Рациональное применение НПВП: осознанный выбор

Одним из 14 пунктов Европейской хартии про права пациентов, принятой в 2002 г., является право на устранение боли. Одержать убедительную победу над болевым синдромом помогает применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), без которых сегодня сложно представить нашу жизнь. Они по праву занимают почетное место в домашней аптечке и являются мощными средствами в арсенале врачей, ведь спектр показаний к применению НПВП достаточно широк: помимо болевого синдрома, это лихорадка различной этиологии, ревматические и неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата, неврологическая патология воспалительного генеза, дисменорея и профилактика артериальных тромбозов. Вместе с тем при применении НПВП всегда следует помнить, что абсолютно безопасных высокоэффективных лекарственных средств, к сожалению, пока не существует. Однако кто предупрежден — тот вооружен: это утверждение справедливо в отношении побочных эффектов различных представителей указанной группы. Соблюдение одного из фундаментальных принципов медицины — лечим не болезнь, а больного — поможет достичь максимально рационального применения НПВП, чему и посвящена данная публикация.

С момента синтеза ацетилсалициловой кислоты прошло более 110 лет, и сегодня на аптечных полках можно найти все разнообразие представителей группы НПВП. Механизм действия НПВП, определяющий как эффективность, так и развитие побочных эффектов, связан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты. На 70-е годы прошлого века приходится прорыв в доскональном понимании механизма противовоспалительного действия средств этой группы, связанный с открытие­м ЦОГ — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты — и двух его изоформ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) (Vane J.R., Botting R.M., 1998).

В тканях содержится ЦОГ-1 — фермент, который регулирует синтез простагландинов, защищающих от повреждения слизистую оболочку пищеварительного тракта и почки; именно ингибицией этой изоформы стали объяснять характерные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наблюдающиеся при терапии НПВП. В норме концентрация ЦОГ-2 в тканях очень низкая: резкое повышение активности этой изоформы фермента отмечают в очаге воспаления. ЦОГ-2 играет важную роль в синтезе простагландинов с провоспалительной активностью. Сегодня также известно, что ЦОГ-2 являе­тся «структурным» ферментом в тканях мозга, почек, костей и др. (Насонов Е.Л., 2001; Дроздов В.Н., 2005). Как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 катализируют синтез простагландинов из арахидоновой кислоты, которые участвуют в работе центральной нервной системы, иммунной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, репродуктивной и других систем (Bennett J.S. et al., 2005).

В зависимости от селективности в отношении различных форм ЦОГ была предложена следующая классификация НПВП (Frolich J., 1997):

  • селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты);
  • неселективные ингибиторы ЦОГ (индометацин, диклофенак, парацетамол, ибупрофен и др.);
  • преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, этодолак и др.);
  • высокоселективные (специфические) ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб и др.).

НПВП давно стали неотъемлемыми спутниками нашей повседневной жизни, вот почему вопрос их рационального применения и безопасности сегодня так актуален. Побочные реакции НПВП разнообразны и включают осложнения со стороны пищеварительного тракта и центральной нервной системы, нефротоксичность, гепатотоксичность, реакции гиперчувствительности, кожные аллергические реакции и др.

НПВП И ЖКТ

Понятие «НПВП-гастропатия» — одно из наиболее распространенных осложнение при приеме НПВП — включает гастритоподобные изменения, эрозии и язвы, объединенные общим патогенезом. Основной патогенный механизм действия для слизистой оболочки желудка заключается в блокаде ЦОГ-1, которая способствует выработке простагландинов E2 и I2, обеспечивающих защиту слизистой оболочки желудка. Под влиянием НПВП нарушается баланс между факторами защиты и агрессии в пользу последних. Как известно, улучшенным профилем гастроинтестинальной безопасности обладают специфицеские ингибиторы ЦОГ-2 — представители группы коксибов, что подтверждают результаты многочисленных исследований.

Исследования CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) проходило в 386 центрах США и Канады с участием более 8000 пациентов с ревматоидным артритом или остеоартрозом. Его целью было определить, сопровождалось ли применение целекоксиба уменьшением выраженности значительных токсических эффектов со стороны верхних отделов ЖКТ, а также других побочных реакций в сравнении с традиционными НПВП. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что применение целекоксиба в дозах, превышавших клинически показанные, сопровождалось меньшим количеством симптоматических язв, язвенных осложнений и других клинически значимых токсических эффектов в сравнении с НПВП в стандартных дозах (Silverstein F.E. et al., 2000).

Целью другого масштабного клинического испытания SUCCESS-I с участием более 13 тыс. пациентов с остеоартрозом из 39 стран было оценить эффективность и гастроинтестинальную безопасность целекоксиба в сравнении с диклофенаком и напроксеном. Как свидетельствуют его результаты, применение целекоксиба в течение 12 нед было столь же эффективным, как вышеназванных неселективных НПВП, и сопровождалось значительно меньшим количеством язвенных осложнений (Singh G. et al., 2006).

К серьезным осложнениям со стороны ЖКТ, представляющим угрозу для жизни, относят перфорации и кровотечения. С применением неселективных НПВП (за исключением ацетилсалициловой кислоты) связано около 34% всех случаев желудочно-кишечных кровотечений (преимущественно из верхних отделов пищеварительного тракта) в США, что послужило причиной более 32 тыс. госпитализаций и 3200 смертей в год в 90-х годах XX в. (Tarone R.E. et al., 2004).

Как известно, при назначении того или иного лекарственного средства, врач учитывает наличие сопутствующей патологии и противопоказаний к его применению, взвешивая все «за» и «против». Нередко у пациента такой «букет» заболеваний, что эта задача трудновыполнима — особенно, если речь идет о необходимости длительного приема НПВП.

Как свидетельствуют результаты рандомизированного исследования с участием пациентов с НПВП-индуцированным язвенным кровотечением в анамнезе, применение целекоксиба было столь же эффективным в предупреждении повторного кровотечения, как и комбинация диклофенак + ингибитор протонной помпы. Однако у около 5% больных в каждой группе все же отмечали повторное кровотечение в течение 6 мес (Chan F.K. et al., 2002). Вместе с тем, у пациентов с очень высоким риском осложнений со стороны ЖКТ, получавших 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки в комбинации с ингибитором протонной помпы эзомепразолом в течение 13 мес, кровотечений не наблюдали, а при монотерапии целекоксибом этот показатель составил 8,9% (Chan F.K. et al., 2007).

Целью проспективного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического испытания с участием здоровых добровольцев было оценить количество разрывов слизистой тонкого кишечника при применении целекоксиба либо комбинации ибупрофен + ингибитор протонной помпы (омепразол). Как свидетельствуют полученные результаты, в группе испытуемых, принимавших целекоксиб, этот показатель, оцениваемый при помощи метода видеокапсульной эндоскопии, был в 3,5 раз ниже (Goldstein L.J. et al., 2007).

Среди побочных реакций со стороны ЖКТ следует выделить также боль в эпигастральной области, тошноту и диспептические явления — это распространенные причины, снижающие приверженность пациентов лечению (Donovan J.L. et al., 1992; Walker A.M. et al., 1992; Scholes D. et al., 1995). Как свидетельствуют результаты объединенного анализа 21 рандомизированного контролированного исследования с участием более 26 500 пациен­тов, применение целекоксиба было сопряжено с меньшим количеством побочных эффектов, связанных с желудочно-кишечной переносимостью, чем применение напроксена, ибупрофена и диклофенака (Niculescu L. et al., 2009). Таким образом, применение высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 остается оправданной мерой снижения гастротоксичности НПВП для пациенто­в с высоким риском развития осложнений со стороны пищеварительного тракта.

Еще одним побочным эффектом при применении НПВП является гепатотоксичность, что может проявляться повышением уровня печеночных ферментов аминотрансфераз (АсАТ и АлАТ). Согласно результатам объединенного анализа 41 рандомизированного исследования частота побочных реакций со стороны печени была сходной у пациентов, принимавших плацебо, целекоксиб, ибупрофен и напроксен, однако меньше, чем у больных, принимавших диклофенак (Soni P. et al., 2009).

В 2007 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency — ЕМЕА) завершило обзор печеночной безопасности препаратов, содержащих нимесулид, придя к положительным выводам относительно со­отношения польза/риск. Однако с целью свести к минимуму риск развития проблем с печенью у пациентов было введено ограничение на длительность их применения, которая не должна превышать 15 дней.

Согласно приказу МЗ Украины от 02.06.2008 г. № 291 «Про прекращение действия регистрацион­ного свидетельства на лекарственные средства, которые содержат действующее вещество нимесулид» данные препараты противопоказаны детям в возрасте младше 12 лет, а показаниями к их применению является острая боль, симптоматическое лечение остеоартроза с болевым синдромом и первичная дисменорея.

НПВП И ПРОФИЛЬ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ БЕЗОПАСНОСТИ

И, наконец, важной проблемой, которая приковывает внимание медицинской общественности, являются побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы при применении НПВП. Одним из резонансных событий стал отзыв с рынка препарата Vioxx (рофекоксиб) — специфического ингибитора ЦОГ-2 компании «Merck&Co.». Это произошло в 2004 г., когда были объявлены результаты исследования APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX), в ходе которого было установлено, что рофекоксиб повышает риск развития инфаркта и инсульта (Afilalo J. et al., 2007). Это стало поводом к пересмотру профиля сердечно-сосудистой безопасности не только коксибов, но и других представителей группы НПВП международными регуляторными органами.

Так, в 2005 г. Комитет по лекарственным средствам для человека (Committee for Medicinal Products for Human Use) ЕМЕА рекомендовал следующие противопоказания и меры предосторожности при применении специфических ингибиторов ЦОГ-2:

  • согласно противопоказаниям к применению специфических ингибиторов ЦОГ-2 препараты этой группы не следует использовать у пациентов с установленной ишемической болезнью сердца и/или цереброваскулярными заболеваниями (перенесенный инсульт), а также у пациентов с заболеваниями периферических артерий;
  • врачам следует соблюдать осторожность при назначении специфических ингибиторов ЦОГ-2 пациентам с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, такими как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет и курение;
  • учитывая связь между степенью кардиоваскулярного риска и длительностью курса лечения специфическими ингибиторами ЦОГ-2, рекомендуется назначать эти препараты в самой низкой эффективной дозе и как можно более коротким курсом;
  • врачей и пациентов необходимо дополнительно предостеречь относительно возможности развития при применении специфических ингибиторов ЦОГ-2 редких, но серьезных и иногда смертельных побочных действий со стороны кожи. В большинстве случаев они развиваю­тся в первые месяцы применения, и врачам следует помнить, что риск их появления выше у пациентов с аллергией на лекарственные средства в анамнезе.

В 2005 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) сообщило о серии важных изменений, предпринятых относительно маркетинга препаратов группы НПВП, включая как селективные ингибиторы ЦОГ-2, так и рецептурные и безрецептурные неселективные НПВП. FDA рекомендовало внести предостережения относительно возможного повышенного сердечно-сосудистого риска в инструкции всех НПВП, равно как и рекомендацию применять эти препараты в самой низкой эффективной или ограниченной дозе и как можно более коротким или ограниченным по продолжительности (безрецептурные) курсом.

24 октября 2006 г. EMЕA сделало заключение о положительном соотношении польза/риск для неселективных НПВП и сообщило следующее: «Нельзя исключить, что применение неселективных НПВП связано с небольшим увеличением абсолютного риска тромботических событий, особенно при применении в высоких дозах и для длительного лечения».

Как указано в официальном заявлении Американской ассоциации сердца (American Heart Association — AHA) от 26 февраля 2007 г., НПВП (за исключением ацетилсалициловой кислоты) повышают риск инфаркта и инсульта. Как отметил Эллиот Антман (Elliott Antman), главный автор дополненного руководства AHA по применению НПВП, при лечении хронического болевого синдрома у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или повышенным риском их развития к селективным ингибиторам ЦОГ-2 следует обращаться в последнюю очередь. В упомянутом заявлении AHA речь шла также о том, что традиционные НПВП диклофенак и ибупрофен, возможно, повышают относительный риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Сегодня проблема заключается в отсутствии исследований, дизайн которых предполагал бы возможность оценивания побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении специфических ингибиторов ЦОГ-2 (Singh G. еt al., 2006). В настоящее время начато рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) с участием около 20 тыс. пациентов с остео­артрозом или ревматоидным артритом, у которых имеются сердечно-сосудистые заболевания или высокий риск их развития (первичные конечные точки — кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт). Это первое исследование с участием больных с высоким сердечно-сосудистым риском, в котором будет определен профиль относительной сердечно-сосудистой безопасности целекоксиба, ибупрофена и напроксена при длительном применении, что позволит оптимизировать назначение НПВП у данной категории пациентов (Becker M.C. et al., 2009).

Таким образом, при выборе НПВП следует учитывать профиль гастроинтестинальной и сердечно-сосудистой безопасности (Chan F.K. et al., 2008), а также принимать во внимание (Насонов Е.Л., 2003):

  • наличие и характер факторов риска побочных эффектов;
  • наличие сопутствующих заболеваний;
  • совместимость НПВП с другими лекарственными средствами (при необходимости одновременного приема).
Ольга Солошенко

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті