Нобелевская премия за 2005 год

3 октября прошлого года были оглашены имена лауреатов Нобелевской премии в области медицины и физиологии за 2005 год. Награда присуждена австралийским ученым Барри Маршаллу и Робину Уоррену за «открытие бактерии Helicobacter pylori и исследование ее роли при гастритах и язвенной болезни». «Благодаря революционному открытию Маршалла и Уоррена язвенная болезнь перестала быть тяжелым инвалидизирующим заболеванием. Теперь пациентов с этой патологией можно лечить коротким курсом антибактериальных средств и препаратами, подавляющими секрецию», — указывается в пресс-релизе Нобелевского комитета. Сегодня 54-летний Барри Маршалл работает в исследовательской лаборатории Медицинского центра, действующего при Западно-Австралийском Университете, а 68-летний Робин Уоррен трудится в Королевском госпитале города Перт. Такое неожиданное открытие они сделали в еще 1982 г., установив, что инфекция H. pylori явля­ется важным фактором развития антрального гастрита и пептической язвы.

В конце 70-х годов ушедшего века патоморфолог Р. Уоррен заметил, что во многих препаратах слизистой оболочки желудка в световом микроскопе при небольшом увеличении (в 200 раз) даже при обычной окраске гематоксилин-эозином часто находятся спиралевидные микроорганизмы. Сомнений, что это не артефакты, у Р. Уоррена не было, поскольку задолго до него, еще с конца ХІХ века, многие морфологи выявляли спиралевидные бактерии в слизистой оболочке желудка человека и некоторых животных (Jaworski W., 1889; Krientz W., 1906; Doenges J., 1938). Однако в отличие от своих предшественников Р. Уоррен первым обратил внимание на то, что наличие этого спирохетоподобного микроорганизма в препарате в большинстве случаев сочеталось с признаками хронического антрального гастрита, а также язвенной болезни. К сожалению, первые публикации Р. Уоррена, в которых он сообщал о своих наблюдениях, прошли практически незамеченными научным сообществом. К 1982 г. ему удалось обобщить опыт исследования 135 желудочных биоптатов и впервые установить, что наличие спирохетоподобных микроорганизмов отмечают у 100% больных хроническим антральным гастритом типа В и у большинства пациентов с язвенной болезнью. Пришедший на работу в тот же госпиталь молодой врач Б. Маршалл всерьез воспринял идеи Р. Уоррена и решил попытаться доказать, что эти бактерии, впоследствии названные Helicobacter pylori (рисунок), могут не только существовать в кислом содержимом желудка, которое до того считалось стерильным, но и вызывать развитие хронического воспалительного процесса и возникновение язв. С этой целью Б. Маршаллу пришлось проверить соответствие этой гипотезы четырем классическим постулатам Коха, являющимся основополагающими для микробиологии и инфектологии. Первый постулат, согласно которому микроорганизм всегда должен быть выявлен в организме больных, вызывая в его тканях идентичные морфологические изменения, был уже доказан Р. Уорреном относительно исследуемой инфекции. Для доказательства второго постулата, требующего культивирования возбудителя, взятого из организма больного, вне организма, потребовались время, значительные усилия и …Его Величество Случай. При посеве материала первых 34 биоптатов на питательную среду, результаты которых Б. Маршалл оценивал на 2-е сутки, роста микрооганизмов отмечено не было. Посеяв 35-й биоптат, исследователь забыл о нем, отправившись на пасхальные каникулы. Придя в лабораторию, спустя 6 дней, Б. Маршалл неожиданно для себя выявил рост культуры спиралевидных бактерий из биоптатов слизистой оболочки больного гастритом. В июне 1983 г. журнал «The Lancet» опубликовал краткое содержание исследований Б. Маршалла и Р. Уоррена в виде «письма редактору», которое заинтересовало многих специалистов как в области гастроэнтерологии, так и микробиологии. Уже в сентябре того же года Б. Маршалл выступил на гастроэнтерологической конференции в Брюсселе. После этого сразу несколько групп исследователей начали воспроизводить и совершенствовать описанные опыты, положив начало широкому изучению влияния бактерии на организм человека и животных. Сам же Б. Маршалл не остановился на достигнутом и самостоятельно взялся доказать соответствие проверяемой гипотезы третьему постулату Коха, заключающемуся в том, что микроорганизм, полученный от больного и выделенный в чистой культуре, при заражении им восприимчивого индивидуума должен вызвать у него такое же заболевание. Для этого в духе настроений ученых ХІХ века исследователь решил провести эксперимент на себе: имея гистологически нормальную слизистую оболочку желудка, он принял внутрь суспензию чистой культуры H. рylori, которая была получена из биоптата слизистой оболочки желудка 66-летнего больного с хроническим активным гастритом типа В. Спустя 7 дней у Маршалла появились клинические признаки заболевания, а на 10-й день при гастроскопии выявлены изменения слизистой оболочки желудка, характерные для хронического гастрита типа В (см. рисунок); из биоптатов удалось выделить культуру H. рylori. Позднее, в 1987 г. к подобным результатам привели опыты с самозаражением учеников и последователей Б. Маршалла — Морриса и Николсона. При дальнейшем изучении эпидемиологии H. pylori была установлена возможность случайного инфицирования пациентов при проведении часто выполняемых в клинической медицине эндоскопических исследований желудка (Graham et al., 1988). Затем удалось выявить статистически достоверную корреляцию между плотностью бактериального обсеменения и степенью тяжести воспаления слизистой оболочки, были выявлены продуцируемые бактериями протеазы и цитотоксические вещества, изучен вызываемый ими местный и системный иммунный ответ (Steiniger et al., Stotle et al., 1989). По данным клинических исследований было установлено, что эрадикация бактерий сопровождается уменьшением выраженности признаков гастрита и резким снижением частоты рецидивирования язвенной болезни (Lind T. et al., 1996; Megraud F. et al., 1999). В последующие годы после заражения лабораторных животных удалось доказать четвертый постулат Коха, заключающийся в том, что микроорганизм повторно должен быть выделен в чистом виде от экспериментально зараженного животного (Watanabe Y., 1998). Еще более интересные данные были получены при проведении инфицированным животным — монгольским тушканчикам — антихеликобактерной терапии: достижение эрадикации снижало частоту возникновения рака желудка. (Shimizu N., 2000). Результаты многочисленных исследований, проведенных на сегодняшний день в разных странах мира, свидетельствуют, что H. pylori является причиной 100% случаев развития хронического антрального гастрита, 95% — всех дуоденальных язв и почти 90% — доброкачественных нелекарственных язв желудка. В 1994 г. Международное агентство по изучению рака (International Agency for Research on Cancer — IARC) отнесло H. pylori к канцерогенам I класса. Установлено, что инфекция вызывает атрофический гастрит и кишечную метаплазию, которая в свою очередь является наиболее документированным маркером вероятной карциномы желудка. Результаты проспективных исследований свидетельствуют, что у больных, инфицированных H. рylori, повышается риск возникновения рака желудка (Correa P. et al., 2000). Кроме того, присутствие H. рylori стимулирует рост MALT-лимфом желудка (Neubauer A. et al., 1997) и во многих случаях ассоциировано с развитием болезни Менетрие (Kawasaki M. et al.,1997; Mones J. et al., 2005).

Барри Маршалл и Робин Уоррен

Барри Маршалл и Робин Уоррен

Одной из первых эффективных схем лечения H. рylori явилась так называемая австралийская схема тройной терапии, состоящая из комбинированного применения тетрациклина, коллоидного субцитрата висмута и метронидазола (Borody T., 1988). Начиная с 1993 г. в состав схем эрадикации H. рylori стали включать антисекреторные препараты, поскольку оптимальное лечение пептической язвы возможно только при поддерживании внутрижелудочного pH выше 3,0 в течение 16–18 ч в сутки. Данные исследований также свидетельствуют, что для успешной ликвидации хеликобактерной инфекции в организме уровень pH в желудке пациента необходимо поддерживать в пределах 5,0–6,0 на протяжении курса терапии, так как только при таком уровне кислотности антибактериальные средства эффективно воздействуют на возбудителя. К 1994–1995 годам были апробированы две схемы тройной терапии, в результате которых получены наилучшие и стабильные результаты:
•?ингибитор протонного насоса + кларитромицин + метронидазол;
•?ингибитор протонного насоса + кларитромицин + амоксициллин.

Эти схемы обеспечивали примерно одинаковый уровень эрадикации — около 91% и согласно протоколу лечения хеликобактерной инфекции, который был впоследствии принят в странах Западной Европы в 1996 г., их стали использовать в качестве первой ступени эрадикации. Установлено, что существование метронидазол-резистентных штаммов может снижать частоту эрадикации H. pylori до 50%. Поэтому для таких случаев были разработаны резервные схемы лечения, так называемая квадротерапия, включающая чаще всего: ингибитор протонного насоса + коллоидный субцитрат висмута + тетрациклин + метронидазол.

Для выработки согласованных рекомендаций по диагностике и лечению в 1996 г. в г. Маастрихте (Нидерланды) H. рylori состоялось заседание Европейской группы по изучению и лечению H. рylori. Решения, принятые на этой конференции, где присутствовали 63 представителя из 19 стран Европы, а также наблюдатели из США, Канады, Японии, Австралии известны сегодня как І Маастрихтский консенсус. Согласованные заявления и рекомендации были сформулированы на основе данных научных исследований, мнений экспертов и общепринятых методов терапии. В 1997 г. подобные консенсусы были приняты в Канаде и в странах Азиатско-Тихоокеанского региона на соответствующих конференциях. Эти рекомендации достаточно схожи и отличаются между собой преимущественно особенностями диагностики H. рylori (Передерий В.Г. и соавт., 2002).

Рисунок. Гистологический препарат слизистой оболочки желудка больного с гастритом и бактерия Helicobacter pylori

Рисунок. Гистологический препарат слизистой оболочки желудка больного с гастритом и бактерия Helicobacter pylori

В сентябре 2000 г. в Маастрихте состоялось второе заседание Европейской группы по изучению H. pylori. Впервые в принятом на этой конференции так называемом втором Маастрихтском консенсусе все результаты были представлены с учетом данных доказательной медицины.

Согласно рекомендациям, изложенным во втором Маастрихтском консенсусе единственным показанием для обязательного проведения эрадикации H. рylori, которое имеет первую степень научной доказанности, являются все неосложненные и осложненные Hp-позитивные дуоденальные и желудочные язвы в активной или неактивной фазе. Следовательно, любой больной с активной пептической язвой или наличием язвенной болезни в анамнезе должен быть протестирован на наличие H. рylori и консервативным путем вылечен. В итоговом документе Маастрихтской конференции 2000 г. подчеркивается, что при неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки нет необходимости продолжать антисекреторную терапию после проведения курса эрадикационного лечения и заживления язвы. Кроме того, в рекомендациях второго Маастрихтского соглашения количество возможных схем антихеликобактерной терапии уменьшено. Для тройной терапии предлагают всего две пары антибактериальных лекарственных средств, для квадротерапии в качестве антибактериальных агентов предусмотрены только тетрациклин и метронидазол. Исключена схема лечения ингибитор протонного насоса + амоксициллин + метронидазол (Malfertheiner P. et al., 2002). Метронидазолрезистентность встречается чаще у женщин в развивающихся странах, чему может способствовать предшествующее лечение нитроимидазолами генитальных и кишечных инфекций. Частота первичной метронидазолрезистентности колеблется от 6–40% в странах Европы, до 80% — на африканском континенте (van der Wouden E.J. et al., 1997). Устойчивость возбудителей к кларитромицину значительно меньше, в среднем до 5%, хотя в некоторых странах она достигает 15–20% (Elviss N.C. et al., 2005). В то же время первичной резистентности к амоксициллину и тетрациклину практически не выявлено. Во втором Маастрихтском консенсусе также предложено планировать лечение инфекции H. pylori не исключая возможность неудачи, предусматривая в случае необходимости подключение терапии второй линии.

Такая трансформация терапевтических подходов стала возможна благодаря самоотверженному труду двух австралийских ученых, которые войдут в историю как первооткрыватели нового направления в науке. В интервью медицинскому изданию «Medscape» профессор Б. Маршалл отметил:

— В начале нашей работы наиболее увлекательным и интересным был период c 1983 по 1984 г., когда нам впервые удалось диагностировать инфекцию и вылечить первых пациентов, поскольку для них это стало действительно выдающимся событием… Идея различных диагностических, в том числе и дыхательного, тестов была разработана, насколько я помню, в эти дни. Одной из проблем, связанных с инфекцией, было то, что пациенты очень трудно поддавались лечению, и вплоть до 1992 г. в нашем распоряжении не было эффективных терапевтических средств. Только с появлением новых препаратов члены медицинского сообщества смогли проверить нашу гипотезу, и общественное мнение стало меняться. Наиболее радостным был тот день, когда установили, что препарат висмута может уничтожать H. pylori, поскольку вначале были только предположения, что в результате эрадикации бактерий может наступать излечение пациентов с язвенной болезнью. Ранее в литературе я находил данные, свидетельствующие о том, что у некоторых пациентов, получавших препараты висмута, наступало выздоровление, чего не наблюдалось у больных, принимавших циметидин. Мои наблюдения позволили утверждать, что соли висмута проявляют антибактериальные свойства. Всегда считалось, что эти препараты обладают антацидными и обволакивающими свойствами, но я считал, что этого недостаточно для объяснения их эффектов… Каким же радостным был день, когда, открыв термостат, чтобы увидеть результаты эксперимента, я выявил признаки выраженного антихеликобактерного действия препарата висмута… Теперь, когда я много путешествую, я вижу, как много людей получают пользу от нашей работы… Я думаю, что небольшие открытия могут применяться на практике быстро, поскольку они касаются небольшого круга пациентов… В случае с более масштабными открытиями (как Helicobacter), их внедрение происходит дольше, поскольку слишком многое зависит от принятия правильного решения…

Разговаривая по телефону с представителем Нобелевского комитета в день объявления о присуждении премии, Р. Уоррен подчеркнул, что принятию открытия H. рylori медицинским сообществом предшествовал довольно продолжительный период господства консервативных взглядов:

— Я и сам не мог поверить в то, что бактерии могут существовать в желудке, пока не увидел их собственными глазами. Потребовалось довольно продолжительное время, чтобы убедить всех в том, что H. pylori там обитает. Никаких бактерий в желудке быть не может — об этом говорили студентам несколько поколений ученых. Примерно 15 лет прошло, пока сведения об этом микроорганизме попали в учебники, и утвердилась новая система взглядов. n

Алексей Макаренков, Дарья Полякова,
фото публикуются с любезного разрешения исследовательской лабораторией по изучению H. pylori, Австралия (www.hpylori.com.au).

Коментарі

Алексей 28.11.2018 12:36
Наверняка, практически у каждого среди родных и близких есть человек страдающий от язвы желудка, поэтому без сомнения это чрезвачайно важное открытие Робина Уоррона и Барри Маршалла, которое может помочь многм облегчить жизнь и даже её спасти. К сожалению на носу уже 2019 год, т.е. этому удивительному открытию, получившему официальное признание мирового сообщества в области медицины уже почти 15 лет, а его плоды остаются неиспользованы до сих пор! К примеру я узнал о нём совершенно случайно во время прочтения "книги всеобщих заблуждений" Джона Ллойда. Ведь это поразительно, что можно просто избавиться от этого тяжёлого недуга обычной терапией как при какой-то простуде, и это должно стать известно всем, а об этом не знают даже сами пациенты, которые должны получать соответствующее лечение и профилактику. Видимо в самих полуклиниках эта "новость" не получила широкого распространения.

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Інші статті розділу


Останні новини та статті