Возможности лечения артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом Х

Метаболический синдром Х — клинический симптомокомплекс, включающий ожирение (преимущественно по абдоминальному типу), артериальную гипертензию (АГ), дислипидемию и нарушение толерантности к углеводам вплоть до сахарного диабета (СД). В Украине, как и во всем мире (Zimmet P., McCarty D., De Courten M., 1997), синдром Х довольно распространен. По данным Американской диабетологической ассоциации, только в США насчитывается 70–80 млн человек с метаболическим синдромом Х (American Diabetes Association, 2000).

Впервые этот синдром описал и дал ему название G.V. Reaven (1988), указав также на ведущую роль инсулинорезистентности и гиперинсулинемии в его патогенезе (Reaven G.M. , 1988). Поскольку все составляющие метаболического синдрома Х являются факторами риска развития патологии сердечно-сосудистой системы и причиной смерти, его также называют «смертельным квартетом».

Клиническая картина метаболического синдрома Х не ограничивается указанной четверкой признаков; обязательным является поражение органов-мишеней (Боднар П.М., Кононенко Л.О., Михальчишин Г.П. , 2000) и в первую очередь печени и почек. В связи с диабетогенными и гипертензивными свойствами мочевой кислоты в синдром предложено также включать гиперурикемию.

Почки — важнейший орган, осуществляющий элиминацию из организма метаболитов различных веществ, место выработки целого ряда гормонов и других биологически активных веществ, регулирующих водно-электролитный баланс и уровень АД. При нарушении обменных процессов, развитии АГ почки за счет системы ауторегуляции первыми пытаются компенсировать происходящие изменения (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000). Однако длительно протекающая АГ и метаболические изменения в дальнейшем приводят к поражению почек и снижению их функции. Одним из первых симптомов поражения почек является микроальбуминурия. Входящие в метаболический синдром Х комплекс симптомов АГ и СД приводят к изменениям в клубочковом аппарате почки и способствуют нарастанию симптомов микроальбуминурии (Mogensen C.E., 1999). Доказано, что микроальбуминурия, так же как АГ и СД, является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии и смертности (MacLeod J., Lutale J., Marshall S., 1995). По данным P. Weidmann (1992), сочетание СД, АГ и протеинурии (выраженной нефропатии) повышает риск смерти от сердечно-сосудистой патологии в 37 раз (Weidmann P., 1992). Ожирение, гипер- и дислипидемия вызывают атеросклеротическое поражение почечных сосудов и прогрессирование АГ.

Поражение печени (гепатоз) также тесно связано с составляющими синдрома Х. Являясь депо гликогена, печень первой реагирует на изменение секреции инсулина. Развитие инсулинорезистентности ткани печени приводит к блокированию метаболических путей и развитию гепатомегалии. При ожирении повышается поступление в печень свободных жирных кислот, что приводит к увеличению выработки в печени липопротеидов очень низкой плотности и повышению атерогенных свойств крови.

Лечение метаболического синдрома Х должно быть комплексным — низкокалорийная диета, физические нагрузки, адекватная гипогликемизирующая, гиполипидемическая и антигипертензивная терапия — и направлено на устранение метаболических и гемодинамических нарушений.

Антигипертензивная терапия — один из основных направлений лечения метаболического синдрома Х. Диета и физические нагрузки способствуют снижению артериального давления (АД), однако с учетом выраженности АГ и сопутствующих метаболических нарушений, а также выраженности снижения АД при уменьшении массы тела основным методом лечения является медикаментозный.

Лечение АГ при метаболическом синдроме Х должно соответствовать общим требованиям, предъявляемым к антигипертензивной терапии (WHO: International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension, 1999) с учетом имеющихся метаболических нарушений (Prisant L.M., 2000).

Большинство исследователей предлагают рассматривать ингибиторы АПФ в качестве средства первого выбора у больных СД (Маньковский Б.Н., 2001). Это обусловлено их эффективностью и безопасностью, отсутствием отрицательных метаболических эффектов (Арабидзе Г.Г., 1999). Доказан не только достаточный гипотензивный эффект препаратов данной группы, но и факт снижения частоты возникновения инфаркта миокарда и инсульта (Tata P., Pahor M., Byington R.P. et al., 1998; The heart outcomes prevention evaluation study investigators, 2000; UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, 1998). Исходя из указанных характеристик, ингибиторы АПФ рассматриваются в качестве основных антигипертензивных средств и при метаболическом синдроме Х.

Исходя из фармакологических особенностей, ингибиторы АПФ распределены на 3 класса (Opie L., 1999) (таблица).

Таблица

Классификация ингибиторов АПФ (L. Opie, 1999)

Каптоприл — хорошо изученное ЛС, применяемое для лечения пациентов с АГ, в том числе с СД. Именно на примере каптоприла впервые были установлены органопротекторные свойства ингибиторов АПФ. Однако антигипертензивное действие каптоприла кратковременное (6–8 ч), поэтому его применяют 3–4 раза в сутки.

Большая продолжительность действия (до 18 ч) характерна для хорошо изученного ингибитора АПФ эналаприла. У большинства препаратов класса II более продолжительный период полувыведения и их назначают один раз в сутки. Однако все представители класса II ингибиторов АПФ имеют два существенных недостатка, ограничивающие возможности их применения у больных с метаболическим синдромом Х. Во-первых, все они относятся к пролекарствам и, поступая в организм в неактивном состоянии, требуют метаболической активации в печени. В условиях гепатоза ферментация препаратов может быть замедлена, что обусловливает снижение их эффективности. Во-вторых, ингибиторы АПФ класса II липофильны, а поэтому склонны к кумуляции в жировой ткани, что также снижает их эффективность у лиц с ожирением.

Представители ингибиторов АПФ класса III выгодно отличаются от других ингибиторов АПФ по двум указанным параметрам и являются наиболее привлекательными для назначения больным с метаболическим синдромом Х. Наиболее изученным ЛС класса III является лизиноприл. На украинском фармацевтическом рынке лизиноприл представлен компанией «Гедеон Рихтер» под торговым названием ДИРОТОН.

По данным экспертов ВОЗ, монотерапия АГ оказывается эффективной примерно у 50% пациентов, у остальных необходима комбинированная терапия с применением препаратов разных классов (WHO: International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension). В лечении пациентов с АГ, в том числе с СД I типа, наиболее распространено сочетание ингибитора АПФ и тиазидного диуретика. Однако у больных с метаболическим синдромом Х данная комбинация не является оптимальной. Согласно результатам исследования TROPHY study (Hypertension, 1997, 30 (part 1): 140–145), назначение тиазидных диуретиков в низких дозах пациентам с ожирением в большинстве случаев оказывается недостаточно эффективным. Для достижения эффекта дозу необходимо существенно повышать. Больным с нарушениями углеводного обмена высокие дозы препаратов противопоказаны в связи с их диабетогенным действием (повышают инсулинорезистентность примерно на 20%) и отрицательным действием на другие виды метаболизма (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000). При систематическом применении тиазидные диуретики способны вызывать гипергликемию, гиперлипидемию, гиперурикемию (характерны для метаболического синдрома Х), гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремию, гиперкальциемию, а также способствуют снижению фильтрационной способности почек.

Блокаторы b-адренорецепторов (особенно некардиоселективные) не могут считаться препаратами выбора у больных с метаболическим синдромом Х, поскольку отрицательно влияют на липидный спектр крови; опосредованно через гиперлипидемию на 25–35% повышают инсулинорезистентность; способствуют периферической вазоконстрикции и ухудшают течение периферической ангиопатии (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000). По способности вызывать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка (кардиопротекторный эффект) и замедлять снижение скорости клубочковой фильтрации блокаторы b-адренорецепторов существенно уступают ингибиторам АПФ и антагонистам кальция. Единственным показанием к назначению блокаторов b-адренорецепторов у больных с метаболическим синдромом Х является острый период инфаркта миокарда, поскольку они способствуют снижению уровня смертности.

Блокаторы a-адренорецепторов также рассматривались как препараты первого ряда в лечении АГ, в том числе у больных СД. Они способны снижать инсулинорезистентность, оказывают сосудорасширяющее действие, положительно влияют на липидограмму. Однако в исследовании ALLHAT (Major cardiovascular events in hypertensive patients randomised to doxazosin vs chlortalidone, 2000) при использовании доксазозина установлено повышение риска развития инсульта на 19%, а сердечной недостаточности — в 2 раза по сравнению с диуретиком хлорталидоном. При получении предварительных данных независимый этический комитет вынужден был досрочно прекратить исследование, а кардиологи пришли к заключению о нецелесообразности использования доксазозина в качестве препарата первого ряда для лечения пациентов с АГ.

Антагонисты кальция — перспективная группа препаратов в лечении больных с метаболическим синдромом Х. Несомненным их преимуществом является метаболическая нейтральность. Мнения об органопротекторных свойствах препаратов данной группы противоречивы. Важным свойством антагонистов кальция является их эффективность у лиц старшего возраста. Кардио- и нефропротекторное действие амлодипина — наиболее длительнодействующего антагониста кальция, сопоставимо с ингибиторами АПФ. Таким образом, антагонисты кальция можно успешно использовать при метаболическом синдроме Х, особенно в сочетании с ингибиторами АПФ.

Блокаторы рецепторов к ангиотензину II не имеют клинических преимуществ над ингибиторами АПФ и назначаются при их непереносимости.

В целях оценки эффективности антигипертензивного лечения больных с метаболическим синдромом Х нами проведено клиническое исследование 47 пациентов (22 мужчины и 25 женщин) в возрасте от 40 до 67 лет. Индекс массы тела (ИМТ) больных составлял от 26,5 до 38,2 кг/м2. К началу исследования у всех пациентов была достигнута компенсация СД, 34 из них использовали пероральные гипогликемизирующие средства, 13 — инсулин. Показатели гликемии натощак были 6,54± 0,08 ммоль/л, среднесуточной — 8,23± 0,11 ммоль/л. АД у всех больных было выше 140/85 мм рт. ст. Средние показатели АД составляли: систолического (САД) — 154,3± 1,24 мм рт.ст., диастолического (ДАД) — 99,4±1,45 мм рт. ст., среднего (АД ср.) — 117,7±1, 39 мм рт. ст.

Пациенты были распределены на 2 группы, сопоставимые по возрасту, ИМТ, уровню АД, другим характеристикам. Больным 1-й группы (25 человек) в качестве антигипертензивной терапии назначали лизиноприл (ДИРОТОН, «Гедеон Рихтер»), больным 2-й (22 человека) — ДИРОТОН и гидрохлоротиазид. Начальная доза ДИРОТОНА составляла 10 мг/сут (1 прием), гидрохлоротиазида — 12,5 мг/сут. У большинства больных, получавших комбинированную терапию, отмечалось более быстрое снижение уровня АД. У 9 (36%) больных 1-й и у 12 (55%) 2-й группы к 3-му дню терапии САД снизилось на 10 мм рт. ст. и более. Однако в дальнейшем эффективность монотерапии ДИРОТОНОМ и комбинированной терапии с гидрохлоротиазидом была идентичной. Через 2 нед у 16 (64%) больных 1-й группы АД было ниже 140/85 мм рт. ст., у 6 (24%) — САД снизилось по сравнению с исходным на 10 мм рт. ст. и более, у 3 (12%) — лечение было неэффективным. У 14 (63,6%) пациентов 2-й группы целевое АД было достигнуто, у 6 (27,3%) — САД снизилось на 10 мм рт. ст. и более, у 2 (9,1%) — АД не снизилось. Средние показатели АД после лечения были сопоставимы у пациентов обеих групп.

При недостаточно эффективной монотерапии дозу ДИРОТОНА постепенно повышали, при необходимости назначали гидрохлоротиазид. Повысив дозу ДИРОТОНА до 20 мг/сут, удалось достичь нормализации АД еще у двух пациентов. Использование комбинированной терапии с гидрохлоротиазидом (в дозе 12,5 мг/сут) при недостаточно эффективной монотерапии ДИРОТОНОМ достоверно не влияло на уровень АД.

Поскольку больным СД не рекомендуется применение гидрохлоротиазида в дозе выше 12,5 мг/сут, то при недостаточно эффективной антигипертензивной терапии пациентам 2-й группы дозу ДИРОТОНА повышали до 15–20 мг/сут, что способствовало достижению целевого АД еще у 3 из 8 пациентов.

Таким образом, через 1 мес от начала лечения целевое АД было достигнуто у 35 больных, 16 из них проводили монотерапию ДИРОТОНОМ, 19 — ДИРОТОНОМ в комбинации с гидрохлоротиазидом. У 11 больных терапия была недостаточно эффективной (у 7 пациентов снижение САД превышало 10 мм рт. ст., но не достигало целевого, у 4 — динамика АД отсутствовала).

Ингибиторы АПФ являются обязательной составляющей лечения пациентов с АГ, СД и метаболическим синдромом Х, поскольку обладают органопротекторными свойствами, и даже недостаточный гипотензивный эффект не является показанием к их отмене (Арабидзе Г.Г., 1999). В этой ситуации необходимо определить оптимальную комбинацию препаратов, которая обеспечивала бы достаточное снижение АД и органопротекторное действие (Weidmann P., 1992; WHO: International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension; Prisant L.M., 2000).

Оптимальным представляется сочетание ингибитора АПФ с блокатором кальциевых каналов. Больным с недостаточно эффективной комбинированной терапией вместо гидрохлоротиазида назначали амлодипин (НОРМОДИПИН, «Гедеон Рихтер»). Комбинация лизиноприла с амлодипином более предпочтительна, чем комбинация с гидрохлоротиазидом, так как оба препарата оказывают гипотензивное действие в течение 24 ч, а также обладают органопротекторными свойствами. Использование этой комбинации в течение 1 мес позволило нормализовать АД у 9 из 11 больных, у 2 — целевой уровень АД не был достигнут, однако уровень АД существенно снизился: со 170/120 мм рт. ст. до 150/100 мм рт. ст и со 170/105 мм рт. ст. до 145/90 мм рт.ст., что свидетельствует о высокой эффективности терапии.

Сочетанное применение ДИРОТОНА и НОРМОДИПИНА оказывало наиболее выраженное нефропротекторное действие: альбуминурия в течение 1 мес снизилась на 42% (со 148,6±24,2 до 86,1±18,9 мг/сут). При монотерапии ДИРОТОНОМ и комбинированной терапии ДИРОТОНОМ в сочетании с гидрохлоротиазидом снижение альбуминурии составило соответственно 26 и 29%.

И.П. Катеренчук, заведующий кафедрой госпитальной терапии Украинской медицинской
стоматологической академии, доктор медицинских наук, профессор, г. Полтава

В.И. Катеренчук, ассистент кафедры эндокринологии Украинской
медицинской стоматологической академии, г. Полтава