Кодеинсодержащие препараты: стоит ли их применять?

В мае 2012 г. в журнале «Pediatrics» — официальном издании Американской академии педиатрии (American Academy for Pediatrics) — была опубликована тревожная статья с такой аннотацией: «В мае 2009 г. мы сообщали о факте смерти малыша, который получал кодеин после аденотонзилэктомии, выполненной для борьбы с синдромом обструктивного апноэ во сне. Ребенок оказался ультрабыстрым метаболизатором по цитохрому P4502D6 (CYP2D6)». Учитывая актуальность темы, мы провели обзор исследований, чтобы оценить клиническую эффективность и безопасность комбинированных препаратов кодеина в современной педиатрической и терапевтической практике.

Кодеин является пролекарством морфина. Механизм действия кодеина сводится к тому, что образуемый из него морфин связывается с μ- и κ-опиоидными рецепторами центральной нервной системы, что способствует возникновению обезболивающего эффекта.

Кодеин применяют при острой и хронической боли легкой и умеренной степени у новорожденных, детей более старшего возраста и взрослых, особенно часто — для борьбы с послеоперационной болью. При этом кодеин применяют как в качестве монотерапии, так и в комбинации с ненаркотическими анальгетиками (парацетамол), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП: ибупрофен, ацетилсалициловая кислота) и антигистаминными средствами (дифенгидрамин).

Кодеин также оказывает противокашлевое и противодиарейное действие.

ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ КОДЕИНА

Кодеин наиболее часто комбинируют с парацетамолом. Однако чтобы судить о том, насколько это целесообразно, необходимо оценить, насколько парацетамол/кодеин будет эффективнее монотерапии парацетамолом.

Малая добавочная эффективность в клинических исследованиях у взрослых

Было проведено большое количество исследований у взрослых, в которых сравнивали комбинацию парацетамол/кодеин с парацетамолом. Их результаты были обобщены в 2 систематических обзорах, которые приведены ниже. Выводы, которые они позволяют сделать, можно сформулировать так: комбинация парацетамол/кодеин более эффективно устраняет боль, чем монотерапия парацетамолом. Однако прирост эффекта, обусловленный добавлением к парацетамолу кодеина, был незначительным.

Кодеин применяют при острой и хронической боли легкой и умеренной степени

В систематический обзор, выполненный A.J.M. de Craen и соавт., были включены 24 рандомизированных и/или контролируемых исследования [1]. Его авторы пришли к выводу, что различия в обезболивающем эффекте между комбинацией парацетамол/кодеин и монотерапией парацетамолом были статистически достоверными, но незначительными. Величина прироста обезболивающего эффекта за счет добавления кодеина составила всего 5%.

Интересно отметить, что в другом систематическом обзоре было показано, что применение кодеина в дополнение к парацетамолу продлевает действие последнего на 1 ч [2]. Однако значимость этого фактора в контексте малой добавочной эффективности кодеина и возможного риска развития побочных эффектов проанализирована не была.

ПРОБЛЕМЫ БЕЗОПАСНОСТИ КОМБИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ КОДЕИНА

Кодеин вызывает такое же количество побочных эффектов и с той же степенью тяжести, как и другие опиоиды в эквипотентных дозах

Побочные эффекты, вызываемые кодеином, делят на более и менее тяжелые [3, 4]. К более тяжелым побочным эффектам относят развитие тяжелой респираторной депрессии, замедление частоты сердечных сокращений, слабый пульс, гипотензию, помрачение сознания, галлюцинации, эпиприступы и затруднение моче­испускания. К менее тяжелым побочным эффектам относят седацию, головокружение, миоз, сухость во рту, тошноту, рвоту, боль в животе, запор, потливость и незначительные высыпания на коже.

Кодеин начали широко применять в качестве обезболивающего средства, особенно у детей, в связи с тем, что, как полагали, он вызывает меньшее количество побочных эффектов или они менее выражены по сравнению с другими опиоидами. Однако результаты исследования такое мнение не подтверждают. В частности, было показано, что в эквипотентных дозах кодеин и морфин вызывают одинаковое количество побочных эффектов с одинаковой степенью тяжести. Примеры некоторых из них приведены в таблице [5, 6].

Таблица Сравнение некоторых побочных эффектов, вызываемых кодеином и морфином в эквипотентных дозах
Побочные эффекты Кодеин Морфин
Респираторная депрессия ** **
Эпиприступы * *
Седация *** ***
Головокружение ** **
Тошнота и рвота ** **
Запор *** **

Несмотря на отсутствие или снижение клинической эффективности в отношении устранения боли, побочные эффекты, связанные с приемом кодеина, могут отмечаться на протяжении определенного периода. Поскольку даже не трансформируясь в морфин, молекулы кодеина сами по себе приводят к развитию побочных эффектов.

Генетический полиморфизм цитохрома CYP2D6 является причиной вариабельности клинических эффектов кодеина: от полного отсутствия эффекта до его чрезмерной выраженности с возможным летальным исходом

Идеальным вариантом при назначении кодеина было бы проведение генетического тестирования пациентов, чтобы исключить назначение данного препарата медленным и ультрабыстрым метаболизаторам. Однако сегодня такие тесты доступы только для научных учреждений [7].

Учитывая вышесказанное, исследователи пришли к выводу, что введение кодеина в состав препарата следует расценивать как осложненный и ненадежный путь доставки морфина в организм. Учитывая, что в эквипотентных дозах кодеин и морфин приводят к одинаковым побочным эффектам (то есть у кодеина нет преимуществ над морфином в отношении профиля безопасности), можно воспользоваться советом, данным еще в 1964 г., — необходимо избегать применения кодеина, принимая вместо него дозу морфина менее 10 мг [5].

Взаимодействие с другими препаратами может снижать или повышать активность кодеина
Даже в обычных дозах кодеин способен к кумуляции

В ходе исследований было доказано, что повторное назначение кодеина приводит к кумуляции морфина в организме. С одной стороны, это может способствовать росту клинической эффективности препарата, с другой — приводить к увеличению количества его побочных эффектов [5].

Зависимость, вызываемая кодеином, может приводить к развитию токсических эффектов из-за избыточного применения тех лекарственных средств, с которыми он скомбинирован

Кодеин, подобно другим опиоидам, вызывает привыкание и физическую зависимость. При этом пациент начинает искать возможные способы его приобретения, и, как правило, источником такового становятся комбинированные препараты кодеина. В данном случае прием высоких доз кодеина сочетается с применением высоких доз того вещества, с которым он скомбинирован.

Приводится ссылка на отчет, в котором были описаны случаи 77 пациентов с зависимостью от кодеина, входящего в состав комбинированных препаратов. В течение 2,5 лет среднее количество ежедневно применяемых ими таблеток достигло 50. Из 77 пациентов у 39 выявлены желудочно-кишечные кровотечения или перфорация, у 7 — почечная недостаточность и у 5 — тяжелая гипокалиемия.

У пациентов с заболеваниями почек и печени доза кодеина должна быть снижена

Имеются сообщения о том, что у больных с умеренной почечной дисфункцией доза кодеина должна быть снижена на 25%, с тяжелой почечной дисфункцией — на 50%. Подобные меры позволяют предотвратить развитие тяжелой опиоид­ной интоксикации [3].

Какие-либо специфические рекомендации по дозированию кодеина у пациентов с печеночной дисфункцией отсутствуют, однако исследователи отмечают, что доза препарата и кратность его приема все же должны быть снижены [3].

КОДЕИН ПОСТЕПЕННО ВЫВОДЯТ ИЗ КЛИНИЧЕСКОГО применения

В 2010 г. ВОЗ сохранила кодеин в перечне эссенциальных препаратов, применяемых для борьбы с болью у детей (WHO Model List of Essential Medicines for Children, 2010; WHO Model Formulary for Children, 2010). Однако в последующем рабочая группа ВОЗ, создавшая Руководство по фармакологической терапии персистирующей боли у детей (WHO Guidelines on Pharmacological Treatment of Persisting Pain in Children with Medical Illnesses), изучив всю доступную информацию о кодеине, исключила его из алгоритмов лечения. В настоящее время этот документ проходит процедуру одобрения. Разработка руководства послужила основанием для поднятия вопроса о том, чтобы исключить кодеин из вышеупомянутого списка эссенциальных лекарственных средств ВОЗ. Этот вопрос также находится на рассмотрении.

СУЩЕСТВУЮТ ЛИ АЛЬТЕРНАТИВЫ ДЛЯ КОМБИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ КОДЕИНА?

В 1996 г. ВОЗ опубликовала так называемую трехступенчатую лестницу, предлагающую 3-шаговый подход к борьбе с болью при онкологической патологии [8]. В последующем этот подход стали использовать при всех видах боли (рисунок). На первой ступеньке лестницы назначают ненаркотические анальгетики или НПВП, на второй — добавляют слабый опиоид (например коден), на третьей — вместо слабого опиоида применяют сильный (например морфин).

Рисунок
Свобода от боли при раке
Опиоидный анальгетик для борьбы с умеренной и выраженной болью
Боль персистирует или нарастает
Опиоидный анальгетик для борьбы с легкой и умеренной болью +/– неопиоидный анальгетик +/- адъювант
Боль персистирует или нарастает
Неопиоидный анальгетик +/– адъювант

Трехступенчатая лестница ВОЗ для борьбы с болью

Эффективность ибупрофена не уступает таковой комбинированных препаратов кодеина, но переносимость ибупрофена значительно выше

Поскольку отмечается тенденция к исключению кодеина из современных алгоритмов лечения, то вышеупомянутая лестница станет, фактически, двуступенчатой (вторая ступенька выпадет). Потому на первой ступеньке лестницы необходимо применять те ненаркотические анальгетики или НПВП, эффективность которых сравнима с таковой комбинированных препаратов кодеина, а на последней ступеньке — сильные опиоиды в низких дозах (например морфин). Именно этого подхода мы и будем придерживаться при последующем изложении результатов современных исследований.

В большинстве исследований показано, что эффективность ибупрофена сравнима с таковой комбинированных препаратов кодеина, а побочные эффекты возникают реже

В клинических исследованиях у детей и взрослых было показано, что эффективность ибупрофена не уступает таковой комбинированных препаратов кодеина, но переносимость ибупрофена значительно выше. В связи с этим большинство исследователей рекомендуют применять ибупрофен вместо комбинированных препаратов кодеина (например парацетамола с кодеином).

В исследованиях с участием детей было показано, что ибупрофен не уступает по эффективности и лучше переносится по сравнению с комбинацией парацетамола с кодеином при устранении болевого синдрома после тонзил­эктомии [3], переломах рук [9], разнообразных травматических повреждениях конечностей [10] и вообще любых видах мышечноскелетной боли [11].

Интересен и тот факт, что по результатам 1 длительного и 2 непродолжительных рандомизированных контролируемых исследований было вынесено решение о том, что ибупрофен следует применять вместо парацетамола с кодеином у детей с переломами рук. Ибупрофен уменьшает выраженность боли в той же степени, что и парацетамол/кодеин, и лучше переносится.

У взрослых тот факт, что ибупрофен не уступает по эффективности парацетамолу и кодеину, был продемонстрирован при устранении перинеальной боли после рождения ребенка [12]. Кроме того, аналогичные результаты в отношении НПВП по сравнению с парацетамолом/кодеином были показаны для послеоперационной боли после лапаротомии [13] и устранения различных видов боли в стоматологии [14].

Какой наркотический анальгетик применять вместо кодеина?

Если устранить боль с помощью такого НПВП, как ибупрофен, не удается, то вместо кодеина рекомендуют принимать сильные опиоиды, но в низких дозах (например морфин) [8].

ВЫВОДЫ

В большом количестве исследований продемонстрирована низкая добавочная эффективность кодеина по сравнению с теми препаратами, с которыми он комбинировался. Кроме того, клинический эффект комбинированных препаратов кодеина часто был непредсказуем (мог варьировать от полного отсутствия эффекта до летального исхода). Вместе с тем назначение кодеина приводило к развитию дополнительных побочных эффектов, кумуляции, привыканию, зависимости, взаимодействию с другими лекарственными средствами.

Данные, накопленные в последние годы, позволяют на первом этапе для борьбы с болевым синдромом вместо комбинированных препаратов, содержащих кодеин, назначать НПВП, такие как ибупрофен. Если полученный анальгетический эффект недостаточен, то в дополнение к НПВП следует принимать сильные опиоиды (например морфин), но в низких дозах.

Андрей Владимирович Савустьяненко,
доцент кафедры фармакологии
Донецкого национального медицинского университета им. Максима Горького
Статья публикуется в сокращенном виде

Литература

1. de Craen A.J.M., Giulio G.D., Lampe-Schoenmaeckers A.J.E.M. et al. Analgesic efficacy and safety of paracetamol-codeine combinations versus paracetamol alone: a systematic review//BMJ. — 1996. — V. 313, — N. 7053. — P. 321–325.
2. Toms L., Derry S., Moore R.A., McQuay H.J. Single dose oral paracetamol (acetaminophen) with codeine for postoperative pain in adults //Cochrane Database Syst. Rev. — 2009. — CD001547. — doi: 10.1002/14651858.CD001547.pub2.
3. Buck M.L. Therapeutic Uses of Codeine in Pediatric Patients // Pediatr. Pharm. — 2004. — V. 10, — N. 4.
4. Codeine and Acetaminophen for Pain Relief: A Review of the Clinical Efficacy and Safety // 2012. — www.crd.york.ac.uk.
5. Williams D.G., Hatch D.J., Howard R.F. Codeine phosphate in paediatric medicine // Br. J. Anaesth. — 2001. — V. 86, — N. 3. — P. 413–421.
6. WHO Analgesic Ladder: which weak opioid to use at step two? // 2008. — www.bpac.org.nz.
7. Use of Codeine in Children // www.sickkids.ca.
8. WHO’s pain ladder // www.who.int.
9. Drendel A.L., Gorelick M.H., Weisman S.J. et al. A randomized clinical trial of ibuprofen versus acetaminophen with codeine for acute pediatric arm fracture pain // Ann. Emerg. Med. — 2009. — V. 54, — N. 4. — P. 553–560.
10. Friday J.H., Kanegaye J.T., McCaslin I. et al. Ibuprofen provides analgesia equivalent to acetaminophen-codeine in the treatment of acute pain in children with extremity injuries: a randomized clinical trial //Acad. Emerg. Med. — 2009. — V. 16, — N. 8. — P. 711–716.
11. Optimal pain relief for acute pediatric musculoskeletal injuries — NSAIDS or Opioids? // 2011. — www.acfp.ca.
12. Peter E.A., Janssen P.A., Grange C.S., Douglas M.J. Ibuprofen versus acetaminophen with codeine for the relief of perineal pain after childbirth: a randomized controlled trial //CMAJ. — 2001. — V. 165, — N. 9. — P. 1203–1209.
13. Nauta M., Landsmeer M.L., Koren G. Codeine-acetaminophen versus nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of post-abdominal surgery pain: a systematic review of randomized trials//Am. J. Surg. — 2009. — V. 198, — N. 2. — P. 256–261.
14. Hargreaves K., Abbott P.V. Drugs for pain management in dentistry // Aust. Dent. J. — 2005. — V. 50, — N. 4 (Suppl. 2). — P. S14–S22.

________________________

* Согласно Фармакопее США — ацетаминофен

Комментарии

Piryur 19.02.2013 11:47
Просьба автору уточнить перечень кодеиносодержащих препаратов-анальгетиков, применяемых (применявшихся) в педиатрической практике.

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи