Консультативный комитет FDA рекомендовал молнупиравир, несмотря на нехватку данных

30 ноября Консультативный комитет Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) обсудил возможность и условия выдачи разрешения на применение в чрезвычайной ситуации (Emergency Use Authorization — EUA) препарата молнупиравира (MK-4482, EIDD-2801).

Комитет с небольшим перевесом (13 против 10 голосов) одобрил использование молнупиравира. Рекомендация дана, несмотря на наличие опасений, в том числе по поводу потенциальных гено-, эмбрио- и фетотоксичности, а также неоднозначные данные об эффективности и неуточненный потенциал по стимулированию развития вариантов вируса, способных ускользать от иммунитета.

Активное производное молнупиравира вызывает ошибки в механизме репликации вируса — так называемый феномен летального вирусного мутагенеза (viral lethal mutagenesis). Рекомендуемая доза для взрослых составляет 800 мг (четыре капсулы по 200 мг), принимаемых перорально каждые 12 часов в течение 5 дней, с пищей или без нее. Лечение следует начинать в течение 5 дней с момента появления симптомов.

Одно и то же исследование дало разные результаты

Эффективность молнупиравира в амбулаторных условиях оценена в исследовании MK-4482-002 (также называемом MOVe-OUT) с участием 775 пациентов с факторами риска тяжелого протекания COVID-19, рандомизированных для приема молнупиравира в дозе 800 мг 2 раза в сутки (N=385) или плацебо.

1 октября компании Merck & Co и Ridgeback Biotherapeutics сообщили о результатах запланированного промежуточного анализа результатов исследования и рекомендации независимого комитета по мониторингу данных по согласованию с FDA досрочно прекратить набор участников в исследование из-за этих положительных результатов. Молнупиравир снижал относительный риск госпитализации или смерти на 52%, а относительный — на 6,8% (на фоне молнупиравира он составил 7,3%, плацебо — 14,1%). В соответствии с дизайном исследования результаты данного промежуточного анализа считаются окончательными, и только их включили в материалы для обсуждения консультативного комитета.

Однако 26 октября компании опубликовали новый анализ результатов MK-4482-002. В этой популяции исследования молнупиравир снизил риск госпитализации или смерти с 9,7% в группе плацебо (68/699) до 6,8% (48/709) в группе молнупиравира. При этом абсолютное снижение риска составило 3,0, а относительное — 30%. Почему одно и то же исследование дало разные результаты с разницей примерно в 7 нед, неясно. «Я думаю, что общий абсолютный эффект в общей популяции исследования был в лучшем случае скромным», — цитирует издание «Fiercefarma» Санкара Сваминатана (Sankar Swaminathan) из Университета Юты (University of Utah). — Учитывая большое потенциальное воздействие на популяцию, риск воздействия на потенциальные врожденные дефекты — особенно отсроченное воздействие на мужчин — не был должным образом изучен».

Неудача в исследовании с участием госпитализированных пациентов

В первую часть исследования MK-4482-002 включили 293 госпитализированных пациента, рандомизированных для приема молнупиравира в одной из трех дозировок (200; 400 или 800 мг) и плацебо. Различий в длительности периода до выздоровления (первичная конечная точка) между группами выявлено не было, а при анализе вторичной конечной точки (смертность от всех причин до 29-го дня наблюдения) выявлен дисбаланс не в пользу молнупиравира. Так, доля умерших была больше среди принимавших препарат, чем плацебо: 4 (5,5%) — при дозе 200 мг, 8 (11%) — 400 мг, 3 (4,2%) — 800 мг, 2 (2,7%) — плацебо. Летальные исходы в основном были связаны с COVID-19 и не были расценены как имеющие связь с препаратом.

FDA в настоящее время придерживается мнения, что препарат не следует разрешать для назначения госпитализированным из-за COVID-19 пациентам, поскольку в клиническом исследовании доказательств пользы не получено.

База данных по безопасности меньше, чем у других

Клинические данные для оценки безопасности, представленные в поддержку EUA, собраны у 593 взрослых, получавших молнупиравир по 800 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней, включая 72 госпитализированных больных.

Как отмечено в материалах комитета, совокупность данных по безопасности молнупиравира — заметно меньше, чем у других продуктов, одобренных Отделом противовирусных препаратов (Division of Antivirals) для лечения пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести. Так, базы данных по безопасности сотровимаба, бамланивимаба и касиривимаба/имдевимаба во время их первоначального разрешения для использования варьировали от 700 (наименьшая) до >1350 … >2100 участников.

«В ходе 28-дневного токсикологического исследования препарата на собаках сообщалось о значительной токсичности для костного мозга», — отмечено в материалах комитета. Эта находка побудила к тщательной оценке гематологических параметров в клинических исследованиях. У участников 2-й (амбулаторной) части MK-4482-002 из исследованных гематологических параметров выявлено только снижение уровней гемоглобина. Это снижение отнесено к 1–2 по классу тяжести (85–104 г/л у женщин и 90–109 у мужчин) и отмечено у 4% получавших препарат и 1% — плацебо. Также среди госпитализированных пациентов (1-я часть MK-4482-002) анемия отмечена у 22,4% получавших препарат в дозе 800 мг и 8,3% — плацебо.

В представленной небольшой базе данных по клинической безопасности серьезных проблем в этом аспекте не было идентифицировано. FDA планирует работать со спонсором для обеспечения дополнительных данных о безопасности. Комментируя обсуждение вопроса о возможности появления под воздействием препарата модификаций вирусных белков, Николас Картсонис (Nicholas Kartsonis), старший вице-президент Merck по клиническим исследованиям, отметил: «Мы изучаем возможность использования имеющихся в настоящее время общедоступных SARS-CoV-2 в базах данных секвенирования, чтобы отслеживать появление этих новых вариантов в комплексе репликазы, а также белков-шипов».

По словам Дарьи Хазуды (Daria Hazuda), вице-президента Merck по вирусологическим исследованиям, молнупиравир, будучи нацеленным на процесс репликации, а не на белок-спайк, с большой вероятностью будет эффективен против всех вариантов. Она также добавила, что продолжает изучать эффекты препарата против нового варианта, вызывающего озабоченность, — «омикрон».

Комитет рекомендовал также ограничить применение молнупиравира у беременных и кормящих, если только лечащий врач не считает, что польза превышает риск. Многие его члены предложили пересмотреть разрешение на применение в чрезвычайной ситуации, если появится другой сопоставимый препарат с более высокой эффективностью и безопасностью. У Pfizer также есть лекарство для амбулаторного лечения пациентов с COVID-19 — PAXLOVID (PF-07321332/ритонавир), но дата его обсуждения комитетом еще не назначена.

По материалам www.fda.gov; www.merck.com; www.cnbc.com

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!