Можно ли испытывать ЛС на детях, или Почему нужны педиатрические КИ?

Практически каждый взрослый, а тем более родитель, конечно же, скажет, что испытывать лекарственные средства (ЛС) на детях ни в коем случае нельзя или по крайней мере весьма не желательно. Однако мы утверждаем, и педиатры подтвердят наши слова, что по сути такие «эксперименты» начинаются почти каждый раз, когда ребенок, особенно младшего возраста или новорожденный, вынужден прибегнуть к медицинской помощи. Ведь на мировом рынке очень мало ЛС, разработанных и полноценно исследованных для использования в детской практике (с учетом не только массы или площади поверхности тела, но и возрастных изменений физиологических функций, в том числе определяющих фармакокинетику препаратов, зрелости жизненно важных органов и т.д.).

Можно ли испытывать ЛС на детях, или Почему нужны педиатрические КИ И детям часто назначают взрослые препараты, «приведенные в соответствие возрасту» довольно таки кустарными способами — дроблением таблетки (не принимая во внимание наличие оболочки), растворением содержимого капсулы (которая должна защитить действующее вещество от воздействия желудочного сока) и т.д. В некоторых случаях можно оправдать подобные действия борьбой за жизнь и длительным опытом практического применения ЛС таким способом в детской практике. Однако нужно признать, что фактически никаких научных данных, подтверждающих эффективность или хотя бы безопасность подобных назначений, нет, а практический опыт является недостаточным доказательством. Тем более, что эффективность фармаконадзора при применении препарата вне одобренных показаний/возраста, как правило, недостаточна (в связи с тем, что врачи неохотно сообщают о нежелательных эффектах в подобных случаях).

Согласно опубликованным данным [1] более 90% ЛС, которые назначают в ходе интенсивной терапии новорожденных, формально не одобрены для использования в этом возрасте. То же касается около 45% ЛС, применяемых в детских стационарах, и 10–20% препаратов, назначаемых амбулаторно [2]. Эта статистика не учитывает случаи некорректного использования лекарственных форм (дробление или растворение таблеток и т.д.) препаратов, одобренных для детской практики, которое может существенно изменять показатели всасываемости.

На своем официальном сайте в рамках кампании «Детским лекарствам детский размер» (Make Medicines Child Size) ВОЗ приводит 10 фактов о детской заболеваемости, смертности и доступности ЛС [3]. И хоть может показаться, что многие факты не имеют прямого отношения к нам, нашей стране с достаточно развитой системой здравоохранения, не стоит забывать, например, о существующей в Украине и угрожающей здоровью детей эпидемии туберкулеза.

В прошлом многие специалисты и организации категорически возражали против проведения клинических испытаний (КИ) у детей. В качестве аргументов обычно приводилась и приводится чрезмерная зависимость ребенка от окружающих, а следовательно, существенная уязвимость этой группы, а также сложность принятия адекватного, взвешенного и осознанного решения об участии в КИ родителями больного ребенка, которые находятся в состоянии сильнейшего стресса. Можно даже услышать мнение о том, что КИ у детей недопустимы в принципе независимо от обстоятельств и обоснований [4]. Однако при всей сложности этической стороны этого вопроса мировым сообществом признана необходимость проведения тщательно спланированных и скурпулезно рассмотренных исследований с участием детей разного возраста, для того чтобы обеспечить существование и доступность необходимых ЛС в различных дозировках и лекарственных формах, учитывающих особенности применения в том или ином возрасте [3, 5–8].

Во вступительной части соответствующего европейского регламента [9] содержится очень меткая фраза: «Любые сомнения о проведении КИ в педиатрической популяции должны уравновешиваться беспокойством об этичности назначения ЛС в популяции, в которой оно не было должным образом изучено» (п. (7)). Причем при изучении воздействия существующих ЛС на детский организм и при разработке новых препаратов, предназначенных для детей, важно учитывать не только особенности активного действующего вещества. Ведь в некоторых случаях вроде бы фармакологически инертные наполнители, использующиеся в лекарственных формах, могут служить причиной достаточно серьезных побочных явлений у детей.

Так, например, бензиловый спирт, часто применяющийся в качестве консерванта в лекарственных формах для парентерального введения, при введении новорожденным, у которых еще не созрели пути его метаболизации, повышает риск развития желтухи. В настоящее время не рекомендуют вводить это вещество в состав разрабатываемых препаратов, предназначенных для детей младше 3 лет. Подсластитель аспартам за счет фенилаланинового компонента может быть опасен для пациентов с фенилкетонурией и противопоказан гомозиготным аутосомно-рецессивным детям. В связи с ограниченной активностью алкогольдегидрогеназы в детском организме растворитель пропиленгликоль, использующийся в пероральных препаратах, формах для парентерального и топического применения, может вызывать существенное угнетение центральной нервной системы. Препараты, в состав которых он входит, нельзя назначать детям младше 4 лет. Были также сообщения о развитии фиброзной колонопатии, связанной с приемом препаратов панкреатических ферментов, в оболочке которых использовалась метакриловая кислота и кополимер этилакрилата [5].

Другим аспектом разработки ЛС для детей является необходимость обеспечить удобство применения, безопасность и максимальную точность дозирования, минимизацию неприятных ощущений (боль при уколах, неприятный вкус или цвет и т.д.) при приеме препаратов. Специалистами Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMEA) составлена примерная табличка предпочтений тем или иным лекарственным формам в зависимости от возраста ребенка. Так, например, ректальные свечи, являющиеся лекарственной формой выбора у детей в возрасте младше 2 лет, довольно проблематично применять у подростков (в связи с психологическим неприятием такого способа введения препаратов), а ЛС в форме трансдермальных пластырей нельзя назначать недоношенным новорожденным и сложно применять у детей младшего возраста [5].

Поскольку спектр фармакологических препаратов очень обширен, различными государственными и международными организациями предпринимаются попытки расставления приоритетов — составлены и регулярно пересматриваются списки ЛС первой необходимости, относительно которых недостаточно данных по применению в детском возрасте или отсутствуют удобные для применения у детей лекарственные формы. Такие перечни опубликовали ВОЗ [10], Институт детского здоровья и развития человека, США (Institute for Child Health and Human Development) [11], а также ЕМЕА [12]. В них входят различные группы препаратов, при составлении списков учитывалась тяжесть заболеваний, отсутствие альтернативных методов лечения, возраст детей, подверженных заболеванию, распространенность его в детской популяции и другие факторы.

В список, представленный ЕМЕА [12], входит, например, адреналин, добутамин и допамин (данные по эффективности у новорожденных), глибенкламид и метформин (фармакокинетический профиль и данные по эффективности при сахарном диабете ІІ типа у детей старше 10 лет), бисакодил для лечения запора (данные по отсроченной эффективности, безопасности для всех возрастов, а также разработка детских лекарственных форм), азатиоприн (данные по эффективности и безопасности в лечении атопического дерматита), ганцикловир (фармакокинетический профиль, данные по безопасности и эффективности при цитомегаловирусной инфекции у детей с ослабленным иммунитетом, включая доношенных и недоношенных новорожденных), топирамат (фармакокинетический профиль, эффективность и безопасность раствора для внутривенных инъекций при судорожном синдроме новорожденных) и многие другие препараты. Американский перечень [11], кроме непосредственно списка препаратов, нуждающихся в дополнительных исследованиях, содержит и указания на нехватку вспомогательных данных (например объективные способы оценки функции легких и ответа на лечение у детей младше 4 лет с бронхиальной астмой) или данных об использовании медицинских приборов (к примеру информации об эффективности доставки ЛС для лечения астмы с помощью различных приспособлений).

Несмотря на то что необходимость проведения педиатрических исследований уже существующих препаратов и разработки новых ЛС для детей обсуждалась на протяжении многих лет, для того чтобы эффективно подстегнуть производителей, понадобилось активное вмешательство регуляторов и применение политики кнута и пряника.

История специального педиатрического регулирования в США начинается в 1997 г., когда законодательно были закреплены определенные стимулы для разработки ЛС для детской практики [13]. Поскольку эффективность этих мер оказалась недостаточной, Конгресс ввел дополнительные стимулы в январе 2002 г. в виде закона о самых лучших лекарственных средствах для детей (Best Medicine for Children Act) [6] — предлагалось продление эксклюзивности на 6 мес при условии проведения адекватных КИ у детей. В 2003 г. дополнительно был принят закон об объективных исследованиях у детей (Pediatric Research Equity Act) [7]. В результате внедрения этого регулирования к сентябрю 2006 г. было проведено более 250 КИ у детей относительно 125 препаратов, а дополнительная информация о безопасности, эффективности, дозировках и специфических рисках детского возраста была включена в инструкции к 100 ЛС [4]. В 2007 г. оба закона были пересмотрены и дополнены [14].

В Европейском союзе Регламент 1901/2006 (Regulation (EC) № 1901/2006), определяющий новые правила регистрации ЛС с и без данных о КИ у детей, был принят в 2006 г. [9]. Основные цели этого нормативного акта (содействие разработке и доступности педиатрических ЛС, обеспечение качественных и этически обоснованных КИ препаратов, назначаемым в детской практике, расширение доступной информации об использовании ЛС у детей всех возрастов), как указано, должны достигаться, не подвергая детей ненужным КИ и не задерживая одобрение препаратов для других возрастных групп. Регламент определяет организацию педиатрического комитета (Paediatric Committee) ЕМЕА, который отвечает за научную оценку планов КИ в детской популяции, а также является центральным звеном в осуществлении обозначенных регламентом мер.

По сути документ вынуждает производителей либо проводить КИ у детей (и, соответственно, представлять всю, тем более негативную, информацию в листке- вкладыше), либо обосновывать отсутствие необходимости в таких исследованиях (например нетипичное для детского возраста заболевание или чрезмерная токсичность препарата и т.д.). Взамен производитель получает определенные преференции, связанные с продлением эксклюзивности препарата на рынке. Отдельно указано, что такое поощрение связано не с положительными результатами педиатрических исследований, а с самим фактом проведения КИ у детей.

Итак, согласно обсуждаемому регламенту начиная с июля 2008 г. все заявки на регистрацию ЛС, подающиеся в регуляторные органы стран ЕС (для препаратов, не одобренных в ЕС до 26 января 2007 г.), должны включать результаты педиатрических КИ в соответствии с утвержденным планом исследований в педиатрии (Pediatric Investigational Рlan — PIP), за исключением тех случаев, когда ЕМЕА предоставило отсрочку или освобождение от них. Начиная с 26 января 2009 г. это положение распространяется и на заявления о внесении изменений в существующее разрешение (для добавления нового показания, новой лекарственной формы или нового пути введения) [9]. Согласно данным, опубликованным в ноябре 2008 г., с момента вступления в силу этого регламента педиатрический комитет получил 293 PIP и заявлений на освобождение (227 из них — за первую половину 2008 г.). Первое «педиатрическое» одобрение Комитета по лекарственным средствам для применения у человека (Committee for Medicinal Products for Human Use) ЕМЕА в рамках описанного регламента и на основании данных, полученных в соответствии с одобренным PIP, датируется также 2008 г. и относится к расширению показаний использования препарата Cancidas (каспофунгин) для лечения серьезных грибковых инфекций и в детской практике (до этого препарат был одобрен для лечения взрослых пациентов) [15].

ВОЗ, как уже было отмечено, также не осталась в стороне от процесса стимулирования педиатрических исследований и в конце 2007 г. объявила о начале глобальной кампании по поддержке исследований и производства ЛС для педиатрической практики, а также улучшения доступа к ним [3].

Итак, КИ с участием детей (или обоснованное решение о нецелесообразности таких исследований после объективной и всесторонней оценки имеющейся информации) нужны и необходимы как обществу, так и производителям (иначе они не смогут зарегистрировать и вывести новые препараты на высокорегулируемые рынки). Каким образом их следует проводить? На каком этапе разработки препарата начинать? Что необходимо принимать во внимание и на чем делать акценты? Как правильно организовать такие исследования с этической и практической точек зрения? Ответы на эти вопросы содержатся в многочисленных международных и европейских инструкциях и руководствах, о которых мы Вам расскажем в следующем материале.

«Детским лекарствам детский размер» (Make Medicines child size), ВОЗ: 10 фактов о детях и лекарствах [3]

1. По оценкам ЮНИСЕФ, каждый год умирают более 9 млн детей в возрасте младше 5 лет, то есть 1000 детей младше 5 лет умирают каждый час. Причиной более половины из этих смертей являются заболевания, которые можно было бы лечить безопасными ЛС, разработанными специально для детей: острые респираторные заболевания — пневмония (17%), заболевания, связанные с расстройством пищеварения, — 17%, тяжелые инфекционные заболевания новорожденных (9%), малярия (7%) и ВИЧ/СПИД (2%).

2. По оценкам, 1,5 млн из всех случаев смерти детей в возрасте младше 5 лет происходит в результате острых респираторных инфекций, которые вместе с заболеваниями, связанными с расстройством пищеварения, являются самыми частыми причинами детской смертности во всем мире. От одной только пневмонии ежегодно происходит примерно 2 млн случаев смерти, которые можно было бы предотвратить благодаря обеспечению надлежащего доступа к ЛС, разработанным специально для детей.

3. По оценкам, 17% смертельных случаев детей в возрасте младше 5 лет вызваны заболеваниями, связанными с расстройствами пищеварения и их осложнениями. Это значит, что более 4000 детей умирают ежедневно от заболеваний, которые можно просто и эффективно лечить с помощью пероральных регидратирующих солевых растворов и цинка.

4. В связи с отсутствием соответствующих ЛС детям часто назначают препараты, которые не были специально разработаны для использования у детей, относительно которых не доказана безопасность и эффективность и которые не одобрены (не лицензированы) для применения в педиатрии. Эта практика может быть небезопасной и вести к потенциально опасным побочным эффектам.

5. Более 1700 детей младше 5 лет умирают ежедневно от малярии. И хотя 40% всех детей в мире живут в эндемичных по малярии странах и малярия является приоритетным заболеванием, которое становилось темой многочисленных глобальных конференций и призывов к действиям, вопросы разработки специфически детских препаратов все еще нуждаются во внимании.

6. Около 1,1 млн (12%) из 8,8 млн новых случаев заболевания туберкулезом в 2005 г. произошло среди детей в возрасте младше 14 лет.

7. По оценкам, ежедневно 1200 детей становятся ВИЧ- инфицированными и только 15% из них получают доступ к лечению, что в два раза ниже показателей охвата взрослого населения. По оценкам, только в 2007 г. 420 000 детей в возрасте младше 15 лет приобрели ВИЧ- инфекцию и 330 000 детей умерли от болезней, связанных со СПИДом.

8. В качестве небезопасного альтернативного варианта отсутствующим педиатрическим лекарственным формам работники здравоохранения и родители часто используют отдельные части лекарственных форм для взрослых или сами готовят прописанные ЛС, размельчая таблетки или растворяя частичное содержание капсул в воде.

9. Имеется мало данных о воздействии, которое определенные ЛС могут оказывать на детей, — отчасти из-за того, что на детях проводится меньше испытаний, чем на взрослых людях. По результатам исследований, опубликованным ВОЗ в 2005 г., потенциально опасные ошибки, связанные с ЛС, среди детей происходят в три раза чаще, чем среди взрослого населения.

10. По данным ЮНИСЕФ и ВОЗ, вероятность того, что ребенок в Эфиопии не доживет до своего пятого дня рождения, в 30 раз превышает аналогичный показатель для ребенка в Западной Европе.

Елена Руднева

Список литературы

1. EMEA/536810/2008 Guideline on the Investigation of Medicinal Products in the Term and Preterm Neonate [Online] Available from www.emea.europa.eu/pdfs/human/paediatrics/53681008enfin.pdf.

2. Clinical Trials and Children’s Medicines. ABPI briefing paper, http://www.abpi.org.uk/publications/briefings/clinical&child_brief.pdf.

3. http://www.who.int.

4. Smit-Marshall P. (2007) Pediatric Policies Grow Up. Applied Clinical Trials [Online] Jul 1, 2007. Available from appliedclinicaltrialsonline.findpharma.com/appliedclinicaltrials/Trial+Design+Articles/Pediatric-Policies-Grow-Up/ArticleStandard/Article/detail/439743.

5. EMEA/CHMP/PEG/194810/2005 Reflection Paper: Formulations of Choice for the Paediatric Population [Online] Available from www.emea.europa.eu/pdfs/human/paediatrics/19481005en.pdf.

6. Best Pharmaceuticals for Childrеn Act, Jan 4, 2002. Public Law №107-109 [Online] Available from www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/ucm049876.htm.

7. Pediatric Research Equity Act (PREA) of 2003 Public Law №108-155 [Online] Available from http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/UCM077853.pdf.

8. ICH Topic E11. Clinical Investigation of Medicinal Products in Pediatric Population. [Online] Available from http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA487.pdf.

9. Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and the Council of 12 Dec 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004. [Online] Available from ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-1/reg_2006_1901/reg_2006_1901_en.pdf.

10. WHO Model List of Essential Medicines for Children, First List, Oct 2007. [Online] Available from: www.who.int/childmedicines/publications/EMLc%20%282%29.pdf.

11. NICHD (2009) Priority List of Needs in Pediatric Therapeutics for 2008–2009 as of September 1, 2009. [Online] Available from: bpca.nichd.nih.gov/about/process/upload/2009-Summary-091509.pdf.

12. EMEA/414936/2009 Revised Priority List for Studies into Off-Patent Pediatric Medicinal Products. [Online] Available fromwww.emea.europa.eu/pdfs/human/paediatrics/41493609en.pdf.

13. Food and Drug Administration Modernization Act of 1997. Public Law 105-115. November 1997 [Online] Available from www.fda.gov.

14. Food and Drug Administration Amendments Act of 2007. Public Law 110-85. September 2007 [Online] Available from: frwebgate.access.gpo.gov/cgi-bin/getdoc.cgi dbname=110_cong_public_laws&docid=f:publ085.110.

15. Marissa Shapiro (2008) EU’s Pediatric Regulation Sees First Approval / Applied Clinical Trials, Nov 1, 2008 [Online] Available from appliedclinicaltrialsonline.findpharma.com/appliedclinicaltrials/Regulatory+News/EUs-Pediatric-Regulation-Sees-First-Approval/ArticleStandard/Article/detail/563284.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!