Порядок экспертизы и регистрации лекарственных препаратов в Украине: проблемы и перспективы

Владимир Загорий

4. АНАЛОГИЧНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Положений статьи 10(1)(а)(ііі) может быть недостаточно относительно биологических лекарственных средств. Если информация, требуемая в случае аналогичных по  существу препаратов (генериков), не позволяет доказать одинаковую природу двух биологических лекарственных средств, должны быть предоставлены дополнительные данные, в частности характеризующие токсикологический и клинический профиль.

Если на биологическое лекарственное средство (см. часть I, п. 3.2 данного приложения) предоставляется заявка на получение торговой лицензии независимым заявителем после истечения срока защиты лицензированного ранее в ЕС оригинального лекарственного средства, то необходимо применять следующий подход.

• Предоставляемая информация не должна быть ограничена модулями 1, 2 и 3 (фармацевтические, химические и биологические данные) и данными по  биоэквивалентности и биодоступности. Вид и количество дополнительных данных (например токсикологических и других неклинических и соответствующих клинических данных) будут определяться в каждом конкретном случае согласно имеющим отношение к делу научным руководствам.
• Вследствие многообразия биологических лекарственных средств необходимо предвидеть установленный объем исследований в модулях 4 и 5, который будет потребован компетентным уполномоченным органом, принимая во внимание особую характеристику каждого конкретного лекарственного средства.

В руководствах, опубликованных Агентством, изложены общие принципы, которым необходимо следовать, принимая во внимание характеристики конкретного биологического лекарственного средства. В случае лицензирования препарата впервые (оригинального), имеющего более одного показания к применению, должна быть обоснована одинаковая безопасность и эффективность или, при необходимости, доказана отдельно для каждого заявленного показания.

5. КОМБИНИРОВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Заявки в соответствии со  статьей 10(1)(b) относятся к новым лекарственным препаратам, изготовленным по меньшей мере с  использованием двух действующих веществ и предварительно не лицензированным как лекарственные средства с фиксированной комбинацией.

Для таких заявок следует предоставлять полное досье (модули с 1 по 5) в отношении лекарственных средств с  фиксированными комбинациями. Если необходимо, то следует предоставлять информацию о производственных участках и вспомогательных веществах, а также об оценке безопасности.

6. ДОКУМЕНТАЦИЯ ДЛЯ ЗАЯВОК В  ИСКЛЮЧИТЕЛЬНЫХ ОБСТОЯТЕЛЬСТВАХ

Если, как предусмотрено в ст. 22, заявитель может доказать, что невозможно предоставить полные данные об эффективности и безопасности при нормальных условиях применения, поскольку:

• показания, при которых предполагается применять рассматриваемый препарат, встречаются настолько редко, что от заявителя не корректно ожидать полных данных;
• в свете имеющихся научных представлений полная информация не может быть предоставлена;
• собирать такую информацию противоречит общепринятым принципам медицинской этики,

может быть выдана торговая лицензия при определенных специальных обязательствах.
Эти обязательства могут быть такими:

• заявитель в течение отрезка времени, определенного компетентным уполномоченным органом, должен завершить установленную программу исследований, результаты которых будут основой для повторной оценки профиля польза/риск;
• рассматриваемый лекарственный препарат может выдаваться только по рецептам врача и в определенных случаях может вводиться только под строгим медицинским наблюдением, возможно, в больничном учреждении, а если это радиофармацевтический препарат — уполномоченным лицом;
• в листке-вкладыше и любой медицинской информации должно быть обращено внимание медицинского сотрудника на  тот факт, что еще нет достаточных данных о рассматриваемом лекарственном средстве в отношении определенных специфических аспектов.

7. СМЕШАННЫЕ ЗАЯВКИ НА ПОЛУЧЕНИЕ ТОРГОВЫХ ЛИЦЕНЗИЙ

Смешанные заявки на получение торговых лицензий подразумевают досье, где модули 4 и/или 5 состоят из комбинации отчетов ограниченных неклинических и/или клинических исследований, проведенных заявителем, и библиографических ссылок. Все другие модули должны быть приведены в соответствии со  структурой, описанной в части I данного приложения. Компетентный уполномоченный орган должен принимать предложенный формат, представленный заявителем, рассматривая его в каждом конкретном случае.

КАК СОВМЕСТИТЬ ЕВРОПЕЙСКИЕ НОРМЫ С ОТЕЧЕСТВЕННЫМИ РЕАЛИЯМИ?

Исходя из представленных материалов, очевидно следующее:

1) сокращение регистрационного досье для препаратов-генериков и препаратов с  хорошо известным медицинским применением может касаться только неклинических (фармакологических и токсикологических) и клинических исследований, фармацевтическая часть регистрационного досье (часть II или модуль 3 в формате CTD) для этих групп препаратов сокращению не подлежит;

2) заявитель сам должен обосновать категорию заявки (например тот факт, что разработан препарат-генерик), а также объем и структуру исследований в случае сокращенной заявки.

Возникает вопрос о том, каким же образом и на основании чего должно строиться это обоснование, чтобы доказать экспертному органу, что сокращенный объем исследований достаточен для регистрации. Чтобы ответить на это, следует обратиться к  определениям п. 2.1 и 2.2, приведенным в Порядке, утвержденном приказом № 426:

2.2. Референтный препарат — лекарственный препарат, который зарегистрирован в Украине в установленном Порядке на  основании экспертизы полного регистрационного досье и с которым сравнивается по существу аналогичный лекарственный препарат для прохождения сокращенной процедуры регистрации.

Из определения п. 2.1 следует, что заявитель должен разработать препарат-генерик и доказать, что по сравнению с референтным препаратом (например, инновационным):

1) разработанный препарат-генерик имеет один и тот же состав действующих веществ или их терапевтически активной части;

2) разработанный препарат-генерик и референтный препарат имеют одну и ту же лекарственную форму;

3) в разработанном препарате-генерике использовано действующее вещество, качество которого сопоставимо с  качеством действующего вещества в референтном препарате, в частности по  профилю примесей;

4) в спецификацию на  разработанный препарат-генерик включены показатели качества, сопоставимые с  показателями качества в спецификации на  референтный препарат;

5) разработанный препарат-генерик терапевтически эквивалентен референтному препарату, что на практике устанавливается либо по биоэквивалентности на  основании определения биодоступности, либо на  основании альтернативных исследований.

Терапевтическая эквивалентность устанавливается для фармацевтически эквивалентных или фармацевтически альтернативных препаратов (см. Руководство 42-7.1:2005) [7] — прим. авт).

Из определения п. 2.2 следует, что референтный препарат должен соответствовать двум требованиям:

1) должен быть зарегистрирован на основании экспертизы полного регистрационного досье (то есть досье, содержащего химические, фармацевтические, биологические, фармакологические, фармакокинетические, токсикологические и клинические данные, которое всесторонне доказывает качество, эффективность и безопасность препарата);

2) должен быть зарегистрирован в Украине (то есть полное регистрационное досье должно быть в наличии в соответствующем экспертном или регуляторном органе Украины для сравнения с досье на препарат-генерик).

Рассмотрим некоторые вопросы, вытекающие из определений 2.1 и 2.2.

Очевидно, что разработчик препарата-генерика должен исходно обладать определенной объективной открытой информацией относительно референтного препарата, которая излагается в таких документах, как:

• листок-вкладыш;
• спецификация и методы контроля качества на референтный препарат;
• спецификация и методы контроля качества на действующее вещество, входящее в состав референтного препарата.

Листок-вкладыш и спецификация на референтный препарат, а также данные о соответствии действующего вещества требованиям определенной фармакопеи должны быть открытой информацией и предоставляться по запросу заинтересованной стороны в установленном порядке. Естественно, что в таких документах не должно быть конфиденциальной информации, например полного качественного и количественного состава препарата, который в ряде случаев необоснованно требуют включать в аналитическую нормативную документацию (АНД).

Полная спецификация на  действующее вещество, не описанное в фармакопеях, и методы контроля его качества могут быть конфиденциальной информацией. В этом случае разработчик препарата-генерика идет на определенный риск, выбирая производителя действующего вещества, поскольку уровень качества этого вещества может оказаться ниже, чем качество активной субстанции в инновационном препарате.

Говоря о соответствии требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов, следует учитывать:

• спецификации и методы контроля качества на  препарат-генерик и референтный препарат;
• монографии ведущих фармакопей на лекарственную форму данного действующего вещества;
• монографии Государственной Фармакопеи Украины, Европейской Фармакопеи или другой ведущей фармакопеи на  субстанции;
• фармакопейные требования к микробиологической чистоте, упаковке и различным видам лекарственных форм (например: 1. Державна Фармакопея України. — 5. Загальні тексти. — 5.1.3. Ефективність антимікробних консервантів. 2. European Pharmacopoeia 5.0. — Preparations for Inhalation. — P. 618–622. 3. Державна Фармакопея України. — Лікарські засоби, що знаходяться під тиском. — P. 506–507.);
• общие требования и рекомендации относительно разработки, исследования и стандартизации лекарственных средств, а также составления регистрационного досье, которые обычно изложены в таких нормативных документах, как руководства — Guidelines (например Руководство 42-3.2:2004. Руководства по  качеству. Лекарственные средства. Спецификации: контрольные испытания и критерии приемлемости).

То есть необходимо разработать, а затем провести экспертизу регистрационного досье на препарат-генерик с  учетом не только спецификации на референтный препарат, но и набора стандартов. Почему это так важно? Потому что от показателей качества и уровня разработки будут зависеть как эффективность и безопасность препарата, так и его качество в целом. Приведем некоторые примеры.

Пример 1. Примеси, нормируемые в монографиях ведущих фармакопей, как правило, квалифицированы по токсичности, поэтому игнорирование фармакопейных норм может привести к повышению токсичности препарата.

Пример 2. Фармакопеи разных государств могут содержать разные требования к  одним и тем же лекарственным формам или эти требования вообще могут отсутствовать. Например, требования к аэрозолям Государственной Фармакопеи СССР XI изд. существенно отличаются от требований Европейской Фармакопеи и не учитывают некоторые показатели качества, от которых зависит эффективность ингаляционных аэрозолей.

Пример 3. Государственная Фармакопея СССР XI изд. не предполагает на этапе разработки нестерильных лекарственных средств определения эффективности антимикробных консервантов, что может негативно сказаться на  качестве лекарственных средств.

Пример 4. Различия между стандартами, регламентирующими разработку и исследование лекарственных средств, могут привести к отсутствию в регистрационном досье на препарат-генерик данных, имеющих значение для качества, эффективности и безопасности препарата. Примером могут служить исследования по выделению в препарат компонентов первичного упаковочного материала. При этом препарат-генерик может полностью соответствовать спецификации на референтный препарат-аналог и фармакопейным требованиям, но содержать неопределяемые и ненормируемые вредные примеси, опасные для здоровья человека. Наличие таких примесей особенно критично для здоровья пациентов при применении ингаляционных аэрозолей для лечения бронхиальной астмы и инфузионных лекарственных средств. Так, мы установили, что из некоторых дозирующих аэрозольных клапанов в препарат выделяются примеси в количестве до 300% по отношению к действующему веществу, способствующие развитию бронхоспазма. При использовании пробок из черной резины в инфузионные растворы выделяются такие высоко токсичные примеси, как сероуглерод, метилмеркаптан и др., которые могут стать причиной серьезных побочных эффектов.

Пример 5. Некоторые инновационные препараты были разработаны давно и перестали соответствовать требованиям действующих стандартов или достижений современной науки. В этом случае необходимо соблюдать современные фармакопейные нормы и положения других стандартов.

Особенно острым является этот вопрос для препаратов с хорошо известным медицинским применением. Многие из них были разработаны еще в середине ХХ века и требуют пересмотра показателей качества и методов анализа в соответствии с  современным уровнем стандартизации. Так, линимент стрептоцида и линимент синтомицина, предназначенные для нанесения на открытые раны, не обладают эффективностью антимикробного консервирующего действия и могут вызывать инфицирование раневой поверхности. В препаратах, содержащих синтомицин и левомицетин, не определяется примесь (2-амино-1-(4-нитрофенил) пропан-1,3-диол), образующаяся при их разложении и нормируемая Британской Фармакопеей. Антисептическое, противомикробное, противовоспалительное средство, используемое для подсушивания кожи при потливости и опрелостях — Паста Теймурова — содержит 7 действующих веществ (суммарно в концентрации 47,7 %): кислоты борной 7%, натрия тетрабората 7%, кислоты салициловой 1,4%, цинка окиси 25%, гексаметилентетрамина 3,5%, раствора формальдегида 3,5%, свинца ацетата 0,3%. При этом в соответствии с АНД, утвержденной приказом МЗ Украины, их количественное содержание нормируется по сухому остатку, которого должно быть от 48 до 55%. Хотелось бы услышать комментарии соответствующих экспертных органов по поводу стандартизации этого препарата, а также его безвредности с учетом содержания в нем канцерогенных веществ и свинца ацетата.

Таких примеров можно привести предостаточно. Поэтому очевидно, что, сокращая объем регистрационного досье для хорошо изученных в течение последнего столетия препаратов за счет доклинических и клинических испытаний, его необходимо расширить за счет фармацевтической части. Чтобы эта часть не оказалась чрезмерно большой, но соответствовала современному уровню техники, видимо, рационально определить приоритетные препараты с хорошо изученным медицинским применением, которые выпускают несколько предприятий, и разработать для них фармакопейные монографии, в которых установить минимальные требования к качеству этих препаратов в течение срока годности.

Следующий важный вопрос — соответствие лекарственной формы. Он требует введения в Украине классификатора лекарственных форм, принятого в мире. Заявитель и эксперт должны четко идентифицировать лекарственную форму, ее свойства и показатели качества (в том числе требуемые ГФУ или ведущими фармакопеями), а также состав и качество вспомогательных веществ.

Как правило, при разработке препаратов-генериков происходят изменения вспомогательных веществ по отношению к  референтному препарату. Очень важно идентифицировать эти изменения, убедиться и доказать, что они относятся к типу I, то есть к  несущественным изменениям. При этом рационально, чтобы был проведен объем исследований и были соблюдены условия в соответствии с  положениями, установленными в приложении 5 Порядка.

Вряд ли можно считать генерическим тот препарат, в котором изменения в составе вспомогательных веществ по отношению к референтному препарату приводят к  изменениям типа II, например к изменению биодоступности и фармакокинетики. Учитывая вышеизложенное, состав вспомогательных веществ должен быть научно обоснован в отчете о фармацевтической разработке и, при необходимости, стандартизован в спецификациях (консерванты, антиоксиданты, вещества, влияющие на биодоступность и фармакокинетику).

Наконец, сокращенное регистрационное досье должно содержать данные, которые подтверждают или позволяют прогнозировать терапевтическую эквивалентность препарата-генерика и референтного препарата. Чтобы правильно спланировать исследования для получения этих данных и оценить их корректность, следует пользоваться Руководством 42-7.1:2005 «Руководства по клиническим исследованиям. Лекарственные средства. Исследование биодоступности и биоэквивалентности» [7].

Лекарственный препарат является терапевтически эквивалентным другому препарату, если он содержит то же действующее вещество или его терапевтически активную часть и клинически проявляет такую же эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и безопасность которого установлена. На практике для препаратов системного действия доказательство биоэквивалентности, как правило, является наиболее подходящим способом доказательства терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов (фармацевтически эквивалентных или фармацевтически альтернативных) при условии, что эти препараты содержат вспомогательные вещества, которые известны как не влияющие на  безопасность и эффективность. В некоторых случаях, когда при подобной степени абсорбции наблюдается различная скорость всасывания, препараты все-таки можно считать терапевтически эквивалентными, если такие различия не являются важными в терапевтическом отношении. Для подтверждения того, что различия в скорости всасывания не являются важными в терапевтическом отношении, могут понадобиться клинические исследования.

Таким образом, для препаратов системного действия исследование биоэквивалентности заменяет сравнительные доклинические и клинические исследования относительно эффективности и безопасности. В  свою очередь для определенных типов лекарственных препаратов системного действия не требуется исследовать биоэквивалентность; вместо этого следует представить данные о сравнительном изучении растворения в опытах in vitro (см. Руководство 42-7.1:2005) [7].

Для препаратов местного действия, предназначенных для перорального, назального, ингаляционного, глазного, накожного, ректального, вагинального и других путей введения, которые действуют без всасывания в системный кровоток, определение биоэквивалентности на основании биодоступности неприемлемо. В этом случае требуются альтернативные методы, в частности фармакодинамические исследования или сравнительные клинические испытания. Для этого в данном случае могут быть пригодны сравнительное изучение острой и подострой токсичности с патоморфологическими и гистологическими исследованиями внутренних органов экспериментальных животных, а также специфического фармакологического действия. Объем и результаты этих исследований должны позволять прогнозировать, что разработанный препарат будет терапевтически эквивалентен инновационному препарату. Эти исследования должны планироваться заявителем с учетом терапевтического действия и характера токсикологических свойств препарата. При необходимости для подтверждения терапевтической эквивалентности для препаратов местного действия могут быть назначены ограниченные клинические испытания.

Таким образом, сокращенное регистрационное досье для каждого конкретного препарата-генерика будет разным в части доклинических и клинических исследований в зависимости от свойств этого препарата. Смешанные регистрационные досье будут включать разделы, состоящие из комбинации отчетов ограниченных доклинических и/или клинических исследований, а также обзоров литературы с указанием библиографических ссылок. Структура части (модуля), посвященной фармации и качеству, должна соответствовать приложению 2 или приложению 3 к Порядку. Компетентный уполномоченный орган должен принимать предложенный формат, представленный и обоснованный заявителем, рассматривая его в каждом конкретном случае.

Что касается препаратов с  хорошо изученным медицинским применением, то проводить доклинические и клинические испытания лекарственных средств, в состав которых входят безвредные вещества, при отсутствии объективных критериев оценки специфического действия, по-видимому, бессмысленно. Действительно, что могут дать результаты клинических испытаний воды для инъекций, изотонического раствора натрия хлорида или настойки эвкалипта? Однако при определенных обстоятельствах ограниченные доклинические и клинические исследования могут быть целесообразны даже для препаратов с  хорошо изученным медицинским применением. Что же касается остальных частей (модулей), то они должны соответствовать структуре, установленной в соответствующих приложениях к Порядку.

КАКИЕ ОБСТОЯТЕЛЬСТВА МОГУТ ВЛИЯТЬ НА СОКРАЩЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ЧАСТИ?

Содержание пунктов в части 2 «Химическая, фармацевтическая и биологическая документация» или в модуле 3 «Качество» может быть сокращено до определенного минимума в зависимости от обстоятельств, которые указаны в руководствах по качеству [8–13] и в приложении 4 к  Порядку. Приведем некоторые примеры.

Пример 1. Если вещество описано в ГФУ или Европейской Фармакопее, в досье следует дать только соответствующую ссылку на фармакопейную монографию; для этого вещества не требуется представлять спецификацию и методы контроля качества, утвержденные заявителем, поскольку они относятся к системе документации по GMP, а не к системе регистрационной документации. Такие спецификации и методы контроля предоставляют, если вещество не описано в фармакопеях или какие-то показатели его качества отличаются от фармакопейных норм. На основе фармакопейной монографии, на которую сделана ссылка в регистрационном досье, на предприятии должен быть составлен, согласован и утвержден нормативный документ (спецификация и методы контроля качества), который является объектом инспектирования на соответствие GMP (прим. авт.).

Пример 2. Если производство препарата будет осуществляться на стандартном оборудовании, то в регистрационном досье не следует приводить данные валидации технологического процесса, а необходимо привести только схему валидации в соответствии с Руководством 42-3.5:2003 [12].

Пример 3. Если для анализа действующего вещества или препарата применяется метод анализа, установленный в фармакопее на  это вещество или лекарственную форму с данным веществом, то не следует приводить данные полной валидации аналитических методик, поскольку фармакопейные методики валидированы.

Пример 4. Описание технологического процесса и контроля в процессе производства в регистрационном досье должно быть не очень подробным, чтобы затем при уточнении методик (SOP), технологических инструкций и инструкций по упаковке после выпуска первых промышленных серий не вносить множество изменений в регистрационное досье [11]. Описание технологического процесса в регистрационной и производственной документации весьма отличается по форме и содержанию [11, 21].

Пример 5. На момент подачи заявки на регистрацию могут быть проведены ограниченные испытания стабильности [10].

Пример 6. В Украине принята практика регистрации действующих веществ, выпускаемых конкретным производителем. Представляя в регистрационном досье на  препарат-генерик информацию о лекарственном веществе, которое зарегистрировано в Украине и на которое имеется АНД, утвержденная МЗ Украины, наверное, излишне представлять такие данные, как описание производственного процесса и его контроля, контроль материалов, контроль критических этапов и промежуточной продукции, разработка и валидация процесса, доказательство структуры, валидация аналитических методик, данные о стабильности. Очевидно, что нет необходимости в представлении таких данных для субстанций, соответствующих требованиям ведущей фармакопеи при наличии сертификата, выданного фармакопейным органом. Такие сведения следует предоставлять для новых оригинальных субстанций или новых субстанций, незарегистрированных в Украине. Хотелось бы услышать по этому поводу комментарий руководителей соответствующих научно-экспертных органов Украины. В  любом случае при закупке образцов субстанции для разработки препарата-генерика мы рекомендуем вместе с сертификатом качества запрашивать у производителя или поставщика открытую часть Drug Master File (Active Substance Master File) [14], Material Safety Data Sheet (MSDS), а также при необходимости другие документы, необходимые для регистрации этой субстанции в Украине в установленном порядке (прим. авт.).

Пример 7. До настоящего времени в разных разделах регистрационного досье много информации дублировалось, что является неправильным. Например, результаты исследования эффективности антимикробного консервирующего действия необходимо приводить в отчете о фармацевтической разработке и не следует повторно описывать вместе с методикой в пояснительной записке к проекту АНД, поскольку методика определения эффективности антимикробных консервантов не предназначена для рутинного контроля лекарственных средств, а сами исследования выполняются лишь на этапе разработки. Точно также в пояснительной записке к АНД не следует приводить описание технологического процесса, поскольку эта информация предусмотрена в п. II B 2 (приложение 2) или в п. 3.2.Р.3.3 (приложение 3). Полный качественный и количественный состав препарата необходимо приводить в п. II A 1 (приложение 2) или в п. 3.2.Р.1 (приложение 3), а не в спецификации и методах контроля качества (то есть в АНД), поскольку полный состав препарата является конфиденциальной информацией, а АНД — общедоступным документом. При необходимости надо делать перекрестные ссылки на соответствующие разделы досье, а не дублировать одну и ту же информацию.

Таким образом, чтобы найти основания для сокращения части II или модуля 3 регистрационного досье, следует внимательно читать руководства по качеству и приложение 4 к Порядку, а также выбирать соответствующие субстанции.

Совершенно очевидно, что Порядок, введенный приказом № 426, значительно повышает требования к фармацевтической части регистрационного досье и ее объему. Очевидно также, что для разработки и экспертизы части II или модуля 3 (в формате CTD) досье недостаточно только лишь приложений 2–4 к  Порядку. Для этого необходимо пользоваться Государственной Фармакопеей Украины, ведущими фармакопеями (EP, BP, USP) и соответствующими руководствами. Эти нормативные документы должны являться основой взаимного понимания между заявителями, разработчиками-исследователями и экспертами. От наличия этих документов зависит как качество лекарственных средств, закладываемое на этапе их разработки и исследования, так и качество экспертизы, призванной служить техническим барьером для поступления на рынок Украины некачественных, неэффективных и потенциально опасных лекарственных средств. Должны быть общие критерии, установленные как для заявителей, так и для экспертов.

КАК ОБСТОЯТ ДЕЛА С  НОРМАТИВНОЙ БАЗОЙ?

К сожалению, в настоящее время в Украине отсутствует необходимый пакет нормативных документов. Для составления части II или модуля 3 (в формате CTD) регистрационного досье Министерством здравоохранения Украины введены в действие Государственная Фармакопея Украины и приложение 1 к ней, а также 6 руководств по качеству, гармонизированных с  руководствами ЕС:

• Руководство 42-3.1:2004, посвященное фармацевтической разработке готовых лекарственных средств [8];
• Руководство 42-3.2:2004, посвященное спецификациям, контрольным испытаниям и критериям приемлемости для действующих веществ и готовых лекарственных средств [9];
• Руководство 42-3.3:2004, устанавливающее правила испытания стабильности действующих веществ и готовых лекарственных средств [10];
• Руководство 42-3.4:2004, посвященное информации о производстве готовых лекарственных средств в регистрационном досье [11];
• Руководство 42-3.5:2004, посвященное масштабированию и валидации технологического процесса и представлению соответствующих данных в регистрационном досье [12];
• Руководство 42-3.6:2004, посвященное вспомогательным веществам [13].

Шесть указанных руководств, а также монографии, общие тексты и статьи Государственной Фармакопеи Украины (например, «Валидация аналитических методик и испытаний») позволяют в основном осуществлять исследования и составлять часть II или модуль 3 (в формате CTD) регистрационного досье. Однако полностью фармацевтическая часть регистрационного досье в Украине не обеспечена соответствующей нормативной базой. Так, например, в отличие от Европейской Фармакопеи 5 изд. в Государственную Фармакопею Украины еще не включены некоторые общие тексты (например, 5.9 «Polymorphism» и 5.10 «Control of Impurities in Substances for Pharmaceutical Use»), общие монографии, посвященные лекарствам и чаям из растительного сырья, сывороткам, вакцинам, радиофармацевтическим препаратам и др., общие статьи на  лекарственные формы (например, «Patches Transdermal», «Preparation for Inhalation», «Oromucosal Preparation» и др.), а также многочисленные монографии на  субстанции.

Что касается научных руководств, принятых ICH и ЕС, то в Украине не введены в действие необходимые для разработки фармацевтической части досье руководства относительно химии действующих веществ, Active Substance Master File, примесей, валидации аналитических методик, пластиковых материалов для первичной упаковки, качества препаратов с  модифицированным высвобождением для перорального и трансдермального применения, ингаляционных препаратов, лекарственных средств из растительного сырья и т.д. Чтобы облегчить разработку препаратов, оформление и экспертизу досье, нами были опубликованы переводы на русский язык научных руководств, входивших в том 3А «The rules governing medicinal products in the European Union» [14]. Однако большинство из этих руководств в настоящее время актуализированы ЕМЕА и ICH.

В Украине не введено ни одного гармонизированного руководства по  биотехнологии, которые необходимы для составления регистрационных досье на  биологические лекарственные средства. В 2005 г. введены в действие всего 2 руководства по  клиническим исследованиям: Руководство 42-7.0:2005 по  надлежащей клинической практике и Руководство 42-7.1:2005 по биодоступности и биоэквивалентности [7,15].

В то же время ICH и ЕС для разработки и экспертизы регистрационных досье приняты 45 руководств по качеству и 22 руководства по биотехнологии, 24 справочные руководства по доклиническим исследованиям и 87 клинических руководств. Эти нормативные документы составляют методическую основу разработки, исследования и экспертизы лекарственных средств в ЕС и во всем мире. Отсутствие таких руководств в Украине может быть причиной просчетов при разработке препаратов и некорректной экспертизы регистрационных досье. Без наличия нормативных документов вместо разумной экспертизы может возникнуть длительная и неоправданная дискуссия между заявителем и экспертом, связанная с разной трактовкой и разным пониманием исследования. Качественная и квалифицированная экспертиза является необходимым условием процесса регистрации наряду с тем, что лекарственные средства должны быть качественными, эффективными и безопасными.

Что касается экспертизы и экспертных отчетов, то хотелось бы напомнить, что в модуле 2 CTD, переведенного на  русский язык и опубликованного в издательстве «МОРИОН» [2], есть руководящие указания о том, как необходимо составлять экспертные отчеты, в частности общее резюме по  качеству (Quality Overall Summary — QOS). Общее резюме должно содержать информацию относительно каждого раздела, чтобы предоставить общий обзор модуля 3. В QOS необходимо выделить основные критические характеристики препарата и?оценить те случаи, когда не соблюдались требования руководств. В экспертном отчете должно быть отражено обсуждение ключевых вопросов, которые объединяют информацию из разделов модуля «Качество» и дополнительную информацию из других модулей с перекрестными ссылками на нее.

В случае сокращенных досье такой общий обзор необходим, чтобы можно было сделать квалифицированное заключение о том, является ли этот препарат по существу аналогичным препаратом или нет, относится ли он к  группе препаратов с хорошо изученным медицинским применением или нет, достаточен ли объем данных, приведенных в регистрационном досье, или нет.

Таким образом, экспертное заключение должно содержать обзор, общую оценку соответствия, выводы и замечания. К сожалению, за всю историю нашей фармацевтической деятельности мы не получали ни одного такого экспертного заключения; как правило, это был набор выхваченных из контекста замечаний и вопросов, а также указаний относительно доработок без обоснований и ссылок на  конкретный нормативный документ. В Украине экспертные заключения не могут быть цельными, поскольку экспертиза модуля «Качество» разрывается между профильными подразделениями Государственного фармакологического центра, Фармакопейным центром, Государственной службой лекарственных средств и изделий медицинского назначения, технологическими комиссиями, что не позволяет сделать общую оценку не только регистрационного досье в целом, но и отдельного модуля «Качество». При такой экспертизе из-за отсутствия общей оценки возможны две крайности. Во-первых, может быть пропущена некачественная и некорректная разработка, а во-вторых, из-за дискуссии, возникшей по поводу отдельных мелких и некритических для качества, эффективности и безопасности препарата замечаний, может неоправданно задержаться регистрация и внедрение качественно разработанного препарата.

Учитывая определение понятия референтного препарата, логично предположить, что при экспертизе регистрационного досье на  препарат-генерик эксперты, очевидно, должны иметь право доступа к регистрационному досье на  референтный препарат, чтобы сравнить показатели их качества, качество используемых субстанций, изменения в составе вспомогательных веществ и т.д.

В ЕС, в частности в ЕМЕА, наверное, выработана определенная методология экспертизы регистрационных досье. Было бы полезно освоить эту методологию и обучить украинских экспертов правильному ведению экспертизы.

Как свидетельствует вышеизложенное, разработку лекарственных средств и экспертизу регистрационных досье нельзя проводить корректно без соответствующего пакета нормативных документов. Европейская Фармакопея, ICH и ЕМЕА постоянно ведут работы по  стандартизации, связанные с созданием новых и актуализацией устаревших нормативных документов. Эти работы осуществляются ими по  установленным правилам в соответствии с  международными нормами и принципами, выработанными Международной организацией по  стандартизации (ISO).

Учитывая огромные задачи, которые стоят перед фармацевтическим сектором Украины в области разработки, гармонизации и введения в действие комплекса указанных выше нормативных документов, в области стандартизации лекарственных средств должен существовать системный подход. Государственная система стандартизации, соответствующая международным нормам, принята для всей Украины и осуществляется в отношении всех видов продукции. Единственным видом продукции, на  которую в Украине не распространяется никакая система стандартизации, является фармацевтическая продукция, то есть лекарственные средства, а также процессы и услуги.

ЧТО НУЖНО СДЕЛАТЬ ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ?

Чтобы эффективно решать проблемы стандартизации фармацевтической продукции, в Украине должна быть создана соответствующая служба стандартизации с  инфраструктурой, позволяющей на постоянной основе планировать, разрабатывать и вводить в действие нормативные документы, а также регулярно актуализировать их в соответствии с  уровнем развития науки и техники и изменением международных норм. Эта инфраструктура должна включать Минздрав Украины как национальный орган по стандартизации фармацевтической продукции, Совет по  стандартизации, технические комитеты и базовые организации (или рабочие группы), а также соответствующую информационную сеть.

Приказом МЗ Украины от 14.09.2005 г. № 471 введен в действие первый основополагающий стандарт системы стандартизации фармацевтической продукции СТ МОЗУ 42-1.0:2005 «Фармацевтическая продукция. Система стандартизации. Основные положения», который устанавливает в Украине требования к системе стандартизации фармацевтической продукции и правила ее функционирования. Следующий основополагающий стандарт должен был бы установить правила разработки нормативных документов Минздрава Украины. Кроме того, необходимо было бы разработать и принять положения о Совете и технических комитетах по  стандартизации.

К сожалению, через пять месяцев после утверждения СТ МОЗУ 42-1.0:2005 «Фармацевтическая продукция. Система стандартизации. Основные положения» еще не опубликован. Отсутствует план стандартизации и не предусмотрено какое-либо финансирование разработки руководств. Отсутствие должного внимания к работам по стандартизации фармацевтической продукции со стороны руководства МЗ Украины является стратегической ошибкой, которая в конечном счете грозит срывом работ по реформированию системы сертификации лекарственных средств и может поставить в изолированное положение от мирового фармацевтического рынка даже тех производителей лекарственных средств, которые аттестованы на соответствие стандартам GMP. Это обусловлено двумя основными причинами. Во-первых, содержание отдельных разделов регистрационных досье, структура которых установлена приказом № 426, не будет соответствовать международным положениям в связи с отсутствием соответствующих гармонизированных нормативных документов. Во-вторых, принятое в Украине Руководство 42-01-2001 по надлежащей производственной практике [16] в настоящее время перестало соответствовать актуализированному ныне Руководству по GMP EC.

Несоответствие принятых в Украине стандартов не позволит признавать в странах дальнего зарубежья как регистрационные досье, так и сертификаты GMP. Это требует организации в Украине работ по  актуализации введенных ранее в действие нормативных документов и разработке новых гармонизированных стандартов.

Проблема организации работ по  стандартизации может быть решена только общими усилиями всех заинтересованных сторон, функционирующих на фармацевтическом рынке Украины, под эгидой МЗ Украины. Эту работу надо начинать немедленно, чтобы приказ № 426 не оказался печальным для украинской фармации «брусиловским прорывом».

В этой статье мы остановились в основном на принципах сокращения досье для препаратов-генериков и лекарственных средств с хорошо известным медицинским применением. В то же время в ЕС установлены положения относительно регистрационных досье для других групп лекарственных препаратов, например для традиционных препаратов растительного происхождения. Чтобы компетентно и коллегиально обсудить вопрос об особенностях структуры регистрационных досье на  эти препараты, рационально подготовить и опубликовать переводы таких документов:

• Директивы 2004/24/ЕС, дополняющую Директиву 2001/83/ЕС относительно традиционных лекарственных препаратов из растительного сырья [17];
• Руководства по качеству лекарственных препаратов из растительного сырья, в том числе традиционных лекарственных препаратов из растительного сырья [18];
• Руководства по  спецификациям: методикам испытаний и критериям приемлемости для субстанций, препаратов и лекарственных средств из растительного сырья, в том числе традиционных лекарственных средств из растительного сырья [19].

После анализа этих документов можно говорить о корректном сокращении регистрационных досье на препараты растительного происхождения, вопрос о которых, в частности, обсуждался в прессе [20].

Мы приглашаем коллег-фармацевтов и другие заинтересованные стороны продолжить дискуссию по вопросам, поднятым в данной статье. n