Выдача разрешений на маркетинг лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты

 

ПРИЛОЖЕНИЯ К РУКОВОДСТВУ ВОЗ ДЛЯ ОРГАНОВ, РЕГУЛИРУЮЩИХ ОБОРОТ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, 1999 Г .

ПРИЛОЖЕНИЕ 3. МНОГОИСТОЧНИКОВЫЕ (ГЕНЕРИЧЕСКИЕ) ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: РУКОВОДСТВО ПО РЕГИСТРАЦИОННЫМ ТРЕБОВАНИЯМ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТИ (ПРОДОЛЖЕНИЕ)

 

ЧАСТЬ ТРЕТЬЯ.
Исследования эквивалентности
10. Исследования биоэквивалентности у человека
ДИЗАЙН (окончание)
Дополнительные вводные для особых случаев

Относительно лекарственных средств, при использовании которых можно ожидать развития неприемлемых фармакологических эффектов у добровольцев (например, серьезных побочных реакций, либо когда лекарственное средство обладает повышенной токсичностью или является сильнодействующим, либо когда испытание предполагает использование высоких доз), может потребоваться проведение перекрестных исследований с участием пациентов, а в ряде случаев — дизайн исследований с параллельными группами пациентов.

Лекарственные средства с длительным периодом полувыведения могут потребовать проведения исследования с параллельными группами или использования данных ограниченной AUCt (усеченная площадь под кривой должна охватывать фазу абсорбции) либо исследований с многократным введением.

Лекарственные средства, для которых важна скорость поступления в системный кровоток, могут потребовать увеличения количества отбираемых проб на протяжении tmax с целью сравнения процессов абсорбции.

При оценке биоэквивалентности проведение исследований с многократным введением может понадобиться:

  • для лекарственных средств с нелинейной фармакокинетикой (в том числе связывающихся с насыщаемыми белками плазмы крови);
  • если чувствительность метода оценки не позволяет охватить достаточную долю AUCҐ;
  • для комбинированных лекарственных препаратов, если важно соотношение уровня концентрации в плазме отдельных лекарственных ингредиентов;
  • для лекарственных форм с контролируемым высвобождением;
  • для веществ с высоковариабельным распределением.

 

Количество субъектов

Количество субъектов для надлежащего проведения исследования биоэквивалентности определяется:

  • дисперсией ошибки, связанной с первичной характеристикой исследуемых параметров (что определяют в ходе пилотного эксперимента по результатам предшествующих исследований или на основании опубликованных данных);
  • желаемым уровнем значимости;
  • ожидаемым — и совместимым с биоэквивалентностью, а также с безопасностью и эффективностью — отклонением от референтного препарата.

Подсчет необходимого количества субъектов проводится соответствующими методами (будут рассмотрены далее), однако, как правило, их число должно составлять не менее 12 человек; в большинстве случаев требуется 18–24 субъектов (см. Diletti E., Hauschke D., Steinijans V.W. Sample size determination for bioequivalence assessment by means of confidence intervals. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. and Toxicol., 1991, 20: 559–563; Hauschke D., Steinijans V.W., Diletti E., Burke M. Sample size determination for bioequivalence assessment using a multiplicative model. J. Pharmacokin Biopharm, 1992, 20: 559–563; Phillips K.E. Power of two one-sided tests procedure in bioequivalence. J. Pharmacokin Biopharm, 1990, 18: 137–144). Во всех случаях необходимо обосновывать выбранное число субъектов исследования.

Испытуемые препараты

Испытуемые препараты (образцы), используемые в исследованиях биоэквивалентности для прохождения регистрации, должны быть идентичны лекарственным препаратам, предназначенным для реализации. Соответственно, впоследствии они должны полностью повторять не только состав и качественные характеристики (в том числе параметры стабильности), но и процессы производства.

Предпочтительно, чтобы образцы отбирались из серий промышленного выпуска. Если же это не представляется возможным, допускается использование препаратов пилотных или ограниченных серий, объем которых, однако, должен составлять не менее 10% предполагаемой производственной серии полного объема.

Параметры силы действия и профили растворения in vitro испытуемого и референтного препаратов рекомендуется определять до проведения исследования биоэквивалентности. Разница в содержании активного ингредиента в двух сравниваемых препаратах не должна превышать ±5%. Если в исследуемом материале содержание действующего вещества отличается от заявленного (100%) более чем на 5%, то впоследствии эта разница используется для стандартизации доз в каждом документе, отражающем биодоступность, с целью оптимизации сравнения испытуемого и референтного препаратов.

При проведении исследований биоэквивалентности использование данных в отношении метаболитов требует особо тщательного рассмотрения. Обычно оценка биоэквивалентности базируется на измерении концентрации фармацевтически активного лекарственного вещества, а также его метаболита (метаболитов) — если таковой (таковые) образуются. Если невозможно количественно определить активное лекарственное вещество, может быть использован основной продукт его биотрансформации — данный метод особенно необходим, если исследуемое вещество является пролекарством. При измерении уровня экскреции с мочой определяемое вещество должно представлять основную фракцию. Обычно измерение концентрации основного активного метаболита рассматривается как предпочтительный вариант, поэтому определение неактивных метаболитов используется значительно реже.

Исследование отдельных изомеров в препаратах, содержащих хиральные действующие вещества

В настоящее время при проведении исследований биоэквивалентности общеприняты нестереоспецифичные методы оценки. Однако в некоторых обстоятельствах — при исследованиях препаратов, содержащих хиральные действующие вещества, — используют методы, специфичные в отношении энантиомеров.

Валидация аналитических методов исследования

Все аналитические методы исследования должны быть исчерпывающе охарактеризованы, полностью валидированы и задокументированы. Они также должны соответствовать требованиям специфичности, правильности, пределам количественного определения и точности. Для получения достоверных данных необходимо определить стабильность действующего вещества и/или продукта (продуктов), его биотрансформации в анализируемых биологических средах (Conference Report on Analytical Validation: Bioavailability, Bioequivalence and Pharmacokinetic Studies, Pharmaceutical Research, Vol. 9, № 4, 1992). Валидация требует ведения отчетности о результатах. К наиболее важным аспектам следует отнести:

  • валидация состоит из двух фаз: фазы, предшествующей исследованию, и фазы собственно исследования;
  • валидация должна проводиться c учетом предполагаемого применения аналитического метода;
  • диапазон значений при калибровке должен соответствовать исследуемым образцам;
  • если какой-либо анализ проводится на другой базе, он должен быть валидирован на ней, кроме того, необходимо установить сопоставимость результатов между исследованиями, проводимыми в разных местах;
  • аналитические методы, не используемые на регулярной основе, требуют надлежащей ревалидации, подтверждающей их соответствие валидированным первично. Ревалидированные исследования должны быть задокументированы, обычно, в виде приложения к основному отчету о проведении исследования;
  • категорически не рекомендуется применять в ходе исследования два или более метода для анализа проб в одном и том же материале со сходным диапазоном калибровочных значений;
  • при сравнении разных исследований, в ходе которых анализ проб проводился разными методами количественного определения, и в методах используют сходные диапазоны концентраций и один и тот же материал, такие методы следует подвергать перекрестной валидации.

Результаты валидации подлежат отчетности.

Резервные образцы

Следует сохранять достаточное количество образцов каждой серии, использовавшихся в ходе исследований препаратов (а также документацию о результатах их анализа и характеристиках), соблюдая соответствующие условия хранения, утвержденные национальными нормативно-правовыми документами. В случае необходимости эти резервные образцы могут быть затребованы уполномоченными органами по регулированию оборота лекарственных средств для повторной проверки препаратов.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ И КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ

Общие соображения

Основная цель оценки биоэквивалентности — ограничить риск недостоверного заявления эквивалентности. Таким образом, риск (a) — это то, что уполномоченные органы по регулированию оборота лекарственных средств согласны применять в отношении неправильного вывода об эквивалентности.

К статистическим методам выбора относят:

  • процедуру расчета при помощи двух односторонних критериев (см. Schuirmann D.J. J. Pharmacokinet. Biopharm, 1987; 15: 657–680),

    или

  • выведение параметрического или непараметрического — 100 (1–2a) — доверительного интервала для отношения µTR для испытуемого и референтного лекарственных препаратов.

БЛОК. МЕТОДИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СТАТИСТИЧЕСКОГО
АНАЛИЗА БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Исследуемые фармакокинетически параметры, методики испытаний и соблюдаемые при испытании нормы должны быть заранее указаны в протоколе. Изменения метода статистической оценки, сделанные после начала исследования, приемлемы только в тех случаях, когда строгое следование изначальному протоколу может помешать получению значимой оценки и если такие изменения процедур исчерпывающе обоснованы.

Фармакокинетические параметры, полученные на основании определения концентрации, например, AUC и Сmax, перед статистическим анализом следует соответствующим образом логарифмически преобразовывать, чтобы удовлетворять фундаментальному допущению о дисперсии в отношении того, что эффекты в модели носят аддитивный, а не мультипликативный характер.

Допустимые пределы для основных фармакокинетических параметров AUC–соотношение

Для оценки относительной биодоступности 90% доверительный интервал должен находится в допустимых пределах от 0,80 до 1,25. Если препарат имеет узкий диапазон терапевтического действия, может возникнуть необходимость сужения допустимых пределов. Установление более широких допустимых пределов должно быть обосновано с клинической точки зрения.

Сmax–соотношение

Оценка относительной биодоступности по сути своей более вариабельна, чем, например, AUC–соотношение, что может обусловливать необходимость расширения допустимых пределов. Диапазон последних должен быть обоснован с точки зрения эффективности и безопасности.

tmax–diff

Статистическую оценку tmax целесообразно проводить только в случае клинически значимого утверждения о быстром высвобождении или действии либо при наличии симптомов, связанных с побочными эффектами. Для оценки относительной биодоступности непараметрический 90% доверительный интервал должен находиться в рамках клинически обоснованного диапазона.

Альфа устанавливается на 5% уровне значимости, что обусловливает:

  • в случае параметрической модели — самый короткий (стандартный) 90% доверительный интервал, основанный на результатах анализа дисперсии

    или

  • в случае непараметрической модели — 90% доверительный интервал (см. также Hauschke D. et al. International J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol., 1990; 28: 72–78 и Hollander M., Wolfe D.A. Nonparametric Statistical Methods, New York: John Wiley & Sons 1973, Chapter 4.3.).

Процедуры статистических расчетов следует указывать в протоколе до начала сбора данных (Блок). Эти процедуры должны создавать возможность для построения такой модели принятия решений, которая была бы «симметрична» в отношении обоих препаратов (то есть приводит к принятию одного решения как в случае, когда новый препарат сравнивают с референтным, так и в противоположном случае, когда референтный препарат сравнивают с испытуемым).

Фармакокинетические параметры, рассчитанные на основании определения концентрации, например, AUC и Сmax, необходимо анализировать после логарифмического преобразования данных. tmax, как правило, анализируют без такого преобразования.

Обычно для tmax предоставляются данные описательной статистики. Статистический анализ показателя tmax должен быть основан на непараметрических методах. С их помощью можно оценивать также и другие параметры — в этом случае необходимо представить данные описательной статистики, которая не требует специальных допущений о распределении значений, например, использованные медианы вместо средних значений.

Допустимые пределы

Для оценки AUC 90% доверительный интервал должен находиться в допустимых пределах от 80 до 125%. Для препаратов с узким диапазоном терапевтического действия может понадобиться сужение допустимых пределов AUC, что должно быть обосновано с клинической точки зрения.

Во многих случаях Сmax не может в полной мере характеризовать уровень абсорбции, и отсутствует единое мнение в отношении того, какой другой параметр, рассчитанный на основании определения концентрации, может быть более подходящим. Допустимые пределы для Сmax могут быть шире таковых для AUC (см. Блок).

Отчет о результатах

Отчет о результатах исследования биоэквивалентности должен содержать полный комплект документации касательно протокола, проведения исследования и оценки его результатов, в соответствии с правилами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice — GCP; см. WHO Guidline for GCP for Trials on Pharmaceutical Products). Ответственный исследователь (исследователи) должны подписать соответствующие разделы отчета. Следует указывать полное имя ответственного исследователя (исследователей), место и период проведения исследования. Необходимо также предоставлять название и номер серии использовавшихся в ходе исследования лекарственных препаратов, состав (составы) испытуемого препарата (препаратов). К отчету необходимо прилагать отчет об аналитической валидации. Должны быть отражены результаты тестов на растворение in vitro. Наконец, заявитель обязан подать подписанное им заявление, подтверждающее, что испытуемый препарат является тем, который подается для регистрации.

Все результаты должны быть представлены в четкой форме. Следует указывать метод, с помощью которого рассчитаны используемые параметры (например, AUC) на основании первичных данных. Должно быть обосновано удаление данных. Если при расчете параметров использовались фармакокинетические модели, следует обосновать избранную модель и методику вычислений. Индивидуальные кривые зависимости концентрации в плазме крови от времени должны быть представлены в линейно/линейной и дополнительно в линейно/логарифмической шкале. Следует предоставлять все данные относительно каждого субъекта исследования, в том числе каждого случая выбывания/исключения субъекта — каждый такой случай необходимо задокументировать и объяснить. В отчет следует включать результаты исследования репрезентативного количества образцов.

Статистический отчет должен быть достаточно подробным, чтобы обеспечить возможность, в случае необходимости, проведения повторного статистического анализа. Если избранный метод статистического анализа предполагает отклонение от метода, заявленного в протоколе исследования, следует указать причины такого отклонения.

11. Фармакодинамические исследования

В целях установления эквивалентности между двумя лекарственными препаратами возможно проводить фармакодинамические измерения с привлечением здоровых добровольцев или пациентов. Необходимость в проведении этих исследований может возникнуть в случаях, когда количественное определение лекарственного средства или его метаболитов в плазме крови или моче не может быть осуществлено с надлежащей правильностью и чувствительностью. Кроме того, проведение фармакодинамических исследований у человека требуется, когда показатели концентрации лекарственных веществ не могут служить в качестве суррогатных результатов для демонстрации эффективности и безопасности определенного лекарственного препарата, например, в случае препаратов для местного применения, в отношении которых не предусмотрено всасывание действующего вещества в системный кровоток.

Если принято решение о необходимости фармакодинамических исследований, то они должны проводиться в строгом соответствии с правилами проведения исследований биоэквивалентности и с соблюдением принципов надлежащей клинической практики (GCP) (см. WHO Guidline for GCP for Trials on Pharmaceutical Products).

При планировании, проведении и оценке результатов исследования, предназначенного для демонстрации эквивалентности с помощью определения фармакодинамического ответа на лекарственное средство, необходимо учитывать нижеперечисленные требования:

  • Измеряемый ответ должен представлять собой фармакологический или терапевтический эффект, соответствующий требованиям к эффективности и/или безопасности.
  • Методология исследования должна быть валидирована в отношении точности, правильности, специфичности и воспроизводимости.
  • В ходе исследования ни испытуемый, ни референтный препараты не должны вызывать максимального ответа, поскольку разница между препаратами, которые представлены в дозах, вызывающих максимальный или близкий к максимальному эффекты, может оказаться неразличимой. Исследования взаимосвязи доза/ответ должны быть обязательной составной частью исследования.
  • Количественное определение ответа должно осуществляться двойным слепым методом, а результаты — регистрироваться на регулярной основе инструментальным путем или посредством самопишущего прибора, что позволяет регистрировать фармакодинамические показатели, заменяющие данные о концентрации в плазме крови. В случаях когда проведение подобных измерений невозможно, могут быть использованы данные аналоговых визуальных шкал. В тех же случаях когда данных для количественного (сгруппированного) измерения недостаточно, требуется применение соответствующих специальных методов статистического анализа.
  • Субъектов исследования, не демонстрирующих ответа, следует исключать в ходе первичного скрининга. Критерии, согласно которым субъектов дифференцируют на демонстрирующих ответ и не демонстрирующих ответ, должны быть указаны в протоколе.
  • В случаях, когда может быть получен значимый эффект плацебо, сравнение между лекарственными препаратами может быть проведено исключительно на основании предварительного анализа эффекта плацебо в контексте дизайна данного исследования. Этого можно достичь, включив в дизайн третью фазу с использованием плацебо.
  • В дизайне исследования должно быть отображено основное заболевание и его течение. Следует также указывать сведения о воспроизводимости исходных параметров.
  • Может быть использован перекрестный дизайн исследования. Если он неприемлем, следует избрать дизайн, предполагающий параллельные группы.

В исследованиях, регистрирующих непрерывные переменные, временнaя динамика степени выраженности действия лекарственного средства может описываться таким же образом, как и в исследованиях с измерением концентрации в плазме крови; при этом могут избираться параметры, отражающие площадь под кривой зависимости эффекта от времени, максимальный ответ и время получения максимального ответа.

В целом методы статистического анализа при оценке результатов исследования аналогичны тем, которые используются в исследованиях биоэквивалентности. Однако коррекция возможного нелинейного характера взаимосвязи между дозой и площадью под кривой зависимости эффекта от времени должна осуществляться на основании результатов исследований с разными дозами, как указывалось ранее. В то же время следует отметить, что стандартные допустимые пределы, используемые при оценке биоэквивалентности, для большинства случаев проведения фармакодинамических исследований не подходят (слишком велики), поэтому их следует устанавливать для каждого конкретного случая и фиксировать в протоколе.

12. Клинические испытания

В некоторых случаях (когда речь идет, например, о лекарственных препаратах не в форме растворов, предназначенных для местного — орального, назального, глазного, накожного, ректального, вагинального — применения, проявляющих эффект без всасывания в системный кровоток) данные зависимости концентрации от времени не позволяют оценить эквивалентность между двумя препаратами. Если в ряде случаев надежным инструментом для установления эквивалентности могут послужить фармакодинамические исследования (см. предыдущий раздел), то в других случаях эти виды исследований не могут быть проведены из-за недостатка значимых фармакодинамических параметров, которые можно измерить, поэтому в целях демонстрации эквивалентности между двумя лекарственными препаратами следует проводить сравнительные клинические испытания.

Однако если при проведении клинического испытания преследуется цель доказать эквивалентность, то используемые при этом принципы статистического анализа должны быть аналогичными таковым при исследованиях биоэквивалентности. Количество включаемых в такое исследование пациентов зависит от вариабельности заданных параметров и допустимых пределов и, как правило, значительно превышает количество субъектов исследований при изучении биоэквивалентности.

Ниже рассмотрены наиболее важные аспекты, требующие заблаговременного внесения в протокол. Ранее методологические вопросы установления эквивалентности между лекарственными препаратами посредством клинических испытаний у пациентов с терапевтическим конечным результатом не обсуждались столь же активно, как и вопросы испытаний биоэквивалентности (что не исключает выделения ряда важных моментов, требующих отображения в протоколе).

  • A. Заданные параметры, обычно представляющие соответствующие клинические результаты, на основании которых получают, в случае их применимости и значимости, данные о начале и силе ответа.
  • Б. Широту допустимых пределов следует определять в каждом конкретном случае, принимая во внимание особенности клинического состояния. К числу этих особенностей относят, среди прочего, характер течения заболевания, эффективность применяемых видов лечения и избранные заданные параметры. В отличие от исследований биоэкивалентности (где приняты стандартные допустимые пределы), в клинических испытаниях широта допустимых пределов не может быть обобщена для всех терапевтических классов и показаний к применению.
  • В. В настоящее время используется метод статистического анализа, в основе которого лежит подход доверительного интервала. Его основная цель — исключить возможность того, что испытуемый препарат отличается от референтного лекарственного препарата более, чем на указанное количественное значение. Следовательно, может быть использован односторонний доверительный интервал (относящийся к эффективности и/или безопасности). Доверительный интервал можно узнать с помощью как параметрического, так и непараметрического метода.
  • Г. В случае необходимости, в дизайн исследования может быть включено «плечо» плацебо.
  • Д. В ряде случаев в ходе конечной сравнительной оценки следует дополнительно использовать конечные точки, характеризующие безопасность.

13. Растворение in vitro

Полезную информацию относительно эквивалентности двух лекарственных препаратов можно получить с помощью сравнительных исследований растворения in vitro. Однако с использованием в документации об эквивалентности данных растворения in vitro связан целый ряд ограничений, поэтому настоящим руководством рекомендуется сводить к минимуму применение данного метода в указанных целях. Соответственно, результаты испытаний на растворение in vitro как единственная информация об эквивалентности не применимы к лекарственным средствам, которые подпадают под критерии лекарственных препаратов, перечисленные в пунктах А–Д параграфа «Исследования in vivo» раздела 9 «Когда необходимо проведение исследований эквивалентности; виды требуемых исследований» (см. «Еженедельник АПТЕКА», № 25 (496) от 27 июня 2005 г. — Прим. ред.). Данный подход может также применяться к лекарственным препаратам, характеризующимся быстрым растворением.** Если как многоисточниковый испытуемый, так и референтный препараты растворяются с высокой скоростью (например, более 80% в течение 15 минут), то их эквивалентность in vivo может считаться доказанной. Регистрация многоисточниковых препаратов с использованием сравнительных исследований растворения in vitro должна основываться в большей степени на построении сравнительных профилей растворения, нежели на испытаниях на растворение по одной точке, как это описано в различных справочниках. Испытания на растворение рекомендуется проводить в разнородных условиях и в соответствующих физиологических условиях.

ЧАСТЬ ЧЕТВЕРТАЯ.
Растворение in vitro при разработке препаратов и контроле качества

Испытания на растворение in vitro имеют важное значение при разработке лекарственных препаратов и мониторинге постоянства производственных процессов от серии к серии после получения разрешения на маркетинг. Результаты испытаний на растворение in vitro также используются для определения параметров высвобождения действующего вещества из лекарственной формы при хранении препарата, то есть измерения стабильности уровня высвобождения. Испытания на растворение следует рассматривать как полезный метод проверки ряда характеристик лекарственной формы, в частности:

  • разброса размеров частиц, состояния гидратации, кристаллической формы и других свойств активного ингредиента в твердом состоянии;
  • механических свойств собственно лекарственной формы (содержания влаги, устойчивости к раздавливанию для таблеток, цельности оболочки для капсул и таблеток, покрытых оболочкой и т.д.).

В целях контроля качества информация о растворении in vitro должна быть представлена в пакете документации, подаваемой для получения разрешения на маркетинг (регистрационное досье). Испытания на растворение in vitro и спецификации для контроля качества могут основываться либо на полном комплекте соответствующих спецификаций, либо на характеристиках in vitro испытуемых серий, использовавшихся для накопления данных при исследовании эквивалентности. Если в раннем пострегистрационном периоде не будут готовы надлежащим образом валидированные промышленные серии полного объема, то в предрегистрационном периоде должны быть произведены — с использованием стандартных, последовательных и хорошо задокументированных технологических процессов — несколько серий (рекомендуется две или три) испытуемого препарата. Две из этих серий должны содержать не менее 100 000 единиц или 10% промышленной серии — в зависимости от того, что больше. Третья серия, если таковая изготовлена, может быть меньше (например, 25 000 единиц). Использование серий меньшего объема следует соответствующим образом обосновать. Образцы препаратов из испытуемых серий используются как для проведения испытаний на растворение, так и для испытаний эквивалентности. Испытания на растворение в отношении образцов из данных серий должны проводиться в соответствующей физиологическим условиям среде и условиях испытания. Принимая решение относительно используемого метода, рекомендуется начать опыты с общеприменимых и сжатых по времени методов «мешалки» и «корзинки», а если они не демонстрируют достаточной селективности — испробовать другие методы (например, «фильтрацией через ячейки» и др.). Построение профилей растворения рекомендуется даже в тех случаях, когда возможно проведение лишь одиночного испытания на растворение. Для лекарственных препаратов с немедленным высвобождением проведение одиночного испытания на растворение обосновано в целях контроля качества. Спецификации характеристик растворения препаратов из серий, произведенных позднее, должны основываться на результататах испытаний на растворение, проведенных в отношении тестируемых серий. Не вызывает сомнений, что значение испытаний на растворение возрастает, когда с помощью их результатов могут быть продемонстрированы значимые изменения состава и/или производственных процессов. В то же время вокруг возможности практического использования в этих целях исследований in vivo все еще длятся дискуссии. Не рекомендуется расширять в спецификации требования к растворению, основанные на характеристиках испытуемых серий, за те пределы, когда уже нельзя предположить эквивалентность между испытуемыми препаратами, которые использовались в исследованиях эквивалентности, и препаратами позднее произведенных серий.

Следует фиксировать и включать в пакет документации, предоставляемой для получения разрешения на маркетинг, следующие данные:

  • сравнительные результаты испытания на растворение для испытуемого и референтного препаратов через интервалы, длительность которых определяется особенностями исследуемых препаратов и заболевания (обычно образцы отбираются не менее трех раз);
  • для каждого момента забора проб следует указывать фиксируемые характеристики, конкретные значения, пределы и коэффициент вариабельности.

ЧАСТЬ ПЯТАЯ.
Клинически значимые отклонения биодоступности, ведущие к отказу в выдаче разрешения на маркетинг препарата

Новый лекарственный препарат с биодоступностью, выходящей за допустимые пределы в сравнении с ранее разрешенным лекарственным препаратом, не может быть с ним взаимозаменяем по определению. Исходя из соображений эффективности, разрешение на маркетинг препарата с более низкой биодоступностью не может быть выдано. Если же новый препарат проявляет более высокую степень биодоступности («супербиодоступность» — когда биодоступность нового препарата превышает таковую ранее разрешенного), то разрешение на его маркетинг не может быть выдано из соображений безопасности. В последнем случае может быть два варианта:

  • А. Если лекарственная форма препарата изменена, чтобы сделать его биоэквивалентным ранее разрешенному лекарственному препарату, то он может быть признан взаимозаменямым с последним. Этот вариант не является предпочтительным, поскольку лекарственные формы с низкой биодоступностью имеют склонность к изменчивости характеристик действия.
  • Б. При уменьшении содержания действующего вещества в лекарственной форме, позволяющего сделать приемлемой высокую биодоступность, лекарственная форма может быть признана новой (усовершенствованной). Как правило, это требует подтверждения данными клинических испытаний. Такой препарат не может быть признан взаимозаменяемым с ранее разрешенным и, как правило, в будущем может избираться в качестве референтного препарата для новых взаимозаменямых лекарственных препаратов. Название нового препарата должно исключить возможность путаницы с названием ранее разрешенного лекарственного препарата (перапаратов).

ЧАСТЬ ШЕСТАЯ.
Для размещенных на рынке препаратов — в случае изменения условий их производства: определение требуемого объема исследований

В случае изменений, произведенных после выведения на рынок, для всех лекарственных препаратов требуется проведение исчерпывающих испытаний in vitro и/или in vivo. Это относится к изменениям:

  • состава;
  • производственного участка;
  • производственного процесса;
  • производственного оборудования.

Виды и объем требуемых дополнительных испытаний зависят от глубины произведенных изменений. Если они значительны, то по усмотрению национальных уполномоченных органов по регулированию оборота лекарственных средств, препарату может быть предоставлен статус нового лекарственного препарата.

ЧАСТЬ СЕДЬМАЯ.
Выбор референтного препарата

Как правило, наиболее подходящим референтным препаратом для генерика является соответствующая лекарственная форма инновационного лекарственного средства, поскольку качество оригинального препарата должно быть по умолчанию надлежащим образом оценено, а его эффективность и безопасность — надежно подтверждены результатами клинических испытаний и постмаркетинговых исследований. Однако в мире до сих пор не достигнуто единого мнения относительно выбора референтного препарата. На национальном уровне, по усмотрению уполномоченных органов по регулированию оборота лекарственных средств, в этом качестве может быть избран либо наиболее широко используемый в стране препарат («лидер рынка»), либо лекарственный препарат, который был выведен на рынок первым. Таким образом, для разных стран существует вероятность значимых различий между препаратами, используемыми в качестве референтных.

В этой связи требует рассмотрения возможность разработки стандартных образцов на мировом уровне. К участию в подготовке, текущей поддержке и всеобщем признании системы международных стандартных образцов лекарственных препаратов с установленными качеством и характеристиками биодоступности следует активно привлекать представителей фармацевтической промышленности и другие заинтересованные стороны. n

АВТОРЫ

Разработка настоящего руководства осуществлялась в ходе трех заседаний Division of Drug Management and Policies, World Health Organization, Geneva, Switzerland (от 18–19 февраля 1993 г., 23–27 августа 1993 г. и 23–26 августа 1994 г.) при участии специалистов, поименованных ниже:

  • Professor J.-M. Aiache, University of Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, France
  • Dr Andayaningsih, Ministry of Health, Jakarta, Indonesia
  • Dr N. Aoyagi, National Institute of Health Sciences, Tokyo, Japan
  • Dr E. Beyssac, University of Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, France
  • Professor D. Birkett, Flinders Medical Centre, Bedford Park, Australia
  • Dr D. Blois, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFPMA), Geneva, Switzerland
  • Professor H. Blume, International Pharmaceutical Federation (FIP), Eschborn, Germany
  • Professor A. Bondani, Direccion General de Control de Insumos para la Salud, Mexico City, Mexico
  • Miss M. Cone, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations, (IFPMA), Geneva, Switzerland
  • Mr M.N. Dauramanzi, Drugs Control Council, Harare, Zimbabwe
  • Mr T. Fushimi, Ministry of Health and Welfare, Tokyo, Japan
  • Professor U. Gundert-Remy (Chairman), Abteilung Klinische Pharmakologie, Gottingen, Germany
  • Dr C.G. Guyer, Food and Drug Administration, Rockville, MD, USA
  • Professor F.D. Juma, University of Nairobi, Nairobi, Kenya
  • Professor G. Kreutz, Federal Institute for Drugs and Medicinal Devices, Berlin, Germany
  • Dr L. Lacy, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFPMA), Geneva, Switzerland
  • Dr I.J. McGilveray, Drugs Directorate, Ottawa, Canada
  • Dr О. Morin, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFPMA), Geneva, Switzerland
  • Dr R. Nedich, Generic Pharmaceutical Industry Association, Washington, DC, USA
  • Dr A. Nijkerk, European Generic Medicines Association, Brussels, Belguim
  • Dr H. P. Osterwald, European Generic Medicines Association, Brussels, Belguim
  • Professor T.L. Paal, National Institute of Pharmacy, Budapest, Republic of Hungary
  • Dr R.N. Patnaik, Food and Drug Administration, Rockville, MD, USA
  • Dr J.M. Peуn, Direccion General de Control de Insumos para la Salud, Mexico City, Mexico
  • Miss M.-C. Pickaert, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFPMA), Geneva, Switzerland
  • Professor L. Rago, State Agency of Medicines, Tartu, Estonia
  • Dr B. Rosenkranz, International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFPMA), Geneva, Switzerland
  • Dr H. Scheinin, Turku University Central Hospital, Turku, Finland
  • Mr N. Uemura, Ministry of Health, Tokyo, Japan
  • Professor B. Vrhovac, University Hospital Medical School, Zagreb, Republic of Croatia
  • Dr R.L. Williams, Food and Drug Administration, Rockville, MD, USA
  • Секретариат (WHO, Geneva, Switzerland):

  • Dr J.F. Dunne, Director, Division of Drug Management and Policies
  • Dr J. Idanpaan-Heikkila, Associate Director, Division of Drug Management and Policies

 

БИБЛИОГРАФИЯ

1.Annex 1 C, Article 39. In: Marrakesh Agreement Establishing the World Trade Organization. Marrakesh, GATT, 1994.

2.Good manufacturing practices for pharmaceutical products. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-second report. Geneva, World Health Organization, 1992: 14–79 (WHO Technical Report Series, No. 823).

3.WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-first report. Geneva, World Health Organization, 1990: 64–79 (WHO Technical Report Series, No.790).

4.The use of essential drugs. Model List of Essential Drugs (Seventh List). Fifth report of the WHO Expert Committee. Geneva, World Health Organization, 1992: 62–74 (WHO Technical Report Series, No. 825).

5.Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products, in: The use of essential drugs. Sixth report of the WHO Expert Committee. Geneva, World Health Organization, 1995: 97–137 (WHO Technical Report Series, No. 850).

6.Good laboratory practices in governmental drug control laboratories. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirtyeight report. Geneva, World Health Organization, 1987: 20–35 (WHO Technical Report Series, No. 748).

7.Diletti E., Hauschke D., Steinijans V.W. Sample size determination for bioequivalence assessment by means of confidence intervals. International journal of clinical pharmacology therapy and toxicology, 1991, 29: 1–8.

8.Hauschke D. et al. Sample size determination for bioequivalence assessment using a multiplicative model. Journal of pharmacokinetics and biopharmaceutics, 1992, 20: 559–563.

9.Phillips K.E. Power of two one-sided tests procedure in bioequivalence. Journal of pharmacokinetics and biopharmaceutics, 1990, 18: 137–144.

10.Conference report on analytical methods validation: bioavailability, bioequivalence and pharmacokinetic studies. Journal of pharmaceutical sciences, 1992, 81: 309–312.

11.Schuirmann D.J. A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. Journal of pharmacokinetics and biopharmaceutics, 1987, 15: 657–680.

12.Hauschke D. et al. A distribution-free procedure for the statistical analysis of bioequivalence studies. International journal of clinical pharmacology, therapy and toxicology. 1990, 28: 72–78.

13.Hollander M., Wolfe D.A. Nonparametric statistical methods. New York, John Wiley, 1973: 35–38.

 

Редакция «Еженедельника АПТЕКА» выражает глубокую благодарность за содействие при подготовке настоящей публикации Европейскому региональному бюро ВОЗ (Коппенгаген, Дания) и лично:

Доктору Нате Менабде, директору Отдела поддержки деятельности в странах Европейского регионального бюро ВОЗ

Нине Саутенковой, руководителю Специального проекта по фармации для стран СНГ Европейского регионального бюро ВОЗ, ответственному сотруднику ВОЗ по стратегии работы в Украине

 


*Продолжение. Начало см. «Еженедельника АПТЕКА» № 30 (451) от 9 августа, № 31 (452) от 16 августа, № 32 (453) от 23 августа, № 36 (457) от 20 сентября, № 40 (461) от 18 октября, № 42 (463) от 1 ноября, № 44 (465) от 15 ноября, № 46 (467) от 29 ноября, № 48 (469) от 13 декабря 2004 г, № 3 (474) от 24 января 2005 г., № 12 (483) от 28 марта, № 19 (490) от 16 мая, № 24 (495) от 20 июня, № 25 (496) от 27 июня, № 27 (498) от 11 июля.
** Если лекарственное вещество и лекарственный препарат имеют невысокую растворимость, то, как уже указывалось, методы растворения in vitro все равно могут использоваться для документального обосновывания эквивалентности — с применением надлежащим образом валидированной методологии оценки растворения, позволяющей отразить корреляцию между характеристиками in vivo и растворением in vitro. Такая методология выводится в ходе разработки и применения спецификаций, а также соответствующих статистических методов для установления неэквивалентности. Эти действия могут потребовать использования препаратов с различными характеристиками in vivo. В таких случаях следует разрабатывать селективные методы оценки результатов испытаний на растворение in vitro для использования в исследованиях эквивалентности. Однако даже при соблюдении указанных дополнительных требований проведение стандартных видов исследований эквивалентности, описанных в разделе 7 (см. «Еженедельник АПТЕКА», № 25 (496) от 27 июня 2005 г. — Прим. ред.), представляется предпочтительным.

Переводчик — Ф. Снегирев
Interpreter from English — Dr P. Sniegirov

Перевод последующих Приложений к Руководству ВОЗ для органов,
регулирующих оборот лекарственных средств, читайте в ближайших номерах «Еженедельника АПТЕКА»

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи