GMP та система сертифікації лікарських засобів

Належна виробнича практика є тільки частиною забезпечення якості, яка, окрім GMP, включає комплекс заходів, що окремо або в цілому впливають на якість продукції. Це сукупність організаційних заходів, які вживають із метою гарантії відповідності якості лікарських засобів їхньому призначенню. Забезпечення якості, таким чином, включає належну виробничу практику, а також інші фактори, що виходять за рамки настанови з GMP [1–10]. Однак вони взаємопов’язані з GMP, взаємопроникають і доповнюють один одного.

З огляду на вищевикладене, доцільно розглянути елементи системи забезпечення якості ліків на державному рівні й відповідаючі їм елементи системи сертифікації, які в ЄС встановлені Директивою 2001/83/ЄС «Про звід законів Співтовариства щодо лікарських препаратів для людини» [2] і введені в законодавства всіх держав ЄС. Ці елементи повинні бути закріплені в законодавчих актах Росії, України й інших країн СНД. Однак для цього спочатку треба ввести систему стандартів для добровільного застосування й законодавчо встановити строки їхнього введення в якості технічних регламентів. Протягом встановленого терміну відповідні державні структури повинні підготуватися до ефективної роботи з нагляду й сертифікації, а розроблювачі, виробники й дистриб’ютори — до забезпечення якості згідно з новими стандартами. Принаймні, таким шляхом ішов до GMP Європейський Союз.

Для міжнародної торгівлі лікарськими засобами необхідна відповідна сертифікація. Сертифікацією лікарських засобів передбачається підтвердження відповідності їхньої якості, ефективності й безпеки, а також систем забезпечення й керування якістю. Тому щодо лікарських засобів сертифікація є комплексною процедурою, а її правила встановлюються в рамках систем сертифікації. При експертизі й сертифікації необхідно жорстко дотримуватись правил міжнародних стандартів ISO/IEC серії 17 000 і європейських стандартів EN серії 45 000, які введені в Росії й Україні [11]. При недотриманні положень цих стандартів сертифікація не принесе своїх плодів у сфері міжнародної торгівлі, тому що її не визнають. Крім того, порушення цих стандартів можуть завдати шкоди політичному іміджу країни.

Базова система сертифікації лікарських засобів для міжнародної торгівлі була розроблена ВООЗ. Переклади документів ВООЗ на російську мову, виконані спільно українськими й російськими фахівцями за рішенням Міждержавної комісії зі стандартизації, реєстрації й контролю якості лікарських засобів Ради із співробітництва у сфері охорони здоров’я СНД, викладені в літературі [3].

Для введення в дію цієї системи необхідно переконатися в наявності:

• ефективної системи реєстрації лікарських засобів;
• ефективних систем ліцензування виробників і дистриб’юторів;
• дотримання всіма виробниками вимог належної виробничої практики, які повинні бути не нижче вимог настанови з GMP ВООЗ;
• ефективної системи контролю якості зареєстрованих і лікарських засобів, що зареєстровані та виробляються в країні, включаючи доступ до незалежної лабораторії;
• національної фармацевтичної інспекції, що діє в складі національного органу регулювання ліків і яка має у розпорядженні відповідні засоби і досвід для оцінки виконання вимог GMP та інших видів контролю, які закріплені законодавчо;
• адміністративної можливості видавати необхідні сертифікати й проводити розслідування у випадку скарг, дефектів якості або іншої небезпеки, пов’язаної з ліками.

Таким чином, сертифікація на відповідність GMP є тільки частиною системи сертифікації й не може повністю вирішити проблеми міжнародної торгівлі. Крім дотримання правил GMP виробниками, необхідно, щоб у державі була організована й функціонувала інспекція, що регулярно перевіряє (не менше 1 разу в 2 роки) дотримання правил GMP. Тобто, впровадження GMP у країні можливе за участі двох сторін: виробників і державних органів.

Недоліком системи сертифікації ВООЗ є те, що вона не передбачає проведення ні за яких умов зовнішньої інспекції або оцінки, ні національного уповноваженого органу, ні умов виробництва. Такий порядок може викликати в країні-імпортері сумнів щодо надійності цієї системи і якості лікарських засобів.

Цей недолік можна усунути, працюючи в рамках Системи співробітництва з фармацевтичних інспекцій (PIC/S), що передбачає жорсткі умови взаємного визнання результатів інспектування на відповідність GMP. Для участі в PIC/S необхідно представити інформацію про:
а) національні закони, що регулюють виробництво й контроль лікарських засобів;
б) національні правила GMP;
в) національні системи інспектування виробництва;
г) структуру й організацію інспекції і її систему якості;
д) будь-які інші відомості про функціонування системи в цілому.

Участь національного уповноваженого органу в PIC/S дозволяє уникнути численних інспекцій вітчизняних підприємств закордонними інспекторами при міжнародній торгівлі. Переклади документів PIC—PIC/S на російську мову, виконані спільно українськими й російськими фахівцями, викладені в літературі [3, 4].

Сучасні системи сертифікації передбачають ієрархію підтвердження відповідності щодо якості. Так, контроль якості — це частина належної виробничої практики, що є складовою забезпечення якості, яка, у свою чергу, є складовою частиною управління якістю.

У міжнародній практиці сертифікація систем управління якістю на відповідність стандартам ISO серії 9000 версії 2000 р., які також прийняті в Росії, Україні та інших країнах СНД, проводиться на добровільних засадах. Ця сертифікація здійснюється, як правило, приватними аудиторськими фірмами; вона необхідна для вдосконалення системи управління якістю виробника. Прямого відношення до встановлення технічних бар’єрів у торгівлі лікарськими засобами ця сертифікація в наш час не має.

У європейському і світовому фармацевтичному секторі технічні бар’єри в торгівлі й систему сертифікації в законодавчо регульованій сфері встановлюють стосовно системи забезпечення якості. Така сертифікація щодо ліків є прерогативою виключно державних органів.

Тому необхідно, щоб у Росії, Україні й інших країнах СНД елементи системи забезпечення якості ліків і відповідні до них елементи системи сертифікації були прийняті законодавчо. У діючих сьогодні законах країн СНД щодо лікарських засобів система сертифікації базується переважно на державному контролі якості, що є лише однією зі складових частин забезпечення якості. Ця система не відповідає міжнародним нормам. Очевидно, що чим нижчий рівень забезпечення якості, тим більше проблем щодо контролю якості. Внаслідок тотального контролю якості завдаються значні збитки обігу лікарських засобів на ринку й розвитку фармацевтичного сектору.

Нині у ЄС положення системи забезпечення якості на державному рівні й системи сертифікації викладені, головним чином, у Директиві 2001/83/ЄС, Конвенції про створення Європейської Фармакопеї, прийнятій Радою Європи, а також в 9 томах «Правил, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі».

Система сертифікації лікарських засобів у ЄС включає:
— ліцензування (тобто реєстрацію) лікарських засобів [2];
— ліцензування виробництва й імпорту на підставі результатів інспектування щодо відповідності правилам GMP і реєстраційній документації [2];
— ліцензування дистриб’юції на підставі результатів інспектування щодо відповідності правилам належної дистриб’юторської практики (GDP) [2, 12];
— незалежний контроль якості (незалежність контролю якості від виробництва, функціонування інституту Уповноважених осіб, державний контроль якості на етапах реєстрації й реалізації) [1, 2];
— фармакологічний нагляд (фармаконадзор) [2, 13];
— сертифікацію субстанцій Європейською Фармакопеєю [9].

Таким чином, система сертифікації є комплексною, а реєстрація, ліцензування, інспектування, фармаконадзор й інші процедури є її складовими частинами.

Оскільки підтвердження відповідності й сертифікація проводяться згідно з певними стандартами, розглянемо необхідні для цього блоки нормативних документів, прийняті в ЄС. В основному ці документи викладені в різних томах «Правил, що регулюють лікарські засоби в Європейському Союзі».

Перший блок, необхідний для одержання торговельної ліцензії (реєстрації лікарських засобів), — «Інформація для заявників», складається із трьох томів. Том 2А містить адміністративні вимоги до подачі заявки на реєстрацію. В ньому також описано систему й процедуру реєстрації та взаємного визнання. Том 2В регламентує структуру реєстраційного досьє. Том 2С містить регуляторні настанови, якими повинні користуватися заявники й експерти.

Том 2В розроблений у рамках процесу ICH. Він названий «Загальним технічним документом» (CTD) і з червня 2003 р. став обов’язковим для оформлення заявок на реєстрацію в ЄС, США і Японії. Практично цей документ вводиться в дію в усіх країнах світу [5]. Переклад CTD на російську мову, виконаний українськими фахівцями, викладений у літературі [6]. CTD розподіляється на 5 модулів: модуль 1 «Адміністративна інформація й інформація щодо призначення препарату», модуль 2 «Резюме загального технічного документа», модуль 3 «Якість», модуль 4 «Звіти про доклінічні дослідження» і модуль 5 «Звіти про клінічні дослідження».

Реєстраційне досьє у форматі CTD потребує ведення попередньої експертизи незалежними експертами, до яких звертається не експертний орган, а заявник. Звіти цих експертів складають модуль 2 реєстраційного досьє. Як розробники, так і експерти у своїй діяльності повинні керуватися нормативними документами (настановами), які вказані в CTD і які мають бути прийняті в країнах СНД.

У модулях 3–5 CTD регламентується структура реєстраційного досьє з анотацією, а також з посиланнями на настанови, якими слід користуватися при складанні кожної частини досьє.

Модуль 3 «Якість» — розділ реєстраційного досьє, що є пріоритетним для реєстрації препаратів-генериків. Він містить інформацію про лікарську речовину й лікарський препарат. Так, розділ 3.2.Р «Лікарський препарат» має таку структуру:

3.2.Р.1 Опис і склад лікарського препарату

3.2.Р.2 Фармацевтична розробка

• Складові речовини лікарського препарату

— Лікарська речовина
— Допоміжні речовини

• Лікарський препарат

 
— Розробка складу
— Надлишки
— Фізико-хімічні та біологічні властивості

• Розробка виробничого процесу
• Система упакування/укупорка
• Мікробіологічні характеристики
• Сумісність

3.2.Р.3 Виробництво

• Виробник(и)
• Склад на серію
• Опис виробничого процесу і його контролю
• Контроль критичних етапів і проміжної продукції
• Валідація процесу й/або його оцінка

3.2.Р.4 Контроль допоміжних речовин

• Специфікації
• Аналітичні методики
• Валідація аналітичних методик
• Обґрунтування специфікацій
• Допоміжні речовини людського й тваринного походження
• Нові допоміжні речовини

3.2.Р.5 Контроль лікарського препарату

• Специфікація(ї)
• Аналітичні методики
• Валідація аналітичних методик
• Аналізи серій
• Характеристика домішок
• Обґрунтування специфікації(ій)

3.2.Р.6 Стандартні зразки й речовини

3.2.Р.7 Система паковання/укупорка

3.2.Р.8 Стабільність

• Резюме й висновок про стабільність
• Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов’язання щодо стабільності
• Дані про стабільність

Розділ 3.2.А «Доповнення» має таку структуру:

3.2.А.1 Технічні засоби й устаткування (для біологічних лікарських засобів)

3.2.А.2 Оцінка безпеки сторонніх мікроорганізмів

3.2.А.3 Нові допоміжні речовини

Щоб розробити реєстраційне досьє у форматі CTD, необхідно користуватися настановами з якості й біотехнології, настановами з фармакології й токсикології, включаючи провідні вказівки з GLP, настановами щодо навколишнього середовища, а також загальними й спеціальними настановами з клінічних випробувань, у тому числі настановами з GCP і з біодоступності та біоеквівалентності [14].

Щоб правильно організувати й провести фармацевтичні та біологічні дослідження, а потім скласти реєстраційне досьє, ICH і ЄС прийняті 45 настанов з якості та 22 настанови з біотехнології, 24 довідкові настанови з доклінічних досліджень і 87 клінічних настанов, які дають рекомендації щодо окремих аспектів досліджень. Назви всіх настанов зазначені в Загальному технічному документі [5, 6]. Ці настанови — методична основа розробки й дослідження лікарських засобів у ЄС і в усьому світі, крім країн СНД. Кожному розділу, пункту й підпункту в CTD відповідають певні настанови.

Так, наприклад настанови з якості, необхідні для складання модуля 3 на готові лікарські засоби, включають:

• Фармацевтичну розробку
• Валідацію процесів
• Валідацію аналітичних методик
• Виробництво готових лікарських засобів
• Стабільність і зберігання
• Випуск по параметрах
• Використання оксиду етилену
• Використання іонізуючого випромінювання
• Специфікації: критерії прийнятності й контрольні випробування
• Діючі речовини
• Домішки
• Допоміжні речовини
• Пластикові матеріали для первинного паковання
• Лікарські форми із пролонгованим вивільненням
• Інгаляційні препарати
• Медичні гази
• Рослинні лікарські засоби
• Радіофармацевтичні препарати
• Якість води

Досить важливими є також регуляторні настанови, включені в том 2С. Ці настанови присвячені різним темам, але однією з найактуальніших є класифікація змін, внесених у реєстраційне досьє, а також процедура їх внесення [8, 9].

Таким чином, ми перелічили набір нормативних документів, необхідних на етапі одержання в ЄС торговельної ліцензії на лікарський засіб, тобто на етапі його реєстрації. Настанови з якості й біотехнології потрібні також на етапі виробництва діючих речовин і лікарських засобів.

Другий блок документів, необхідний для стандартизації й сертифікації виробництва, представлений директивами, що встановлюють GMP [2], і настановами з GMP [1, 3, 4]. В 2003 р. Комісія ЄС прийняла нову Директиву 2003/94/ЄС, що встановлює принципи й правила належної виробничої практики щодо лікарських засобів для людини й досліджуваних лікарських засобів для людини [15]. У цей блок входять також настанови й рекомендації PIC/S [3, 4], зокрема, з кваліфікації та валідації, зі складання досьє виробничої ділянки (Site Master File), з системи якості для фармацевтичних інспекцій та інших. В Україні в настанову з GMP введений додаток, що регламентує складання досьє виробничої ділянки (Site Master File), гармонізований з документом PIC PH 4/93 [3]. Крім того, до цього блоку варто віднести стандарти ISO щодо чистих приміщень [10]. Уперше в СНД ідентичні стандарти ISO щодо чистих приміщень були розроблені під керівництвом О.Є. Федотова й введені в дію в Росії. Це ініціювало також їхнє введення як міждержавних стандартів СНД.

Третій блок нормативних документів, необхідний для стандартизації й сертифікації дистриб’юції, представлений статтями Директиви 2001/83/ЄС і настановою з належної практики дистриб’юції (GDP) [2, 12]. В Україні набула чинності Настанова 42-01-2002 «Лікарські засоби. Належна практика дистриб’юції», гармонізована з настановою з GDP ЄС.

Четвертий блок документів щодо незалежного контролю якості представлений статтями Директиви 2001/83/ЄС, правилами настанови з GMP про незалежний контроль якості й Уповноважену особу, а також стандартом ISO/IEC 17025 «Загальні вимоги до компетентності іспитових і каліброваних лабораторій», що введений в Україні як національний стандарт ДСТУ ISO/IEC 17025-2001.

П’ятий блок документів представлений настановою з фармакологічного нагляду. Видавництво «МОРІОН» опублікувало переклад цього документа на російську мову, який виконали українські фахівці [13].

Шостий блок нормативних документів представлений Європейською фармакопеєю [9], що встановлює сучасні стандарти якості лікарських форм, лікарських засобів і їхніх компонентів, а також методи аналізу й випробувань. При наявності сертифіката Європейської Фармакопеї на вихідну сировину в реєстраційному досьє не потрібний докладний опис методів аналізу, їх валідації й процедури подання на цю речовину європейського майстер-файлу. Європейська фармакопея поряд з настановами з якості та біотехнології, стандартами ISO щодо чистих приміщень, а також нормативними документами, що встановлюють вимоги до структури й змісту реєстраційного досьє, належать до єдиної системи документації з GMP. Досить сказати, що норми Європейської фармакопеї поширюються тільки на лікарські засоби, вироблені в умовах GMP. Тому впровадження норм GMP в Україні, Росії й інших країнах СНД може йти тільки паралельно із введенням європейських фармакопейних норм, а також інших стандартів і законів.

В Україні в 2001 р. введена в дію Державна Фармакопея України [16], гармонізована з Європейською Фармакопеєю [19]. В 2004 р. набув чинності додаток № 1 до Державної Фармакопеї України [17]. Державна Фармакопея України внесена в документ ВООЗ «Index of Pharmacopoeias» [18], а Науково-експертний фармакопейний центр України офіційно прийнятий як спостерігач Європейської Фармакопеї.

Сьомий блок документів — стандарти належної аптечної практики (GPP). Слід зазначити, що в ЄС законодавчі положення й стандарти щодо регулювання виробництва й роздрібної реалізації ліків в аптеках не є загальними для всіх держав-учасників; кожна держава ЄС має право на свої закони й стандарти. Однак Міжнародна фармацевтична федерація (FIP) у вересні 1993 р. опублікувала настанову з належної аптечної практики, яку варто застосовувати в усьому світі. Фармацевтична група Європейського Союзу (PGEU) на підставі цієї настанови розробила для країн Європи «рамковий» нормативний документ, що встановлює загальну структуру й правила, у рамках яких кожна країна повинна приймати власні стандарти [19].

Таким чином, ми коротко розглянули ту основну нормативну базу, що необхідна для стандартизації й сертифікації у сфері лікарських засобів відповідно до вимог ЄС. Аналогічна нормативна база повинна бути прийнята й у країнах СНД; вона є необхідною умовою розвитку фармацевтичного сектору й міжнародної торгівлі.

При комплексних системах забезпечення якості й сертифікації впровадження якогось одного нормативного документа (наприклад, настанови з GMP) або створення одного сучасного елемента системи сертифікації (наприклад, ліцензування виробництва після інспектування на відповідність GMP) не вирішує проблеми. Щоб фармацевтичний сектор СНД одержав регуляторний потенціал для розвитку, до систем стандартизації й сертифікації необхідні комплексний підхід і здійснення ряду послідовних заходів. У зв’язку з цим хотілося б ще раз звернути увагу на досвід України, де настанова з GMP була розроблена й введена паралельно з Державною Фармакопеєю, наступним стало введення настанови з GDP і створення інспекції з GMP/GDP. Паралельно було створене інформаційне поле російською мовою щодо всіх елементів системи сертифікації в ЄС [2, 3, 4, 6, 13]. Потім в Україні почали розробляти й вводити в дію настанови з якості й стандарти ISO щодо чистих приміщень, необхідні в якості методичної основи для виконання певних правил GMP.

У державах СНД в основному превалює розробка, реєстрація й виробництво препаратів-генериків. З урахуванням цього при розробці й введенні в дію гармонізованих нормативних документів варто визначити пріоритети. На наш погляд, у першу чергу після прийняття настанови з GMP у країнах СНД раціонально прийняти систему гармонізованих стандартів, включаючи настанову з GDP, Загальний технічний документ, відповідні настанови (у першу чергу, настанову з якості, регуляторні настанови, а також настанову з біодоступності й біоеквівалентності [14]) і фармакопею, основою якої може стати Державна Фармакопея України. Переклади відповідних міжнародних і європейських нормативних документів, на підставі яких можна розробити міждержавні нормативні акти, зроблені співробітниками ДП «ДНЦЛЗ», ДП «Науково-експертний фармакопейний центр» і Фармацевтична фірма «Дарниця». Потім варто створити в кожній державі СНД інспекторат з GMP, заснувати інститут незалежних експертів і ввести в дію гармонізовані настанови з біотехнології, доклінічних досліджень, клінічних випробувань [5, 6], а також настанову з фармаконадзору [13]. Після створення нормативної бази й відповідних служб можна буде ввести нове законодавство про лікарські засоби.

У цій сфері ефективність роботи може бути підвищена на підставі співробітництва російських і українських фахівців, а також відповідних виконавчих органів і уповноважених експертних організацій держав СНД. Так, за завданням Державної служби лікарських засобів і виробів медичного призначення МОЗ України під керівництвом В.П. Георгієвського й М.О. Ляпунова співробітниками ДП «ДНЦЛЗ» розроблені й введені в дію наказом МОЗ України в 2003 р. шість нових настанов з якості (на підставі 30 настанов з якості ЄС і ICH), які встановлюють рекомендації щодо розробки лікарських засобів, специфікацій, випробувань стабільності, інформації про виробництво готових лікарських засобів, валідації процесів і допоміжних речовин у реєстраційному досьє [20–25]. Необхідно, щоб цю роботу було продовжено.

Досвід українських фахівців зі стандартизації може бути використаний у країнах СНД, зокрема і в Росії. Щодо цього питання є рішення Міждержавної комісії зі стандартизації, реєстрації й контролю якості лікарських засобів, виробів медичного призначення й медичної техніки держав-учасників СНД (4–5 березня 2003 р., м. Алма-Ати) про використання нормативних документів України як базових для розробки проектів гармонізованих документів держав-учасниць СНД у сфері обігу лікарських засобів. Крім того, рекомендовано при розробці національних фармакопей керуватися Європейською Фармакопеєю й використати як базовий документ при цьому Державну Фармакопею України.

Проведення спільних робіт зі стандартизації можливе за підтримки міністерств охорони здоров’я України й Росії, а також асоціацій російських і українських виробників фармацевтичної продукції, оскільки саме провідні підприємства повинні бути в першу чергу зацікавлені в розробці й реєстрації лікарських препаратів за гармонізованими стандартами.

Розробка й впровадження системи гармонізованих стандартів — одна з основних ланок в процесі розвитку фармацевтичної промисловості держав СНД.n

М.О. Ляпунов (ДП «Державний науковий центр лікарських засобів»),
В.П. Георгієвський (ДП «Науково-експертний фармакопейний центр»),
В.А. Загорій (ЗАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця»), Т.Х. Чибіляєв (ЗАТ «Верофарм»)