С момента синтеза ацетилсалициловой кислоты прошло более 110 лет, и сегодня на аптечных полках можно найти все разнообразие представителей группы НПВП. Механизм действия НПВП, определяющий как эффективность, так и развитие побочных эффектов, связан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты. На 70-е годы прошлого века приходится прорыв в доскональном понимании механизма противовоспалительного действия средств этой группы, связанный с открытием ЦОГ — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты — и двух его изоформ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) (Vane J.R., Botting R.M., 1998).
В тканях содержится ЦОГ-1 — фермент, который регулирует синтез простагландинов, защищающих от повреждения слизистую оболочку пищеварительного тракта и почки; именно ингибицией этой изоформы стали объяснять характерные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наблюдающиеся при терапии НПВП. В норме концентрация ЦОГ-2 в тканях очень низкая: резкое повышение активности этой изоформы фермента отмечают в очаге воспаления. ЦОГ-2 играет важную роль в синтезе простагландинов с провоспалительной активностью. Сегодня также известно, что ЦОГ-2 является «структурным» ферментом в тканях мозга, почек, костей и др. (Насонов Е.Л., 2001; Дроздов В.Н., 2005). Как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 катализируют синтез простагландинов из арахидоновой кислоты, которые участвуют в работе центральной нервной системы, иммунной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, репродуктивной и других систем (Bennett J.S. et al., 2005).
В зависимости от селективности в отношении различных форм ЦОГ была предложена следующая классификация НПВП (Frolich J., 1997):
- селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты);
- неселективные ингибиторы ЦОГ (индометацин, диклофенак, парацетамол, ибупрофен и др.);
- преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, этодолак и др.);
- высокоселективные (специфические) ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб и др.).
НПВП давно стали неотъемлемыми спутниками нашей повседневной жизни, вот почему вопрос их рационального применения и безопасности сегодня так актуален. Побочные реакции НПВП разнообразны и включают осложнения со стороны пищеварительного тракта и центральной нервной системы, нефротоксичность, гепатотоксичность, реакции гиперчувствительности, кожные аллергические реакции и др.
НПВП И ЖКТ
Понятие «НПВП-гастропатия» — одно из наиболее распространенных осложнение при приеме НПВП — включает гастритоподобные изменения, эрозии и язвы, объединенные общим патогенезом. Основной патогенный механизм действия для слизистой оболочки желудка заключается в блокаде ЦОГ-1, которая способствует выработке простагландинов E2 и I2, обеспечивающих защиту слизистой оболочки желудка. Под влиянием НПВП нарушается баланс между факторами защиты и агрессии в пользу последних. Как известно, улучшенным профилем гастроинтестинальной безопасности обладают специфицеские ингибиторы ЦОГ-2 — представители группы коксибов, что подтверждают результаты многочисленных исследований.
Исследования CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) проходило в 386 центрах США и Канады с участием более 8000 пациентов с ревматоидным артритом или остеоартрозом. Его целью было определить, сопровождалось ли применение целекоксиба уменьшением выраженности значительных токсических эффектов со стороны верхних отделов ЖКТ, а также других побочных реакций в сравнении с традиционными НПВП. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что применение целекоксиба в дозах, превышавших клинически показанные, сопровождалось меньшим количеством симптоматических язв, язвенных осложнений и других клинически значимых токсических эффектов в сравнении с НПВП в стандартных дозах (Silverstein F.E. et al., 2000).
Целью другого масштабного клинического испытания SUCCESS-I с участием более 13 тыс. пациентов с остеоартрозом из 39 стран было оценить эффективность и гастроинтестинальную безопасность целекоксиба в сравнении с диклофенаком и напроксеном. Как свидетельствуют его результаты, применение целекоксиба в течение 12 нед было столь же эффективным, как вышеназванных неселективных НПВП, и сопровождалось значительно меньшим количеством язвенных осложнений (Singh G. et al., 2006).
К серьезным осложнениям со стороны ЖКТ, представляющим угрозу для жизни, относят перфорации и кровотечения. С применением неселективных НПВП (за исключением ацетилсалициловой кислоты) связано около 34% всех случаев желудочно-кишечных кровотечений (преимущественно из верхних отделов пищеварительного тракта) в США, что послужило причиной более 32 тыс. госпитализаций и 3200 смертей в год в 90-х годах XX в. (Tarone R.E. et al., 2004).
Как известно, при назначении того или иного лекарственного средства, врач учитывает наличие сопутствующей патологии и противопоказаний к его применению, взвешивая все «за» и «против». Нередко у пациента такой «букет» заболеваний, что эта задача трудновыполнима — особенно, если речь идет о необходимости длительного приема НПВП.
Как свидетельствуют результаты рандомизированного исследования с участием пациентов с НПВП-индуцированным язвенным кровотечением в анамнезе, применение целекоксиба было столь же эффективным в предупреждении повторного кровотечения, как и комбинация диклофенак + ингибитор протонной помпы. Однако у около 5% больных в каждой группе все же отмечали повторное кровотечение в течение 6 мес (Chan F.K. et al., 2002). Вместе с тем, у пациентов с очень высоким риском осложнений со стороны ЖКТ, получавших 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки в комбинации с ингибитором протонной помпы эзомепразолом в течение 13 мес, кровотечений не наблюдали, а при монотерапии целекоксибом этот показатель составил 8,9% (Chan F.K. et al., 2007).
Целью проспективного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического испытания с участием здоровых добровольцев было оценить количество разрывов слизистой тонкого кишечника при применении целекоксиба либо комбинации ибупрофен + ингибитор протонной помпы (омепразол). Как свидетельствуют полученные результаты, в группе испытуемых, принимавших целекоксиб, этот показатель, оцениваемый при помощи метода видеокапсульной эндоскопии, был в 3,5 раз ниже (Goldstein L.J. et al., 2007).
Среди побочных реакций со стороны ЖКТ следует выделить также боль в эпигастральной области, тошноту и диспептические явления — это распространенные причины, снижающие приверженность пациентов лечению (Donovan J.L. et al., 1992; Walker A.M. et al., 1992; Scholes D. et al., 1995). Как свидетельствуют результаты объединенного анализа 21 рандомизированного контролированного исследования с участием более 26 500 пациентов, применение целекоксиба было сопряжено с меньшим количеством побочных эффектов, связанных с желудочно-кишечной переносимостью, чем применение напроксена, ибупрофена и диклофенака (Niculescu L. et al., 2009). Таким образом, применение высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 остается оправданной мерой снижения гастротоксичности НПВП для пациентов с высоким риском развития осложнений со стороны пищеварительного тракта.
Еще одним побочным эффектом при применении НПВП является гепатотоксичность, что может проявляться повышением уровня печеночных ферментов аминотрансфераз (АсАТ и АлАТ). Согласно результатам объединенного анализа 41 рандомизированного исследования частота побочных реакций со стороны печени была сходной у пациентов, принимавших плацебо, целекоксиб, ибупрофен и напроксен, однако меньше, чем у больных, принимавших диклофенак (Soni P. et al., 2009).
В 2007 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency — ЕМЕА) завершило обзор печеночной безопасности препаратов, содержащих нимесулид, придя к положительным выводам относительно соотношения польза/риск. Однако с целью свести к минимуму риск развития проблем с печенью у пациентов было введено ограничение на длительность их применения, которая не должна превышать 15 дней.
Согласно приказу МЗ Украины от 02.06.2008 г. № 291 «Про прекращение действия регистрационного свидетельства на лекарственные средства, которые содержат действующее вещество нимесулид» данные препараты противопоказаны детям в возрасте младше 12 лет, а показаниями к их применению является острая боль, симптоматическое лечение остеоартроза с болевым синдромом и первичная дисменорея.
НПВП И ПРОФИЛЬ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ БЕЗОПАСНОСТИ
И, наконец, важной проблемой, которая приковывает внимание медицинской общественности, являются побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы при применении НПВП. Одним из резонансных событий стал отзыв с рынка препарата Vioxx (рофекоксиб) — специфического ингибитора ЦОГ-2 компании «Merck&Co.». Это произошло в 2004 г., когда были объявлены результаты исследования APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX), в ходе которого было установлено, что рофекоксиб повышает риск развития инфаркта и инсульта (Afilalo J. et al., 2007). Это стало поводом к пересмотру профиля сердечно-сосудистой безопасности не только коксибов, но и других представителей группы НПВП международными регуляторными органами.
Так, в 2005 г. Комитет по лекарственным средствам для человека (Committee for Medicinal Products for Human Use) ЕМЕА рекомендовал следующие противопоказания и меры предосторожности при применении специфических ингибиторов ЦОГ-2:
- согласно противопоказаниям к применению специфических ингибиторов ЦОГ-2 препараты этой группы не следует использовать у пациентов с установленной ишемической болезнью сердца и/или цереброваскулярными заболеваниями (перенесенный инсульт), а также у пациентов с заболеваниями периферических артерий;
- врачам следует соблюдать осторожность при назначении специфических ингибиторов ЦОГ-2 пациентам с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, такими как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет и курение;
- учитывая связь между степенью кардиоваскулярного риска и длительностью курса лечения специфическими ингибиторами ЦОГ-2, рекомендуется назначать эти препараты в самой низкой эффективной дозе и как можно более коротким курсом;
- врачей и пациентов необходимо дополнительно предостеречь относительно возможности развития при применении специфических ингибиторов ЦОГ-2 редких, но серьезных и иногда смертельных побочных действий со стороны кожи. В большинстве случаев они развиваются в первые месяцы применения, и врачам следует помнить, что риск их появления выше у пациентов с аллергией на лекарственные средства в анамнезе.
В 2005 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) сообщило о серии важных изменений, предпринятых относительно маркетинга препаратов группы НПВП, включая как селективные ингибиторы ЦОГ-2, так и рецептурные и безрецептурные неселективные НПВП. FDA рекомендовало внести предостережения относительно возможного повышенного сердечно-сосудистого риска в инструкции всех НПВП, равно как и рекомендацию применять эти препараты в самой низкой эффективной или ограниченной дозе и как можно более коротким или ограниченным по продолжительности (безрецептурные) курсом.
24 октября 2006 г. EMЕA сделало заключение о положительном соотношении польза/риск для неселективных НПВП и сообщило следующее: «Нельзя исключить, что применение неселективных НПВП связано с небольшим увеличением абсолютного риска тромботических событий, особенно при применении в высоких дозах и для длительного лечения».
Как указано в официальном заявлении Американской ассоциации сердца (American Heart Association — AHA) от 26 февраля 2007 г., НПВП (за исключением ацетилсалициловой кислоты) повышают риск инфаркта и инсульта. Как отметил Эллиот Антман (Elliott Antman), главный автор дополненного руководства AHA по применению НПВП, при лечении хронического болевого синдрома у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или повышенным риском их развития к селективным ингибиторам ЦОГ-2 следует обращаться в последнюю очередь. В упомянутом заявлении AHA речь шла также о том, что традиционные НПВП диклофенак и ибупрофен, возможно, повышают относительный риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Сегодня проблема заключается в отсутствии исследований, дизайн которых предполагал бы возможность оценивания побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении специфических ингибиторов ЦОГ-2 (Singh G. еt al., 2006). В настоящее время начато рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen) с участием около 20 тыс. пациентов с остеоартрозом или ревматоидным артритом, у которых имеются сердечно-сосудистые заболевания или высокий риск их развития (первичные конечные точки — кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт). Это первое исследование с участием больных с высоким сердечно-сосудистым риском, в котором будет определен профиль относительной сердечно-сосудистой безопасности целекоксиба, ибупрофена и напроксена при длительном применении, что позволит оптимизировать назначение НПВП у данной категории пациентов (Becker M.C. et al., 2009).
Таким образом, при выборе НПВП следует учитывать профиль гастроинтестинальной и сердечно-сосудистой безопасности (Chan F.K. et al., 2008), а также принимать во внимание (Насонов Е.Л., 2003):
- наличие и характер факторов риска побочных эффектов;
- наличие сопутствующих заболеваний;
- совместимость НПВП с другими лекарственными средствами (при необходимости одновременного приема).
Коментарі
Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим