Вторая научно-практическая конференция с международным участием «Клинические испытания лекарственных средств в Украине» (часть 2)

Так уж сложилось, что человеку присуща черта окутывать мифами все те вопросы, в которых он практически не разбирается, и самому придумывать объяснение тем или иным явлениям. Это касается всех сфер нашей жизни. Не является исключением и тема КИ.

В своем докладе «Демифологизация клинических испытаний» эксперт компании «PSI Co. Ltd» Николай Синакевич (Санкт-Петербург, Россия) попытался проанализировать и развеять наиболее распространенные мифы о КИ.

Автор доклада предложил перенестись в абстрактную страну «N» — собирательный образ постсоветских государств, для которых, по его мнению, характерны примерно одинаковые стереотипы, касающиеся КИ.

Итак, миф № 1 ― «В стране «N» проводится много КИ». Если сравнивать среднегодовое количество проводимых КИ по странам, то мы можем наблюдать следующую картину: так, в США проводится 4949 испытаний, в Германии — 1020, в Канаде — 944, в Великобритании — 703. В таких же странах, как Россия — всего 344 (учитывая территорию и количество населения), а в Украине — 150. Получается, что в абстрактной стране «N» проводится в 30 раз меньше КИ в год, чем в США и европейских странах.

Миф № 2 ― «N»-ские клинические центры перегружены». В то время когда такие центры, как, например, Онкологический центр М.Д. Андерсона при Техасском университете (University of Texas M.D. Anderson Cancer Center) и «Mayo Clinic» (США), проводят в среднем в год 610 и 562 КИ соответственно, крупная клиническая база «N» проводит в среднем 30–40 КИ в год. Другими словами, крупные «N»-ские клинические центры проводят в 15 раз меньше КИ в год, чем аналогичные западные.

Миф № 3 ― «Риски для жизни и здоровья от участия в КИ слишком высоки». В структуре смертности на первых позициях были и остаются сердечно-сосудистые (231:100 000) и онкологические (198:100 000) заболевания; на третьем месте находятся ятрогенные (то есть возникающие в результате лечения) причины (80:100 000). В их структуре общая смертность от врачебных ошибок и побочных эффектов ЛС составляет 51:100 000, в то время как при проведении КИ общая смертность составляет 5:100 000, из которых врачебные ошибки —1:100 000, а побочные эффекты ― 4:100 000. Если же сравнивать структуру смертности только вследствие ятрогенных причин, соотношение «клиническая практика : КИ» равно примерно 10:1.

Миф № 4 ― «Пациенты страны «N» используются в качестве подопытных кроликов, а территория страны «N» — испытательный полигон». Однако в КИ примерно 90% всех препаратов, зарегистрированных в стране «N», не принимал участия ни один пациент, живущий в этой стране. Для оставшихся 10% препаратов доля участвовавших в испытаниях пациентов из страны «N» не превышает 10%. Общая доля больных из страны «N», принимавших участие в полном объеме проводимых КИ, не превышает 1%.

В месте с тем, по словам Н. Синакевича, во всем мире в КИ участвуют порядка 1,5 млн человек. Это одновременно и много, и мало. Это всего лишь тысячная доля процента населения всего земного шара. Говоря об определенной нозологии, в частности об онкологических заболеваниях, в развитых странах всем больным на далеко зашедших стадиях процесса рекомендуют узнавать у своих лечащих врачей о проводимых КИ. Это единственная альтернатива получить таким больным доступ к новым технологиям и ЛС. Для данной популяции больных участие в КИ просто гуманно.

Обеспечение качества проведения КИ

Эффективность фармацевтической компании как производителя ЛС напрямую зависит от качества и безопасности препарата, выведенного ею на рынок. В свою очередь, в этом большое значение играет качество каждого из звеньев, благодаря которым препарат попадает на полки аптек. И одним из таких звеньев являются КИ ― от них зависит успех по продвижению препарата в целом.

Секцию, тематика которой была посвящена качеству проведения КИ, открыл своим докладом Алексей Михеев («Верум Украина», Киев).

Стандартные операционные процедуры (СОП), отметил в своем докладе А. Михеев, — это подробные письменные инструкции, которые служат для достижения единообразия и покрывают все области деятельности компании. То есть цель СОП ― упростить рутинные действия и предоставить сотрудникам больше времени для решения нестандартных ситуаций.

Основой СОП служит законодательство страны, а их разработка включает такие этапы, как определение цели, моделирование чернового варианта, рецензирование, авторизация, дистрибьюция и хранение, а также проведение тренинга по СОП для всех задействованных лиц. Предполагается, что СОП включает подробное описание процессов (кто, что, где, как, зачем), а целью СОП в мониторинге должно быть предоставление полноты сбора данных в КИ и обеспечение безопасности пациентов. При написании СОП А. Михеев предложил следовать таким рекомендациям:

• использовать короткие предложения в повелительном наклонении;
• ограничить употребление аббревиатур (каждую из которых, несомненно, нужно расшифровывать);
• провести детализацию необходимого уровня.

При этом оптимальный формат описательной части для СОП по мониторингу, который предусматривает небольшой процент самостоятельных решений и количество необходимых процессных шагов больше десяти, ― иерархическая или графическая структуры.

Немаловажной в проведении КИ является роль спонсора, который также участвует и в обеспечении их качества. Об этом на конференции говорила Ольга Голубева, представитель компании «PSI Co. Ltd», Санкт-Петербург.

Как отметила докладчик, хотя в случае нарушений традиционно вина ложится на исследователя и монитора клинической базы, согласно принципам надлежащей клинической практики, а также по мнению регуляторных органов США, спонсор исследования также должен нести ответственность за проведение КИ, качество мониторинга и данных. Именно поэтому системы управления качеством компании-спонсора и контрактной исследовательской организации играют важнейшую роль в обеспечении качества исследования. Системы управления качеством компаний устанавливает исполнительная администрация (Executive Management), и обеспечение их деятельности является одной из основных задач подразделения управления качеством (Quality Management). О. Голубева в своем докладе также отметила, что современные системы управления качеством КИ компании, равно как и современные международные руководства качества (ISO 9000-2000), являются по сути изложением принципов Уильяма Эдварда Деминга (William Edward Deming), считавшего низкое качество виной не сотрудников, а процессов и систем. Принципы У.Э. Деминга базируются на нескольких составляющих:

• стремлении к совершенству;
• новой философии (осознание ответственности и признание лидерства);
• переходе к системе управления качеством от системы контроля;
• осознании пропорциональности соотношения цена/качество;
• обеспечении системы подготовки кадров;
• эффективном руководстве (содействие работникам в выполнении заданий);
• устранении атмосферы страха;
• устранении внутренне-организационных барьеров;
• отказе от лозунгов и установленных норм;
• обеспечении возможности сотрудникам гордиться своей работой;
• поощрении обучения и обеспечении переобразования.

О. Голубева особенно подчеркнула основную роль руководства компании в обеспечении качества, так как именно руководство обязано создавать и поддерживать структуру, обеспечивать ресурсы и внедрять системный анализ систем управления качеством КИ. Для примера был рассмотрен опыт компании «PSI Co. Ltd», руководство которой проводит систематический анализ систем управления качеством, ставя целью достижение результативности, эффективности, способности к адаптации и соответствия регуляторным базам. Такой анализ должен проходить с периодичностью ежеквартально или раз в полгода. Зачастую подобная оценка проводится по типу ситуационного, или SWOT-анализа (от англ. strengths (сильные стороны), weaknesses (слабые стороны), opportunities (возможности) и threats (угрозы)), учитывая внутренние (сильные и слабые стороны) и внешние (возможности и угрозы) показатели. Кроме того, для предвидения потенциальных проблем, а не только устранения уже существующих, фармацевтическим компаниям важно иметь систему CAPA (corrective and preventive actions), включающую в себя такие 7 этапов, как идентификацию проблемы, идентификацию причины, расследование проблемы, анализ коренной причины (root cause analysis), выработку плана действий, реализацию плана и оценку результатов.

Однако особую роль во внедрении эффективной системы менеджмента качества при проведении КИ играет система управлением качеством ISO (International Organization for Standardization), ведь именно определение ISO рекомендовано использовать Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration ― FDA) как основу для дефиниции качества КИ. Как отметил Константин Волковинский («MB Quest», Киев), ISO не противоречит, а прекрасно дополняет GCP, так как надлежащая клиническая практика ― концептуальный набор требований, а не практических рекомендаций, как организовать и внедрить процессы, необходимые для исполнения этих требований.

Особой роли спонсора коснулся также и Олег Кияшко, начальник службы разработок корпорации «Артериум» (Киев). В настоящее время, считает он, существует необходимость изменения роли спонсора из посредника между клиническими базами и регуляторными органами к роли эксперта. Тем не менее при проведении КИ отечественных ЛС существует ряд проблем как в разработке протокола (например несоответствие цели исследования и его дизайна), так и в следовании его исполнению. Поэтому чрезвычайно важно внедрять системы управления качеством КИ, которые должны включать политику комплексного декларирования GXP*, изучение основ КИ, систематические аудиты.

В рамках секции, посвященной качеству КИ, Андрей Заремба («Medicore Ltd», Киев) осветил вопрос обеспечения и контроля качества локального депо исследуемых ЛС. Так, одной из основных причин задержки или отмены КИ иностранными компаниями является несвоевременная доставка ЛС на клинические базы. Параллельно с тем, что спонсор отвечает за стабильность, сохранность, возврат и поддержание необходимого количества ЛС, локальное депо обеспечивает непрерывность цепочки «производитель — субъект исследования». Система управления качеством для локального депо — это возможность сэкономить ресурсы и средства и обеспечить доступ к заказам. Поэтому руководство обязано постоянно совершенствовать контроль качества, то есть поддерживать инфраструктуру (например наличие температурных условий хранения ЛС), оптимизировать условия труда, поддерживать партнерские контакты, использовать имеющиеся в наличии ресурсы ― то есть эффективная система управления качеством в рамках локального депо должна быть философией, а не периодической практикой компании, считает А. Заремба.

Одним из основных документов КИ является протокол, общими принципами разработки которого поделился С. Масленников («PSI Co Ltd.», Санкт-Петербург). В создании этого документа С. Масленников выделяет несколько этапов:

• определение места исследования в разработке ЛС;
• обзор литературы, руководств и рекомендаций;
• определение задач исследования;
• выбор критерия эффективности/безопасности;
• формулирование гипотезы и расчет выборки;
• определение критериев включения;
• составление расписания процедур исследования;
• написание текста протокола; контроль качества.

При составлении протокола могут использоваться параллельный, перекрестный, последовательный или адаптивный дизайны, каждый из которых имеет свои сильные и слабые стороны и применим при определенных условиях исследования. Известно, что для контроля эффективности того или иного ЛС в КИ используется сравнение с плацебо, активным препаратом сравнения или другой дозой исследуемого препарата. При этом, если использование плацебо в КИ приветствуется регуляторными органами, то оно абсолютно не поощряется этическими комитетами вследствие морально-этических причин, что может стать одной из преград при создании протокола КИ. Другой такой преградой могут стать нечетко поставленные задачи исследования, узкие (или, наоборот, слишком широкие) критерии включения пациентов в КИ, слишком большое (или слишком маленькое) количество препаратов сравнения и т.д.

Основных процессов завершения КИ на клинической базе, а также вопросов архивирования документации коснулась в своем докладе Елена Попова («Квинтайлс-Украина», Киев). Последнее особо актуально, поскольку аудит хода КИ проводится не только в процессе его проведения, но и может проводиться после его окончания. Поэтому к архивированию документов предъявляются определенные требования. Согласно приказу МЗ Украины от 13.02.2006 г. № 66 документация, касающаяся КИ, должна храниться 15 лет после получения разрешения на маркетинг препарата. При этом спонсору КИ разрешается хранить архив документов за территорией Украины при условии, что остаются доступными электронные копии этих документов, а сам архив в случае необходимости можно быстро вернуть. В своем докладе Е. Попова также коснулась вопросов операций, связанных с формированием, учетом, хранением и использованием архивного фонда, которые регулирует Закон Украины от 24.12.1993 г. № 3814-XII «О национальном архивном фонде и архивных учреждениях», а также основных требованиях к помещению архива.

Об ошибках, выявляемых в процессе инспекции проведения КИ, рассказал эксперт ГФЦ МЗ Украины Сергей Распутняк. Проверке этого регуляторного органа подлежит вся документация и объекты, связанные с КИ: документы, помещения, оборудование и оснащение, системы управления качеством и другие ресурсы, которые имеют отношение к КИ и которые могут находиться на клинической базе, в помещениях спонсора или контрактной исследовательской организации, а также в других местах, которые ГФЦ сочтет необходимым проинспектировать. Инспекции могут проводиться планово (в процессе проведения КИ), ретроспективно (по материалам архива) и направленно (при рассмотрении отдельных вопросов), но в любом случае объект инспекции информируется устно или письменно за 14 дней до ее проведения.

За все время, начиная с 1999 г., было проведено 378 инспекций, из них за I полугодие 2008 г. ― 28. Основные ошибки, выявляемые при инспекции, касаются комплектации файла исследователя (49%), ведения первичной документации (42%), обращения с исследуемым препаратом (25%), ведения индивидуальной регистрационной формы (case report form ― CRF) (18%), процедуры получения информированного согласия (16%) и процедуры рандомизации (7%).

Ошибки, связанные с неукомплектованным файлом исследования, в основном подразумевают пробелы в письменном распределении обязанностей исследователей, заполнении журнала регистрации испытуемых, определении интервалов нормальных значений лабораторных показателей, ведении документации по учету исследуемого ЛС, наличии CV соисследователей, регистрации телефонных переговоров по КИ, наличии письменного уведомления локальной этической комиссии относительно проводимого КИ. В процессе инспекции КИ, по словам С. Распутняка, также встречались такие нарушения, как неутвержденные формы первичной документации, неотмеченное назначенное лечение, неописанные побочные явления/побочные реакции, отсутствовали записи о процедурах КИ, пропавших документах (дневники и анкеты пациентов, истории болезни, амбулаторные карты, журналы, распечатки приборов и др.), были некорректно внесены исправления.

Нарушения, связанные с обращением с исследуемым препаратом, наиболее часто касались нарушений условий хранения ЛС, отсутствия контроля его получения, учета, выдачи и возврата, а также некорректной (или неправильной) маркировкой ЛС. Существенные ошибки касались ведения индивидуальных регистрационных форм и были связаны с несоответствием данным первичной документации, несвоевременным заполнением, некорректным исправлением ошибок, отсутствием подписи исследователя.

Нарушения в процедуре получения информированного согласия касались в первую очередь того, что его проводило неуполномоченное лицо. Среди прочих нарушений ― проставление на бланке информированного согласия даты исследователем, а не пациентом, незаполненные информационные графы, несвоевременно подписанные новые версии, расхождения в датах подписания информированного согласия и включения в КИ и др.

Вместе с тем нарушения в рандомизации пациентов встречаются достаточно редко и связаны в основном с отсутствием инструкции по проведению рандомизации, отсутствием знаний у исследователя относительно того, как проходит процедура рандомизации и процедура раскрытия кода. Основные причины всех этих нарушений, считает С. Распутняк, обусловлены недостаточным знанием нормативной базы проведения КИ, переоценкой своих возможностей, недостаточным контролем КИ со стороны спонсора, непониманием важности процесса проведения КИ и формальным подходом исследователей к обучающим программам.

Вопросов подготовки и проведения регуляторных инспекций коснулся также Денис Себов, аудитор отдела гарантии качества компании «Квинтайлс-Украина», Киев. Аудит базы КИ может быть проведен представителями различных регуляторных органов: национальных (ГФЦ, проверка занимает 1–3 дня), европейских (Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency, проверка обычно занимает 3—5 дней) и американских для препаратов, которые планируется выводить на американский рынок (FDA, проверка обычно занимает 5 дней).

Формат таких инспекций обычно включает опрос главного исследователя и членов исследовательской команды, осмотр документации (файл исследователя, первичные источники, индивидуальная регистрационная форма), осмотр помещений работы исследовательской группы (лаборатория, хранение исследуемого ЛС).

Д. Себов поделился также советами о том, как следует вести себя в ходе инспекционной проверки. Прежде всего необходимо отключить мобильные телефоны и ограничить количество людей в рабочей комнате до необходимого минимума. Отвечать на вопрос нужно четко («да» или «нет»), не вступать в споры. Уточнения по результатам проверки лучше всего запрашивать на заключительной встрече. Не стоит предоставлять инспектору лишнюю информацию, которая не была им запрошена, обсуждать его вопросы внутри команды или дарить подарки. Получение окончательного ответа о результатах проверки занимает достаточно длительное время. Так, например, для FDA этот срок может занять до полугода, а в случае же негативного заключения в адрес исследователя направляется форма FDA 483, в которой перечисляются все недостатки ― от минимальных до существенных.

Мониторинг КИ

Вопросам мониторинга КИ на конференции была посвящена отдельная тема, состоящая из секционного заседания и круглого стола. Представленные доклады охватывали проблемы организации и проведения мониторинга, совместной работы монитора и исследователя на клинической базе, обучения специалистов в этой области, а также применения современных систем учета и хранения информации — электронных индивидуальных регистрационны форм. Тематика вызвала оживленный интерес участников конференции ― очевидность этого подчеркивала практически 100% заполненность зала, дискуссия и большое количество заданных вопросов как во время заседаний, так и после них.

Доклад медицинского директора компании «Pfizer H.C.P. Corporation» в Украине Виталия Усенко был посвящен вопросам оптимизации проведения КИ в Украине с точки зрения глобальной конкурентной среды на этом рынке. Докладчик представил статистические данные количества проводимых КИ в разных странах, их сравнительной стоимости, средних затрат на разработку новых препаратов и др. На злобу дня прозвучала ремарка о влиянии на фармацевтическую индустрию и отрасль КИ мирового финансового кризиса. По мнению В. Усенко, данный кризис может явиться парадоксальным стимулом для многих компаний к более быстрому выведению новых препаратов на рынок, а следовательно к проведению качественных КИ с наименьшими затратами (куда можно отнести и поиск более дешевых для проведения КИ регионов, и использование новых менее затратных технологий). Особый акцент В. Усенко сделал на негативной роли налога на добавленную стоимость, которым облагаются все ввозимые в Украину в рамках КИ препараты, несмотря на тот факт, что они a priori не предназначены для продажи. Такая особенность национального налогообложения сдерживает многие крупные фармацевтические компании от выхода на украинский рынок КИ и может, по мнению докладчика, стать одним из ключевых факторов на пути обратного развития этой отрасли в нашей стране.

<img src="http://www.apteka.ua/images/archives/667/images/78_smo.jpg" alt="старший проектный менеджер клинических исследований «Pfizer H.C.P. Corporation» в Украине Виктория Смовж” align=”left” hspace=”10″ width=”125″ />