна превентивна терапія туберкульозу щодо зниження захворюваності на активну форму туберкульозу та рівня смертності серед таких хворих.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Критерії включення досліджень до огляду

До огляду нами включено лише рандомізовані контрольовані клінічні випробування, в яких різні схеми фармакотерапії з метою профілактики туберкульозу порівнюють з плацебо. Клінічні випробування розглядалися незалежно від умов лікування та цільових груп, було включено усі досліджувані схеми медикаментозного лікування. Превентивну терапію було визначено як протитуберкульозну хіміотерапію, яку отримували особи з підвищеним ризиком розвитку туберкульозу. Підвищений ризик притаманний особам, що інфіковані ВІЛ, а також інфікованим M. tuberculosis (позитивний результат туберкулінової проби), або особам з негативним туберкуліновим тестом, які мешкають у спільноті, ендемічній щодо туберкульозу, або особам з високим ризиком інфікування [6]. Наше визначення негативного результату туберкулінової проби дозволило включити пацієнтів із слабкою (анергічною) відповідною реакцією (наявність шкірної реакції <5 мм на введення 5 туберкулінових одиниць, та <2 мм на введення антигену паротиту, правцевого анатоксину та кандидозного антигену). У деяких випадках анергічна реакція унеможливлювала стратифікацію результатів у осіб з негативним статусом туберкулінової проби, оскільки не в усіх дослідженнях такі тести проводилися.

*Туберкулін — очищений білковий дериват.

**21 з 60 пацієнтів з групи плацебо погодились приймати ізоніазид протягом періоду проміжного аналізу, але їх результати все одно обчислювалися в рамках групи плацебо.

***12 з 696 включених до дослідження пацієнтів були виключені і 14 з 684 не з’явилися після включення.

****До скринінгу було залучено 9095 осіб, 4306 (47%) не завершили базові обстеження і 2053 (23%) не задовольняли умови дослідження.

Пошукова стратегія

Пошук у мережі Medline здійснювався нами за ключовими термінами: ВІЛ, туберкульоз, превентивна терапія та хіміопрофілактика. Ми також провели пошук у Кокранівському реєстрі контрольованих клінічних випробувань (Cochrane Controlled Trials Register) — найрізнобічнішому джерелі контрольованих клінічних випробувань (диск 1-го випуску за 1998 р.; Pape J.W. et al.) [9]. До того ж було проаналізовано переліки посилань до всіх відібраних статей та налагоджено зв’язок з відповідними дослідниками, аби впевнитись, що до уваги взято усі закінчені клінічні випробування.

Методологія огляду

При розгляді придатних для включення до огляду клінічних випробувань перевірялася завершеність їх звітності. Один з нас (DW) зіставив дані щодо методів дослідження, учасників, втручань та кінцевих клінічних результатів для кожного з досліджень, а інший (PG) провів контрольну перевірку зіставлених даних. Для уточнення непов­них або резюмованих даних ми зв’язалися з авторами досліджень. Якість кожного з клінічних випробувань було ранжовано з використанням заздалегідь встановлених критеріїв шляхом оцінки методом послідовних наближень, прихованого розподілу, включення усіх рандомізованих учасників, подальшого спостереження суб’єктів досліджень та аналізу методом «від наміру до лікування».

Досліджувані клінічні наслідки

Досліджувалися такі клінічні наслідки, як частота розвитку активної форми туберкульозу, що підтверджено мікробіологічно (бажано з виділенням культури) або гістологічно, або як клінічний синдром, що складається з типових симптомів, даних рентгенодіагностичного дослідження органів грудної клітки та задо­кументованої відповіді на лікування [8] (а); рівень смертності (б) та частота виникнення побічних ефектів лікарських засобів (визначених як реакція, що виникла під дією досліджуваного лікарського засобу). За можливості здійснювалася стратифікація досліджуваних результатів згідно зі статусом туберкулінової проби (позитивна, негативна або невідома). З огляду на незначну кількість учасників з невідомим статусом туберкулінової проби окремого аналізу для даної групи не наводилося.

Статистичний аналіз

Для проведення сумарних статистичних розрахунків (відносний ризик та 95% ДІ) нами було використано метод Mantel — Haenszel. Застосовували модель усталених ефектів: отримані результати дещо відрізнялися від тих, які продемонструвало використання моделі випадкових ефектів. Весь аналіз здійснювався на платформі Revman 3.0.1. (Update Software, Oxford).

РЕЗУЛЬТАТИ

(закінчення огляду буде подано у наступній публікації)

Перелік використаних літературних посилань

1. Narain J.P. et al. HIV-associated tuberculosis in developing countries: epidemiology and strategies for prevention. Tubercle Lung Disease 1992; 73: 311–21.

2. Kochi A. The global tuberculosis situation and the new control strategy of the World Health Organisation. Tubercle 1991; 72: 1–6.

3. O’Brien R.J. Preventive therapy for tuberculosis. In: Porter J.D.H., McAdam K.P.W.J., eds. Tuberculosis: back to the future. Chichester: Wiley, 1994: 151–66.

4. De Cock K.M. et al. Tuberculosis and HIV infection in sub-Saharan Africa. JAMA 1992; 268: 1581–7.

5. Selwyn P.A. et al. A prospective study of the risk of tuberculosis among intravenous drug users with human immunodeficiency virus infection. N. Engl. J. Med., 1989; 320: 545–50).

6. Centres for Disease Control and Prevention. Screening for tuberculosis and tuberculous infection in high-risk populations, and the use of preventive therapy for tuberculous infection in the United States. MMWR 1990; 39 (RR-8): 1–12.

7. Egger M., Davey Smith G. Bias in location and selection of studies. BMJ, 1998; 316: 61–6).

8. American Thoracic Society. Diagnostic standards and classification of tuberculosis. Am. Rev. Respir. Disease, 1990; 142: 1420–2.

9. Pape J.W. et al. Effect of isoniazid prophylaxis on incidence of active tuberculosis and progression of HIV infection. Lancet, 1993; 342: 268–72.

10. Hawken M., Meme H.K., Ellioo L.C., Chakaya J.M., Morris J.S., Githui W.A. et al. Isoniazid preventive therapy for tuberculosis in HIV-1 infected adults: results of a controlled trial. AIDS, 1997; 11: 875–82.

11. Gordin F.M. et al, and the Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. A controlled trial of isoniazid in persons with anergy and human immunodeficiency virus infection who are at high risk for tuberculosis. N. Engl. J. Med., 1997; 337: 315–20.

12. Whalen C.C. et al. A trial of three regimens to prevent tuberculosis in Ugandan adults with the human immunodeficiency virus. N. Engl. J. Med., 1997; 337: 801–8.

13. Wadhawan D. et al. Isoniazid prophylaxis among patients with HIV-1 infection. [abstract TuB 0536.] VIII International conference on AIDS, and III sexually transmitted disease world congress, Amsterdam, July 1992.

14. Halsey N.A. et al. Randomised trial of isoniazid versus rifampicin and pyrazinamide for prevention of tuberculosis in HIV-1 infection. Lancet, 1998; 351: 786–92.

15. Small P.M. et al. The epidemiology of tuberculosis in San Francisco: a population based study using conventional and molecular methods. N. Engl. J. Med. 1994; 330: 1703–9.

16. Wilkinson D. et al. Molecular epidemiology and transmission dynamics of Mycobacterium tuberculosis in rural Africa. Trop Med Int Health 1997; 2: 747–53.

17. De Cock K.M. et al. Preventive therapy for tuberculosis in HIV-infected persons: international recommendations, research and practice. Lancet, 1995; 345: 833–6.

18. International Union Against Tuberculosis and Lung Disease and the Global Programme on AIDS and the tuberculosis programme of the World Health Organisation. Tuberculosis preventive therapy in HIV-infected individuals. Tubercle Lung Disease, 1994; 75: 96–8.

19. Wilkinson D. Preventive therapy for tuberculosis in HIV infected persons. Опубліковано: Garner P., Gelband H., Olliaro P., Salinas R., Wilkinson D., eds. Infectious diseases module, Cochrane Database of Systematic Reviews [updated 14 January 1998]. The Cochrane Library. Cochrane Collaboration; Issue 2. Oxford: Update Software, 1998. Оновлюється щоквартально.

20. Aisu T. et al. Preventive chemotherapy for HIV-associated tuberculosis in Uganda: an operational assessment at a voluntary counselling and testing centre. AIDS, 1995; 9: 267–73.

* Продовження. Початок див.: www.apteka.ua/online/29117, «Щотижневик АПТЕКА» № 32 (703) від 17 серпня, № 33 (704) від 25 серпня, № 34 (705) від 31 серпня, № 35 (706) від 7 вересня, № 36 (707) від 14 вересня, № 37 (708) від 21 вересня, № 39 (710) від 5 жовтня, № 40 (711) від 12 жовт­ня, № 41 (712) від 19 жовтня, № 42 (713) від 26 жовт­ня, № 45 (716) від 16 листопада 2009 р., www.apteka.ua/article/17762, www.apteka.ua/article/19846

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!