Актуальные вопросы хранения лекарственных средств в аптечных учреждениях

Предлагаем вниманию читателей комментарий Николая Ляпунова, доктора фармацевтических наук, профессора, к письму заведующего аптекой № 2 ООО «Зачет» И.В. Заиграева «Про умови зберігання деяких груп лікарських засобів».

Актуальные вопросы хранения лекарственных средств в аптечных учреждениях

Приказ МЗ Украины от 16 марта 1993 г. № 44 «Про організацію зберігання в аптечних закладах різних груп лікарських засобів та виробів медичного призначення», утвердивший «Інструкцію по організації зберігання в аптечних закладах різних груп лікарських засобів і предметів медичного призначення» (далее — Приказ и Инструкция), был принят 18 лет назад. Многие положения Инструкции и критерии приемлемости входят в противоречие с действующими ныне нормативными документами МЗ Украины, а также директивами Европейского Союза (ЕС) и Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH).

Подробно рецензировать Инструкцию бессмысленно, но на некоторых моментах следует остановиться. В Инструкции не сформулированы критерии понятия «сухое место», выражающиеся в определенных пределах относительной влажности. Понятия «прохладное место» (от 12 до 15 °С) и «комнатная температура» (от 18 до 20 °С) основываются на понятиях Государственной Фармакопеи СССР Х изд. (1968) и Государственной Фармакопеи СССР ХI изд. (1987). Не определен нижний пре­дел для понятия «повышенная температура». В то же время Государственная Фармакопея Украины 1-е изд. (2001) устанавливает следующие понятия для терминов: «глубокое охлаждение» ниже –15 °С; «в холодильнике» от 2 до 8 °С; «в холодном месте» или «прохладном месте» — от 8 до 15 °С; «при комнатной температуре» от 15 до 25 °С.

Средства защиты от света, предусмотренные в Инструкции (п. 4.1.2), не соответствуют требованиям Приложения А к Руководству 42-3.3:2004 «Лекарственные средства. Испытания стабильности», а также документу ЕС CPMP/QWP/609/96/Rev 2 «Guideline on declaration of storage conditions: A: in the product information of medicinal products; B: for active substances. Annex to note for guidance on stability testing of new drug substances and products. Annex to note for guidance on stability testing of existing active substances and related finished products», 2007 (CPMP/QWP/609/96/Rev 2 «Руководство по декларированию условий хранения: А: для лекарственных препаратов в информации относительно препарата; В: для действующих веществ. Приложение к Руководству по испытаниям стабильности новых лекарственных веществ и препаратов. Приложение к Руководству по испытаниям стабильности существующих действующих веществ и соответствующих готовых препаратов», 2007).

Эти документы предусматривают для чувствительных к свету действующих веществ и лекарственных препаратов следующие меры защиты от света: «Хранить в оригинальной упаковке» или «Хранить контейнер в наружной пачке».

По всей цепочке от производителя через дистрибьютора до аптеки должны поддерживаться установленные для данного конкретного препарата условия хранения относительно трех факторов: температуры, влаги и света. Эти условия вырабатываются на этапе исследования стабильности действующего вещества или лекарственного препарата, утверждаются производителем и компетентным уполномоченным органом и вносятся в соответствующие документы: Drug Master File или другой нормативный документ на действующее вещество, в Методы контроля качества (МКК) или другой нормативный документ на лекарственный препарат, в инструкцию по медицинскому применению и маркировку.

При декларировании условий хранения следует применять формулировки, установленные в Руководстве 42-3.3:2004 и в документе ЕС CPMP/QWP/609/96/Rev 2. Если в утвержденных ранее нормативных документах на действующие вещества и лекарственные препараты были использованы устаревшие формулировки (например «Хранить при комнатной температуре» или «Хранить в защищенном от света месте»), то в эти документы следует внести соответствующие изменения, подтвержденные данными по стабильности, в соответствии с Руководством 42-3.3:2004.

Каждый препарат требует индивидуального подхода относительно его условий хранения и транспортирования, поэтому представляются не вполне корректными допущенные в Инструкции обобщения относительно условий хранения больших групп препаратов (например п. 4.1.1). На складах и в аптеках должны быть созданы зоны, в которых поддерживаются определенные условия хранения, в первую очередь, определенная температура. В зависимости от установленных условий хранения препарат следует помещать в ту или иную зону. Необходимо помнить, что повышение температуры увеличивает скорость процессов разложения лекарственных и вспомогательных веществ, а при понижении температуры они замедляются. Однако понижать температуру многих препаратов можно лишь до определенного предела, что может быть связано не с химическими процессами разложения, а с физико-химическими изменениями в лекарственной форме (например выпадение осадка). Для этого в инструкции по применению и других документах делают дополнительные указания (например «Не охлаждать», «Не замораживать», «Хранить при температуре от 2 до 30 °С» и др.).

На этапе фармацевтической разработки обосновываются состав препарата и его упаковка, которые определяют условия хранения. Для предотвращения процессов окисления используют антиоксиданты, благодаря которым иногда удается повысить верхний предел температуры хранения. Антимикробные консерванты препятствуют размножению и жизнедеятельности микроорганизмов в препарате в процессе хранения, но не процессам окисления. Поэтому некорректно утверждение автора статьи о том, что сиропы, содержащие антимикробный консервант бензоат натрия, не требуют пониженной температуры хранения. Последняя должна определяться не наличием бензоата натрия, а химической стабильностью препарата в процессе хранения. Препараты в герметичной упаковке не требуют изучения влияния относительной влажности на стабильность при хранении, в отличие от препаратов в полупроницаемой упаковке, например, пластиковой.

В 2011 г. Министерство здравоохранения Украины по рекомендации Государственной службы Украины по лекарственным средствам планирует принять Руководство СТ-Н МОЗУ 42-5.1:2011 «Лікарські засоби. Належна практика зберігання». В приложении 1 к этому нормативному документу приведены международные правила декларирования условий хранения (см. дополнение).

Как видно из приведенных правил, желания автора статьи сбываются; обеспечение защиты лекарственных средств от света решается на уровне производства и уже давно, а введение Руководства СТ-Н МОЗУ 42-5.1:2011 «Лікарські засоби. Належна практика зберігання» устранит разночтения и предотвратит коррупцию.

Статья И.В. Заиграева «Про умови зберігання деяких груп лікарських засобів» обращает внимание еще на одну важную проблему. Она с очевидностью свидетельствует о необходимости четкого функционирования системы стандартизации в рамках МЗ Украины для своевременного пересмотра устаревших и введения новых нормативных документов.

Н.А. Ляпунов,
доктор фармацевтических наук, профессор

Додаток 1
(обов’язковий)

ДЕКЛАРУВАННЯ УМОВ ЗБЕРІГАННЯ

А. Декларування умов зберігання лікарських препаратів в інформації про препарат

1. ОБҐРУНТУВАННЯ

Відповідні умови зберігання, що узгоджуються з вказаними в короткій характеристиці лікарського препарату, слід включати в інструкцію для медичного застосування і, при необхідності, зазначати на етикетці лікарського препарату. Умови зберігання лікарських препаратів мають базуватися на оцінці досліджень стабільності, що проводяться відносно готового препарату. Докладні відомості про умови, що рекомендуються для таких досліджень стабільності, наведені в Настанові 42-3.3:2004 «Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності». Для довгострокових досліджень обрано умови зберігання в реальному часі при температурі 25 °С і відносної вологості 60%, які мають бути підтверджені результатами прискорених випробувань, або, якщо прийнятно, проміжні умови, що обумовлено середньою кінетичною температурою в кліматичних зонах I/II, відповідних зоні України. Середня кінетична температура включає щорічні зміни, тобто найнижчі і найвищі температури протягом зими і літа. Таким чином, зберігання при постійній температурі 25 °С під час довгострокових досліджень стабільності охоплює дію фактичної температури, яка відповідає умовам навколишнього середовища, включаючи відхилення від 25 °С.

2. МЕТА

Мета цього додатка — встановити уніфіковані формулювання для вказівки умов зберігання в маркуванні лікарських препаратів і визначити випадки, коли їх слід застосовувати.

3. СФЕРА ЗАСТОСУВАННЯ

Цей додаток доповнює Настанову 42-3.3:2004 «Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності»; його слід застосовувати замість додатка А до Настанови 42-3.3:2004; його положення застосовні для всіх категорій лікарських препаратів.

4. ОСНОВНІ ЗАЗНАЧЕННЯ УМОВ ЗБЕРІГАННЯ

Умови зберігання мають бути такими, щоб споживач міг їх дотримуватися; отже, необхідно обмежити зазначення умов зберігання такими, які є досяжними на практиці. Підставою для вибору умов зберігання мають служити результати досліджень стабільності, представлені на момент подачі реєстраційного досьє; таким чином, має існувати прямий зв’язок між зазначенням умов зберігання на етикетці і наданими показниками стабільності готового препарату. Проте зазначення умов зберігання не може бути використане для компенсації недостатніх даних зі стабільності, наприклад, відсутність досліджень стабільності за прискорених і проміжних умов зберігання. Неприйнятне використання таких термінів, як «кімнатна температура» або «умови навколишнього середовища».

У маркуванні лікарських препаратів, розміщуваних на ринку України, необхідно застосовувати точні формулювання, наведені в табл. 1.1. Для зазначення умов зберігання в табл. 1.1 наведено дві альтернативи: «Зберігати при температурі нижче 25 °С» і «Зберігати при температурі нижче 30 °С»; яке з цих формулювань слід використовувати, вирішує компетентний уповноважений орган. Інші зазначення в маркуванні допускаються тільки в тих випадках, якщо цього не можна уникнути, а також якщо документально підтверджено, що наведені вище основні умови зберігання є невідповідними. Альтернативна пропозиція має бути підтверджена відповідними даними; запропоновані умови зберігання мають бути досяжними на практиці.

5. ІНШІ СПЕЦІАЛЬНІ ЗАЗНАЧЕННЯ ВІДНОСНО ЗБЕРІГАННЯ

У принципі, лікарські препарати мають бути упаковані в контейнери (первинна упаковка), що забезпечує стабільність і захищає готовий препарат від псування. Зазначення в маркуванні спеціальних умов зберігання не слід використовувати для компенсації неправильно обраної упаковки або упаковки низької якості. Проте, щоб підкреслити необхідність спеціальних запобіжних засобів для споживача, можуть бути застосовані зазначення, наведені в табл. 1.2.

Якщо потрібне додаткове попередження, наприклад, «Зберігати в оригінальній упаковці», то в короткій характеристиці препарату й інструкції для медичного застосування зазначення «Для цього препарату не потрібні будь-які спеціальні умови зберігання» (див. примітку до табл. 1.1) слід замінити на формулювання «Для цього лікарського препарату не потрібні будь-які спеціальні температурні умови зберігання».

У маркуванні лікарських препаратів, розміщуваних на ринку України, необхідно застосовувати точні формулювання, наведені в табл. 1.2.

В. Декларування умов зберігання для діючих речовин

Умови зберігання діючих речовин мають грунтуватися на результатах оцінки досліджень стабільності, проведених для діючої речовини. Для формулювання вказівок щодо умов зберігання діючих речовин слід керуватися наведеними вище принципами, розробленими відносно стандарт­них зазначень умов зберігання для готових лікарських препаратів.

Для речовин, які слід зберігати/транспортувати в холодильнику або морозильній камері, в маркуванні необхідно зазначати діапазон температур.

Таблиця 1.1
Умови проведення випробувань, якщо препарат стабільний
(температура/відносна вологість)
Вказівки, що необхідні у маркуванні Додаткові вказівки в маркуванні*
(якщо необхідно)
25 °С/60% (довгострокові випробування)
40 °С/75% (прискоренні випробування) або
30 °С/65% (довгострокові випробування)
40 °С/75% (прискоренні випробування)
Немає*** «Не охолоджувати» або
«Не заморожувати»
25 °С/60% (довгострокові випробування)
30 °С/60% або 65% (проміжні випробування) або
30 °С/65% (довгострокові випробування)
«Зберігати при температурі не вище 30 °С» або
«Зберігати при температурі нижче 30 °С»
«Не охолоджувати» або
«Не заморожувати»
25 °С/60% (довгострокові випробування) «Зберігати при температурі не вище 25 °С» або
«Зберігати при температурі нижче 25 °С»
«Не охолоджувати» або
«Не заморожувати»
(5±3) °С (довгострокові випробування) «Зберігати в холодильнику»
або «Зберігати і транспортувати охолодженим»****
«Не заморожувати»
Нижче 0 °С «Зберігати в морозильній камері» або «Зберігати і транспортувати в морозильній камері»*****
*Залежно від лікарської форми і властивостей препарату може виникнути ризик зниження якості внаслідок фізичних змін при дії низьких температур. Низькі температури можуть також в деяких випадках виявляти дію на упаковку. Може бути необхідною додаткова вказівка в маркуванні, щоб звернути увагу на таку можливість.
**У короткій характеристиці препарату й інструкції для медичного застосування має бути посилання на діапазон температури, наприклад, від 2
°С до 8 °С.
***Необхідна така вказівка в короткій характеристиці препарату й інструкції для медичного застосування: «Для цього лікарського препарату не потрібні будь-які спеціальні умови зберігання».
****При ухваленні рішення про необхідність транспортування в холодильнику слід враховувати дані по стабільності, одержані при довгострокових випробуваннях при температурі 25 °С і відносній вологості 60%. Таку вказівку слід використовувати у виняткових випадках.

*****Таку вказівку слід використовувати, тільки якщо це необхідно.
Таблиця 1.2
Проблема при зберіганні Додаткові зазначення в маркуванні*
залежно від упаковки
1. Чутливість до вологи Зберігати в щільно закупореному контейнері***
2. Чутливість до вологи Зберігати в оригінальній упаковці
3. Чутливість до світла** Зберігати в оригінальній упаковці
4. Чутливість до світла** Тримати контейнер*** в зовнішній пачці
*Якщо використовується таке стандартне формулювання, то має бути наведено пояснення того, що препарат є чутливим до світла та/або вологи.
**Інформація про визначення чутливості до світла наведена в підрозділі 5.2 Настанови 42-3.3:2004 «Настанови з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності».
***Слід використовувати назву конкретного контейнера (наприклад флакон, блістер).

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи