МАБТЕРА в терапии неходжкинских лимфом

22–23 февраля 2007 г. состоялась научно-практическая конференция, приуроченная к 20-летию гематологического отделения Научного центра радиационной медицины (НЦРМ) АМН Украины «Радиационная гематология: этапы становления, основные достижения и перспективы развития». В рамках конференции состоялся сателлитный симпозиум компании «Хоффманн-Ля Рош» — «Неходжкинская лимфома. МАБТЕРА возвращает жизнь».
Владимир Бебешко
Владимир Бебешко

Во вступительном слове Владимир Бебешко, профессор, член-корреспондент АМН Украины заметил, что выбор препаратов, находящихся в распоряжении у отечественных гематологов, с каждым годом расширяется и по ассортименту приближается к тому, который доступен его европейскому коллеге. От этого прежде всего выигрывают украинские пациенты, которые получают более эффективное лечение. Несмотря на высокую стоимость курса лечения современными препаратами, необходимо помнить о первостепенном значении жизни пациента. Обеспечивать же доступ пациентов к современным стандартам лечения должно государство. В. Бебешко выразил надежду, что этот симпозиум поможет врачам получить много полезной информации об эффективном применении мабтеры у больных с неходжкинскими лимфомами, что поможет в ближайшие годы сделать лечение таких пациентов более эффективным.

Вадим Птушкин, доктор медицинских наук, заведующий отделением клинической онкологии Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава сделал обзор современных подходов к лечению неходжкинских лимфом (НХЛ). НХЛ — гетерогенная группа опухолей лимфоидного ростка кроветворения включающая как быстро прогрессирующие (агрессивные) так и относительно доброкачественно текущие или индолентные неоплазии. Чаще лимфома поражает лимфоузлы, селезенку, костный мозг, но болезнь может распространяться и на другие органы, включая жулудочно-кишечный тракт, печень и ЦНС. Наиболее распространенными типами неходжкинских лимфом являются фолликулярная и диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфомы. Они вместе встречаются более чем у половины заболевших. Больные с индолентными лимфомами на первом этапе могут не получать лечения и такая тактика «наблюдать и ждать» по некоторым данным не сокращает продолжительности жизни. Она в первую очередь применяется при медленно прогрессирующих фолликулярных лимфомах и ХЛЛ. При появлении симптомов поражения внутренних органов или быстром прогрессировании, проводится облучение, моно- или полихимотерапия, применяются моноклональные антитела, в том числе совместно с цитостатиками, или проводится интенсивная химиотерапия с аутологичной или аллогенной трансплантацией стволовых кроветворных клеток.

Вадим Птушкин
Вадим Птушкин

Лечение агрессивных лимфом, к которым относится диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, даже на самом раннем этапе развития болезни включает полихимиотерапию с или без радиотерапии. Последние годы для начальной терапии В-клеточных лимфом высокой степени злокачественности в комбинации с цитостатиками стали широко применяться моноклональные антитела. Наиболее исследованным и применяемым среди них, является ритуксимаб (Мабтера) представляющий собой гуманизированные (включающие фрагменты человеческих) моноклональные антитела к антигену CD20. Этот антиген содержится на мембране всех В-клеток за исключением самых ранних (пре-В) и самых зрелых (плазматические клетки). Гуманизация антител значительно снижает их иммунногенность, что повышает эффективность и позволяет проводить терапию многократно, не опасаясь выработки нейтрализующих антител.

Соединение ритуксимаба с антигеном на клеточной стенке В-клеток сопровождается: во-первых, активацией комплемента с последующим комлементзависимым лизисом, во вторых присоединением натуральных киллерных лимфоцитов, также вызывающих лизис клеток лимфомы и, в-третьих прямой стимуляцией апоптоза. Это позволяет убивать даже те клетки опухоли, которые резистентны к химиопрепаратам. Мабтера практически не имеет гематологической токсичности и, за исключением реакций гиперчувствительности при введении, переносится достаточно хорошо. Это позволяет в отличие от цитостатиков назначать его многократно без существенной токсичности и ухудшения качества жизни.

Начало нового тысячелетия ознаменовалось появлением нового подхода в терапии онкологических заболеваний — целенаправленной иммунотерапии. Проанализировав набор антигенов, которые несут на своей поверхности все лимфоциты В-типа, в качестве мишени ученые выбрали трансмембранный антиген CD20, поскольку он имеется на клетках только этого типа, отсутствует на поверхности клеток, находящихся на ранних и поздних стадиях дифференцировки, и присутствует на поверхности большинства опухолевых В-лимфоцитов.

Созданный учеными компании «Roche» препарат МАБТЕРА (ритуксимаб) представляет собой моноклональные антитела, целенаправленно связывающиеся с трансмембранным антигеном CD20. Связывание ритуксимаба с этим антигеном запускает различные механизмы иммунологических реакций, опосредующих лизис В-клеток (комплементзависимая цитотоксичность, антителозависимая клеточная цитотоксичность, блокирование кальциевых каналов, индукция апоптоза), а также сенсибилизация линии В-клеточной лимфомы к цитостастатическому действию химиотерапевтических препаратов. Все это в конечном итоге приводит к гибели клеток, несущих антиген CD20. Благодаря избирательному воздействию антител, иммунитет пациента подавляется лишь в небольшой степени, а гемопоэз остается незатронутым. Такая избирательность действия позволяет МАБТЕРЕ не иметь выраженной токсичности.

Благоприятный профиль безопасности МАБТЕРЫ позволил применять ее в комбинации с цитостатическими средствами, что значительно усилило противоопухолевое действие терапии. Так, при ретроспективном мультивариантном анализе данных многоцентровых клинических исследований установлено, что применение МАБТЕРЫ в комбинации с флударабином в первой линии терапии В-ХЛЛ повышает выживаемость пациентов без прогрессирования заболевания.

МАБТЕРА в комбинации с флударабином увеличивает число благоприятных исходов лечения с 63 до 84% по сравнению с монотерапией флударабином, при этом количество полных ремиссий возросло с 20 до 38%. Из пациентов, которым была назначена комбинация МАБТЕРЫ и флударабина, в течение двух лет болезнь не прогрессировала у 67% (43% в группе больных, которым проводили монотерапию флударабином). До 93% повысилась общая выживаемость пациентов, у которых применяли МАБТЕРУ и флударабин, в то время как в группе пациентов, получавших монотерапию флударабином, общая двухлетняя выживаемость составила 81% (Byrd J.C., 2005).

Комбинирование МАБТЕРЫ, флударабина и циклофосфамида в первой линии терапии В-ХЛЛ позволило добиться молекулярной ремиссии у 99% пациентов (снижение концентрации неопластических клеток в крови, вплоть до полного их исчезновения).

Таким образом, применение МАБТЕРЫ в такой комбинации у пациентов с ранее нелеченной В-ХЛЛ на стадии прогрессирования или метастазирования позволило добиться повышения частоты полных ремиссий заболевания (с 35 до 70%) и значительно уменьшить количество опухолевых клеток в костном мозге (с 12,8 до 0,48%). И если комбинация флударабина и циклофосфамида позволяла достичь 40-месячной выживаемости без прогрессирования заболевания у половины пациентов и 70-месячной общей выживаемости, то при добавлении в схему терапии МАБТЕРЫ сроки выживаемости установить не удалось из-за высокой эффективности такой комбинации и отличных результатов лечения (Keating M.J., 2005).

Применение МАБТЕРЫ в комбинации с флударабином и циклофосфамидом у пациентов с рецидивами или рефрактерными формами В-ХЛЛ позволило получить общий ответ на лечение у 73%, при этом у 25% произошла полная ремиссия заболевания, у 16% — частичная. Иммунохимиотерапия позволила достигнуть молекулярной ремиссии у 32% пациентов.

Добавление МАБТЕРЫ в схему терапии позволило значительно повысить общую выживаемость — так, медиана выживаемости составляла 42 мес (29 мес после терапии флударабином и циклофосфамидом). Стоит отметить, что добавление МАБТЕРЫ не повышало уровень токсичности химиотерапии двумя цитостатическими средствами, что позволяет избежать нежелательного увеличения побочных эффектов при введении в схему терапии дополнительного средства (Wierda W., 2005). Хорошие результаты были достигнуты при применении МАБТЕРЫ в качестве поддерживающей терапии после прохождения пациентами курса цитостатической терапии (циклофосфамид, винкристин, преднизолон — схема CVP).

Было проведено клиническое исследование, в котором приняло участие 300 пациентов в возрасте 18–75 лет, прошедших курс химиотерапии, и у которых был установлен общий ответ (полная или частичная ремиссия, стабилизация заболевания). Больные были рандомизированы на две группы, при этом пациенты одной из групп получали поддерживающую терапию МАБТЕРОЙ по схеме 4 нед подряд 1 раз в неделю каждые 6 мес, а другой — только находились под наблюдением. Средняя выживаемость без прогрессирования заболевания в группе пациентов, которым был назначен поддерживающий курс МАБТЕРЫ, составила 4,2 года, что намного больше, чем в группе больных, не получавших поддерживающей терапии (1,5 года). При этом в группе пациентов, принимавших МАБТЕРУ, двухлетняя выживаемость без прогрессирования заболевания отмечена у 74%, четырехлетняя — у 58% пациентов, что значительно больше, чем в группе сравнения (42 и 34% соответственно). Важно отметить, что поддерживающее лечение МАБТЕРОЙ после курса химиотерапии приводило к достоверному повышению выживаемости пациентов с большим количеством/тяжестью осложнений. Исследователи отметили, что при этом уровень токсичности терапии МАБТЕРОЙ, оцениваемый по тяжести побочных реакций, не превышал таковой в группе сравнения (Hochster H., 2004).

Эффективным оказалось и применение МАБТЕРЫ в качестве первой линии терапии у молодых пациентов (18–60 лет) с диффузной крупноклеточной В-клеточной НХЛ. Так, пациентам с подтвержденной CD20позитивной формой НХЛ на II–IV стадиях заболевания был проведен курс химиотерапии по схеме CHOP в сочетании с лучевой терапией, либо терапевтический комплекс CHOP, радиотерапии и МАБТЕРЫ. Дополнение курса химиотерапии МАБТЕРОЙ позволило добиться полной ремиссии у 85% пациентов, в то время как в группе сравнения полной ремиссии заболевания удалось достичь только у 65% пациентов.

Применение МАБТЕРЫ позволило уменьшить количество случаев прогрессирования заболевания — так, их доля составила 5% в группе пациентов, принимавших МАБТЕРУ, и 16% в группе сравнения. Общая двухлетняя выживаемость пациентов, терапия которых была дополнена МАБТЕРОЙ, составила 95% против 85% в группе сравнения, при этом через два года по окончании курса терапии рецидивов заболевания не выявлено у 81% пациентов по сравнению с 58% в группе сравнения.

Таким образом было установлено, что МАБТЕРА в сочетании с радиотерапией и химиотерапией по схеме CHOP у молодых пациентов позволяет улучшать показатели лечения — добиваться ремиссии заболевания у большего количества пациентов, снижать частоту случаев прогрессирования заболевания, продлять жизнь пациентам без ухудшения ее качества, повышать общую выживаемость пациентов, не повышая при этом уровень токсичности химиотерапии (Pfreundschuh M., 2004).

МАБТЕРА показала отличные результаты в качестве препарата для иммунохимиотерапии и поддерживающей терапии при лимфоидных новообразованиях. Ее применение показано больным с рецидивирующими или химиорезистентными В-клеточными СD20-позитивными индолентными или фолликулярными НХЛ, а также в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP у пациентов с CD20-позитивными диффузными В-крупноклеточными НХЛ. Применение МАБТЕРЫ позволяет спасти больше жизней и увеличить срок жизни пациента без болезни.

Ирина Крячок
Ирина Крячок

Ирина Крячок, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отдела гематологии и трансплантологии НЦРМ АМН Украины выступила с докладом о проблемах диагностики и лечения неходжкинских лимфом в Украине. Докладчик подчеркнула, что в Украине не ведется единый реестр онкогематологических заболеваний, в частности — лимфом, в связи с чем точное количество заболевших определить невозможно. По данным Института онкологии АМН Украины (Киев), в нашей стране зарегистрировано 1599 больных НХЛ, по данным другого учреждения — Института патологии крови и трансфузионной медицины АМНУ (Львов) — 1895.

Таким образом, заболеваемость НХЛ в Украине составляет 3,81–4 случая на 100 тыс. человек. И эти расчеты лишь приблизительно отражают реальную распространенность заболевания, поскольку к специалистам-гематологам такие больные попадают только на стадии лейкемизации, то есть при поражении костного мозга.

Другой проблемой является использование в нашей стране устаревшей классификации НХЛ — той, которая была рекомендована ВОЗ в 1988 г. Поэтому диагнозы, которые ставят пациентам, не позволяют точно верифицировать тип лимфомы. А ведь современная диагностика лимфом представляет собой комплексный процесс, сочетающий сразу несколько методов исследования: клинических, гистологических, иммуногистохимических.

К сожалению, в Украине сегодня только 3 лаборатории выполняют иммуногистохимический анализ, и только для примерно 5% пациентов диагноз подтверждался таким образом. Тем не менее следует отметить, что с каждым годом все больше специалистов осознают необходимость такой диагностики и все чаще прибегают к ней перед установлением конечного диагноза. Создан интернет-ресурс www.lymphoma.com.ua, на котором пациент может получить информацию о лабораториях и лечебных центрах, где помогут корректно установить диагноз и назначат соответствующий курс лечения.

Точная верификация диагноза является основой выбора максимально эффективного лечения, коим ныне является терапия препаратами моноклональных антител. Если в 2004 г. в Украине для лечения НХЛ МАБТЕРУ применяли только в нескольких центрах (онкологические диспансеры, отделения гематологии и т.п.) в Киеве, то в 2007 г. этот препарат используют в онкоцентрах большинства областей. За это время МАБТЕРУ получали 50 больных в возрасте около 60 лет с НХЛ II–IV стадий.

По данным наблюдения 44 пациентов, у большинства из них отмечали ремиссию, у 4 больных впоследствии произошел рецидив заболевания, у 3 болезнь продолжила прогрессировать, 16 пациентов умерло. Следует отметить, что по ряду причин только 50% пациентов получили препарат в той дозе, которая рекомендована к введению, более того, только 23% пациентов прошли необходимые 5–6 курсов лечения. Поэтому чтобы достичь той же эффективности терапии, которую отмечают при лечении больных онкологического профиля в других странах, прежде всего необходимо внедрить стандарты диагностики и лечения лимфом в общеклиническую практику. Это касается в первую очередь проведения иммуногистохимического анализа до назначения терапии, применения лекарственного средства в рекомендованных дозах, соблюдения дозового режима (4 курса введения препарата для индолентных форм НХЛ, 6 курсов — для агрессивных).

Достижению лучших результатов выживаемости больных может способствовать применение МАБТЕРЫ в качестве первой линии терапии, а также внедрение в практику поддерживающей терапии МАБТЕРОЙ у больных со злокачественной формой НХЛ. К сожалению, для большинства наших граждан оплата дорогостоящего лечения может оказаться недоступной. Поэтому сегодня актуальным является вопрос разработки Национальной программы по терапии лимфом, создание и финансирование Центра лимфопролиферативных заболеваний, где будет осуществляться диагностика и лечение, в том числе больных с НХЛ. o

Пресс-служба «Еженедельника АПТЕКА»


Імет

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*


Последние новости и статьи