Израильско-американский проект, в котором Грузии и Украине отведена роль первых пользователей, поначалу — пробных, получил дальнейшее развитие благодаря присоединению новых акционеров и учреждению компании, которая уже нацеливается на коммерциализацию двух совершенно новых продуктов на территории региона — вакцины и противовирусного препарата.
Brilife — это самораспространяющаяся (self-propagating) живая вирусная вакцина, несущая весь спайковый белок дикого (уханьского) типа SARS-CoV-2 на векторной платформе рекомбинантного вируса везикулярного стоматита.
Способные к репликации генно-инженерные конструкции
Самораспространяющиеся вакцины — это, по сути, генно-инженерные вирусы, предназначенные для распространения среди популяций так же, как и инфекционные заболевания. Построенные на основе доброкачественного вируса, вакцины содержат генетический материал патогена, который стимулирует образование антител и лейкоцитов у «инфицированных» хозяев. Подобные вакцины могут быть особенно полезны для популяций диких животных, где прямая вакцинация затруднена. Идея, по сути, состоит в том, чтобы непосредственно вакцинировать лишь небольшую часть популяции с последующим пассивным распространением среди прочих животных, с которыми они сталкиваются, посредством прикосновения или заражения (соответственно, трансмиссивных, заразных (transmissible) и передаваемых, неконтагиозных (transferable). Постепенно эти взаимодействия могут способствовать формированию иммунитета на популяционном уровне. Существует лишь одна разрешенная к применению вакцина данного типа (Ervebo от «Merck & Co., Inc.», см. ниже), однако о ее потенциале к самораспространению известно мало. Как отмечено в инструкции по медицинскому применению, РНК вакцинного вируса выявляли в крови, слюне и моче вакцинированных до 14-го дня после введения данной трансмиссивной вакцины. Длительность вирусовыделения неизвестна, однако образцы, собранные спустя 28 дней после вакцинации, дали негативный результат полимеразной цепной реакции. Вакцина rVSV-ZEBOV на векторной платформе рекомбинантного вируса везикулярного стоматита под торговой маркой Erbevo была одобрена для использования в США и ЕС в 2019 г.
Компетентные к репликации вакцины традиционно генерируют более широкий cпектр иммунной защиты, чем их нереплицирующиеся аналоги, — это свойство, которое может обеспечить усиленную защиту от очень изменчивых патогенов, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (Buchbinder S.P. et al., 2016). Вирус везикулярного стоматита использовали в качестве вакцинного вектора более двух десятилетий для исследований с целью профилактики ряда инфекционных заболеваний, включая вирус гриппа и гепатита С (Racine T., et al., 2017).
Самым крупным успехом вакцин на этой платформе стал рекомбинантный репликационно-компетентный вакцинный вектор, псевдотипированный гликопротеином вируса Эбола. Вакцина для профилактики этой инфекции — rVSV-ZEBOV (Ervebo) — была разработана Канадской национальной микробиологической лабораторией и лицензирована компанией Merck (с ноября 2014 г). Это было сделано при поддержке Управления перспективных исследований и разработок (Biomedical Advanced Research and Development Authority — BARDA), которое начало финансирование проекта разработки rVSV-ZEBOV во время эпидемии в Западной Африке в 2013–2016 гг. Исследования этой вакцины с участием людей проходили во время эпидемии, и небезупречны с методологической точки зрения: «мы остаемся неуверенными в величине ее эффективности, которая в действительности может быть довольно низкой или даже нулевой, поскольку границы доверительных интервалов для несмещенной оценки включают ноль», — отмечено в отчете американской Национальной академии наук, инженерии и медицины (National Academies of Sciences, Engineering and Medicine, 2017).
Два недостатка вакцин данного типа
Вакцины-векторы на основе рекомбинантного вируса везикулярного стоматита имеют два основных недостатка. rVSV-ZEBOV и исследуемые вакцины данного типа не вводят повторно из-за генерируемого мощного нейтрализующего ответа антител, при этом гетерологичные схемы бустинга используют с разной степенью успеха (Altar M. et al., 2020). Во-вторых, данный вирус является нейротропным, и использование живого вируса, способного к репликации, связано с несколькими проблемами безопасности. Нейровирулентность вируса дикого типа и введение реплицирующегося вирусного вектора пациентам с ослабленным иммунитетом остаются предметами разногласий. Патогенность вируса для животных также вызывает опасения, хотя его выделение было отмечено только у одного из шести животных (свиней), участвовавших в специально организованном исследовании.
Завершение разработки и коммерциализация вакцины BriLife
Международная биофармацевтическая компания NRx Pharmaceuticals (штат Пенсильвания, США) объявила 15 октября 2021 г. о заключении соглашения акционеров с Шимшоном Хеном (Shimshon Hen) и Давидом Сепиашвили (David Sepiashvili), гражданами Израиля, которыми учреждается совместное предприятие между NRx Pharmaceuticals и акционерами — «VaccineCo», которое будет отвечать за разработку и коммерциализацию вакцины BriLife.
Акционеры и компания подписали Меморандум о взаимопонимании с Министерством обороны Израиля. От сотрудничающего с ним Израильского института биологических исследований компания получила эксклюзивное право на разработку вакцины во всем мире. Кроме того, акционеры успешно помогли компании получить разрешение на использование Zyesami в чрезвычайной ситуации в Грузии.
Согласно Соглашению компания будет владеть 60% долей в VaccineCo с акционерами, владеющими остальными 40%. Также оно предусматривает совместную работу над получением разрешений, необходимых для продвижения текущих клинических исследований вакцины в Грузии и для начала — в Украине и других странах по согласованию сторон; маркетирования вакцины после одобрения во всех странах Кавказского региона, России, Перу и других. Акционеры оплатят 40% всех затрат на разработку, маркетинг и продажу вакцины.
К участию в рандомизированном клиническом исследовании IIb/III фаз вакцины BRILIFE002 планируют привлечь 20 тыс. участников в возрасте 18–90 лет без доказательств наличия антител к вирусу (NCT04990466). Вакцину, а также другую одобренную вакцину с целью сравнения будут вводить двукратно. Разработчик ожидает, что эффективность вакцины достигнет 85%.
Препарат, получивший первое одобрение в Грузии
Также с Грузией связана разработка препарата для внутривенного введения ZYESAMI (авиптадил) при критическом течении COVID-19. Его применение по данному показанию в чрезвычайной ситуации разрешено в стране с июля 2021 г.
Авиптадил — синтетическая форма вазоактивного интестинального полипептида (ВИП), разрабатываемая для пациентов с COVID-19, получила статус быстрого прохождения (Fast Track) от Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) и в настоящее время проходит III фазу исследований, финансируемых Национальными институтами здравоохранения США (National Institutes of Health), Управлением перспективных исследований и разработок (Biomedical Advanced Research and Development Authority — BARDA) и Программой медицинских контрмер (Medical Countermeasures) под эгидой Министерства обороны (Department of Defense) США. FDA дополнительно предоставило NRX-101 — исследуемому препарату, разработанному первоначально для лечения суицидальной биполярной депрессии, статус прорывной терапии (Breakthrough Therapy).
Показано, что ВИП увеличивает выработку сурфактанта, блокирует репликацию SARS-CоV-2 в альвеолоцитах II типа, синтез цитокинов и предотвращает гибель клеток, вызванную вирусом (цитопатия). В свежем выпуске «The Journal of Infectious Diseases and Treatment» опубликованы результаты открытого проспективного, проводившегося в США исследования с участием 21 пациента, получавшего авиптадил (Youssef J.G., Javitt J.C. et al., 2021). В исследовании сообщалось о 60-дневной выживаемости у 81% пациентов, получавших авиптадил летом 2020 г., по сравнению с выживаемостью 21% среди тех, кто получал стандартное лечение (p <0,0001). Аналогичное 9-кратное преимущество было замечено в совокупной вероятности восстановления после дыхательной недостаточности (p <0,0001). Пациенты, включенные в это исследование, имели максимально возможный риск смерти из-за серьезных сопутствующих заболеваний, которые не позволяли им участвовать в базовом исследовании фазы IIb/III авиптадила для лечения COVID-19 с дыхательной недостаточностью. Кроме того, пациенты, участвовавшие в исследовании, не ответили на все виды лечения, одобренные для больных COVID-19 в то время.
Исследование продемонстрировало статистически значимые преимущества в группе, получавшей авиптадил, по двум важным промежуточным конечным точкам: коэффициент респираторного дистресса и цитокин интерлейкин-6. Статистически значимые различия по этим конечным точкам ранее были отмечены в отчетах рандомизированного контролируемого исследования фазы IIb/III авиптадила по сравнению с плацебо, проведенного в 10 центрах США, сообщила «NRx Pharmaceuticals» 14 октября (Youssef J.G., Lee R. et al., 2021). Контрактный производитель из США «Nephron Pharmaceuticals, Inc.» готов поставлять ZYESAMI в коммерческих масштабах, заявила компания 12 октября.
Список использованной литературы
Munis A.M., Bentley E.M., Takeuchi Y. (2020) A tool with many applications: vesicular stomatitis virus in research and medicine, Expert Opinion on Biological Therapy, 20: 10, 1187–1201. DOI: 10.1080/14712598.2020.1787981.
Buchbinder S.P., Mehrotra D.V., Duerr A. et al. (2016) Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the step study): a double-blind, randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial. Lancet, 372(9653): 1881–93
National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (2017) Integrating Clinical Research into Epidemic Response: The Ebola Experience. Washington, DC: The National Academies Press. doi.org/10.17226/24739.
Racine T., Kobinger G.P., Arts E.J. (2017) Development of an HIV vaccine using a vesicular stomatitis virus vector expressing designer HIV-1 envelope glycoproteins to enhance humoral responses. AIDS Res Ther 14, 55. https://doi.org/10.1186/s12981-017-0179-2
Youssef J.G., Lee R., Javitt J. (2021) Effectiveness of ZYESAMI™ (Aviptadil) in accelerating recovery and shortening hospitalization in critically-ill patients with COVID-19 Respiratory Failure: interim report from a phase 2b/3 multicenter trial. SSRN; DOI: 10.2139/ssrn.3794262.
Youssef J.G., Javitt J.C., Lavin P. et al. (2021) VIP in the Treatment of Critical Сovid-19 with Respiratory Failure in Patients with Severe Comorbidity: A Prospective Externally Controlled. J Infect Dis treat, 7(8.52).
По материалам www.iibr.gov.il; www.clinicaltrials.gov; www.timesofisrael.com
Коментарі
Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим