Выдача разрешений на маркетинг лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты*

Приложения к Руководству ВОЗ для органов, регулирующих оборот лекарственных средств, 1999 г.

ПРИЛОЖЕНИЕ 3. Многоисточниковые (генерические) лекарственные препараты: руководство по регистрационным требованиям для определения взаимозаменяемости (продолжение)


ЧАСТЬ ТРЕТЬЯ. ИССЛЕДОВАНИЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Исследования биоэквивалентности, фармакодинамические исследования и клинические испытания должны проводиться в соответствии с положениями и обязательными условиями для проведения клинических испытаний, отраженных в руководствах ВОЗ по надлежащей клинической практике испытаний лекарственных препаратов (WHO Guidelines for Good Clinical Practice (GCP) for Trials on Pharmaceutical Products), надлежащей производственной практике (Good Manufacturing Practice — GMP) и надлежащей лабораторной практике (Good Laboratory Practice — GLP). Содержание Блока 1 позаимствовано из WHO GCP Guidelines.

10. Исследования биоэквивалентности у человека

Исследования биоэквивалентности предназначены для сравнения in vivo характеристик исследуемого многоисточникового и референтного (эталонного) лекарственных препаратов. Общий дизайн исследований биоэквивалентности предполагает последовательное введение исследуемого и референтного препаратов добровольцам участвующих субъектов исследования — при этом введение первого и второго препаратов разделены периодом вымывания (wash-out period). Длительность периода вымывания подбирается таким образом, чтобы до начала применения второго препарата обеспечить полное удаление из организма препарата, использовавшегося первым. Непосредственно перед началом применения и на определенных последующих этапах исследования у испытуемых производится забор крови и/или мочи для определения в них концентрации лекарственного средства и/или его метаболитов. Повышение и снижение концентрации этих веществ во времени у каждого субъекта исследования позволяет оценить, как высвобождается действующее вещество из исследуемого и референтного препаратов и как оно всасывается в организме.

В ходе сравнения двух препаратов для определения интересующего показателя биоэквивалентности используют кривые зависимости концентрации в крови (плазме или сыворотке) и/или моче от времени. Обычно для этой цели используют площадь под кривой зависимости концентрации в крови (плазме или сыворотке) от времени (Area Under the Curve — AUC), а также пик концентрации. Данные показатели вычисляются для каждого субъекта исследования, а полученные результаты подвергаются статистической обработке. Более подробное описание основных подходов представлено в последующих разделах.

СУБЬЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Выбор субъектов исследований

Популяция субъектов для исследований биоэквивалентности должна быть настолько однородной, насколько это возможно, поэтому — чтобы свести к минимуму вариабельность, обусловленную факторами, не связанными с приемом лекарственных препаратов, — обычно эти исследования проводятся с участием здоровых добровольцев. В протоколе должны быть указаны четкие критерии включения/исключения субъектов исследования. По возможности, среди них должны быть представители обоих полов, — однако, вопрос о риске у женщин требует особого рассмотрения в каждом конкретном случае и при наличии малейшего риска для плода в случае наступления беременности необходимо предупредить их об этом. Как правило, возраст субъектов исследований должен составлять 18–55 лет, а масса тела находиться в пределах принятых нормальных значений. Предпочтительно, чтобы субъекты исследования были некурящими и не имели в анамнезе алкогольной или лекарственной зависимости. Если в популяцию субъектов исследования все же включены курильщики, то они должны быть соответствующим образом идентифицированы как таковые. Пригодность субъектов для включения в данное исследование следует определять на основании результатов скрининга с использованием стандартных лабораторных тестов, тщательного изучения истории болезни и всестороннего физического обследования. В зависимости от фармакологических свойств рассматриваемого лекарственного средства перед началом и в ходе исследования может понадобиться проведение специальных медицинских исследований.

В случае, если целью исследования является изучение специальных вопросов (например, биоэквивалентность в отдельных популяциях), критерии отбора субъектов исследования должны быть соответствующим образом модифицированы.

Генетическое фенотипирование

Фенотипирование и/или генотипирование субъектов исследования может рассматриваться исходя из соображений безопасности.

Пациенты или здоровые добровольцы

Когда известны определенные побочные эффекты рассматриваемого действующего вещества и его фармакологическое действие или риск представляются неприемлемыми для здоровых добровольцев, то может возникнуть необходимость включения в состав субъектов исследования пациентов вместо здоровых добровольцев. Такой выбор должен обосновать спонсор исследования.

COPYRIGHT: WHO/PIERRE VIROT

COPYRIGHT: WHO/PIERRE VIROT

Мониторинг состояния здоровья субъектов на протяжении исследования

По ходу исследования следует отслеживать состояние здоровья добровольцев на предмет возникновения побочных эффектов, токсичности или любого выявленного интеркуррентного (случайного) заболевания; на основании результатов проводимого мониторинга необходимо предпринимать соответствующие меры.

Мониторинг состояния здоровья перед началом, в ходе и по окончании исследования должен проводиться под наблюдением квалифицированного медицинского персонала, имеющего соответствующие юридические полномочия для проведения данного исследования.

ДИЗАЙН

Общий дизайн исследования

Исследование должно быть спланировано таким образом, чтобы условия для испытания позволяли свести к минимуму индивидуальную и межиндивидуальную вариабельность и избежать получения необъективных результатов. Стандартизация (физической активности, режима питания, объема потребляемой жидкости, лечебного режима, ограничение приема алкоголя, кофеинсодержащих пищевых продуктов и некоторых фруктовых соков, а также применения других лекарственных средств накануне или на протяжении исследования) важна для того, чтобы минимизировать степень вариабельности всех связанных с испытанием факторов кроме тех, которые обусловлены исследуемыми лекарственными препаратами.

Для исследований биоэквивалентности дизайном первого выбора является перекрестный дизайн с рандомизированным распределением добровольцев для каждой фазы. Впрочем, дизайн зависит от особенностей лекарственного средства, поэтому в определенных случаях предпочтительным может оказаться другой дизайн (например, для веществ с вариабельным распределением или длительным периодом полувыведения). Как правило, при проведении перекрестного исследования длительность периода вымывания между приемом исследуемого и референтного препаратов должна составлять не менее пятикратного периода полувыведения исследуемого лекарственного средства. Однако в отдельных случаях и при определенных обстоятельствах (в случае образования метаболитов с еще более длительным периодом полувыведения) следует особо рассмотреть вопрос об увеличении периода вымывания.

Прием препарата должен быть стандартизирован в отношении установленного времени дня для приема пищи и объема жидкости для запивания (обычно 150 мл); как правило, препараты принимают натощак.

Исследуемые параметры

В ходе исследований биодоступности для оценки степени и скорости всасывания наиболее часто используют такие параметры, как форма кривой зависимости концентрации лекарственнного вещества в плазме крови от времени и площадь под этой кривой (AUC) либо профиль кумулятивной почечной экскреции, а также степень экскреции. Точки или периоды отбора проб следует выбирать таким образом, чтобы адекватно установить профиль зависимости «время/концентрация», что в свою очередь позволит рассчитать соответствующие параметры. На основании первичных результатов определяют необходимые параметры биодоступности (см. Блок 2).

Следует указывать методику подсчета величины AUC. Наиболее информативными показателями для оценки биоэквивалентности следует считать AUCҐ и Сmax; в случае использования данных экскреции с мочой это относится к параметрам АеҐ и dАе/dtmax. Для получения дополнительной информации можно подсчитать t1/2 и MRT. Для исследований в стабильном состоянии можно подсчитать AUCt и изменение максимальной и минимальной концентраций. Не рекомендуется использовать полученные показатели, прежде чем не будет валидирована фармакокинетическая модель для действующего вещества и препаратов.



БЛОК 1. УСЛОВИЯ И ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ.

1.1. Обоснование для проведения исследования
При подготовке к проведению любого клинического испытания лекарственных препаратов с участием человека чрезвычайно важно тщательно взвесить преследуемые цели, возможные осложнения и соотношение риск/польза. Принятые в итоге решения должны быть обоснованы с научной и оправданы с этической точки зрения.

1.2. Этические принципы
Все исследования на людях должны проводиться в строгом соответствии с этическими принципами, зафиксированными в действующей редакции Хельсинкской декларации по правам человека и должны базироваться на трех основополагающих этических постулатах — справедливость, уважение к человеку, забота о человеке (обеспечение максимальной пользы и сведение к минимуму возможного вреда) и ненанесение ему вреда, как это определено в действующей редакции Международного этического руководства по биомедицинским исследованиям с участием человека, изданного Советом международных научно-медицинских организаций (Council for International Organizations of Medical Sciences — CIOMS), либо законами и нормативно-правовыми актами, обеспечивающими защиту человека в стране, где проводится исследование. Все участвующие в проведении клинического испытания должны быть полностью ознакомлены с этими принципами и должны их соблюдать их.

1.3. Сопровождающие данные об исследуемом препарате
Доклинические исследования, на основании которых составлена исчерпывающая документация в отношении потенциальной безопасности и возможного клинического применения лекарственного препарата, являются обязательным условием для проведения клинических испытаний. Информация о производственных процедурах и результаты испытаний, предпринимавшихся в отношении данного препарата, должны подтвердить надлежащее качество препарата. К каждой фазе испытания следует применять соответствующие фармакологические, доклинические и клинические данные, объем которых должен быть соразмерим с масштабом и длительностью предлагаемого клинического испытания. Кроме того, сбор данных о безопасности и эффективности, полученных в ходе клинических испытаний, где-либо проводившихся ранее и проводящихся на текущий момент, необходим для планирования последующих испытаний.

1.4. Исследователь и исследовательская база (базы)
Каждый исследователь должен иметь достаточный практический опыт, квалификацию и полномочия для проведения предполагаемого исследования, а также хорошо знать теорию фармакокинетики, лежащую в основе исследований биоэквивалентности. Перед началом испытания исследователь (исследователи) и спонсор должны заключить соглашение в отношении протокола, мониторинга, аудита и стандартных операционных процедур (СОП), а также распределения обязанностей по выполнению испытания. Материально-техническое обеспечение и оборудование клинической базы, на которой проводится испытание, должны соответствовать требованиям к безопасности и эффективности проведения клинических испытаний.

1.5. Регуляторные требования
Страны, в которых проводятся клинические испытания, должны располагать нормативно-правовой базой в отношении их проведения. На основании соглашения между спонсором и исследователем (исследователями), заключенным перед началом испытания, стороны должны распределить обязанности по выполнению каждого соответствующего регуляторного требования (например, подача заявки, изменения протокола, оповещение о побочных реакциях, уведомление этического комитета). Все участвующие в испытаниях стороны должны строго придерживаться действующих национальных нормативно-правовых документов или требований. В тех странах, где соответствующая нормативно-правовая база еще отсутствует или требует существенной доработки, уполномоченные органы государственной власти должны утвердить в качестве регуляторной базы для проведения испытания — целиком или частично — Руководство ВОЗ по надлежащей клинической практике.

2. Протокол
Клиническое испытание должно проводиться в соответствии с протоколом, который согласован между исследователем и спонсором и подписан ими. Любое потребовавшееся в дальнейшем изменение (изменения) должно быть точно так же согласовано и подписано исследователем и спонсором и присоединено к протоколу в качестве поправки. В протоколе и приложениях/дополнениях к нему должны быть указаны цели испытания и используемые в ходе него процедуры; обоснование участия людей в предполагаемом испытании; характер и степень любого известного риска; группы, из которых предлагается отбирать субъектов исследования, а также гарантии их надлежащего информирования, прежде чем они дадут свое согласие на участие в испытании.

Протокол с приложениями/дополнениями к нему должен получить научную и этическую оценку со стороны одного (или, если таково требование, национальных законов и нормативно-правовых актов — более одного) наблюдательных органов (экспертный совет лечебного учреждения, высшая экспертная комиссия, этический комитет, уполномоченный орган по регулированию оборота лекарственных средств), составленную специально для целей данного исследования без вмешательства исследователя (исследователей) и спонсора.

(Для получения дополнительной информации рекомендуется использовать WHO Guidelines for Good Clinical Practice (GCP) for Trials on Pharmaceutical Produсts).


БЛОК 2. РАСШИФРОВКА ОБОЗНАЧЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В ДИЗАЙНЕ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ У ЧЕЛОВЕКА, И ОБЩЕПРИНЯТЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ АББРЕВИАТУР

• Сmax — максимальная отмеченная концентрация или пик концентрации лекарственного средства (или его метаболита) в плазме, сыворотке или цельной крови.
• Сmin — минимальная концентрация в плазме.
• Сmax-ratio — cоотношение средних геометрических значений величин Сmax для испытуемого и референтного препаратов.
• Сav — средняя концентрация в плазме крови.
• AUC — площадь под кривой, описывающей зависимость концентрации лекарственного средства (или его метаболита) в плазме (или сыворотке, или цельной крови) от времени. Символ AUC может иметь указание времени (например, от 0 до 12 часов — AUC12).
• AUCt — AUC от 0 (момента введения) до момента определения последней измеримой концентрации (t).
• AUCҐ — AUC от нуля до бесконечности, полученная путем экстраполяции.
• AUCt — AUC в течение одного интервала между введениями (t) в стабильном состоянии.
• AUC-ratio — соотношение средних геометрических значений величин AUC для испытуемого и референтного препаратов.
• Ае — общая экскреция с мочой исходного вещества (или его метаболита). Величина Ае может указывать за определенный период (например, от 0 до 12 часов — Aе12).
• Аеt — общая экскреция с мочой за период от 0 (момента введения) до момента определения последней измеримой концентрации (t).
• АеҐ — общая экскреция с мочой за период от 0 (момента введения) до бесконечности, полученная путем экстраполяции.
• Аеt — Ае в течение одного интервала между введениями (t) в стабильном состоянии.
• dАе/dt — коэффициент уровня экскреции с мочой лекарственного средства или его метаболита.
• tmax время от момента приема препарата до достижения Сmax.
• tmax-diff — разница между арифметическими средними значениями tmax для испытуемого и референтного препаратов.
• t1/2период полувыведения из плазмы (сыворотки, цельной крови).
• MRT — среднее время удержания.
• µT — средняя биодоступность испытуемого препарата.
• µR — средняя биодоступность референтного препарата.


Продолжение в следующих номерах «Еженедельника АПТЕКА»



*Продолжение. Начало см. «Еженедельник АПТЕКА»

2004 г.
№ 30 (451) от 9 августа,
№ 31 (452) от 16 августа,
№ 32 (453) от 23 августа,
№ 36 (457) от 20 сентября,
№ 40 (461) от 18 октября,
№ 42 (463) от 1 ноября,
№ 44 (465) от 15 ноября,
№ 46 (467) от 29 ноября,
№ 48 (469) от 13 декабря,

2005 г.
№ 3 (474) от 24 января,
№ 12 (483) от 20 марта,
№ 19 (490) от 16 мая,
№ 24 (495) от 20 июня
№ 25 (496) от 27 июня

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи