НПВП: выбор в пользу безопасности!


Современному человеку сложно представить жизнь без нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые занимают почетное место в каждой домашней аптечке. С момента синтеза ацетилсалициловой кислоты прошло уже более 110 лет, однако настоящим прорывом в исследованиях по праву можно считать вторую половину XX в. Ведь именно тогда существенно расширился диапа­зон знаний о механизмах развития воспаления, включая иммуноопосредованное хроническое воспаление при многих ревматических заболеваниях, и были открыты различные классы слабых кислот, объединенные в группу НПВП. Но, как это часто бывает в истории, чем больше мы находим ответов — тем больше появляется вопросов. После открытия изоформ фермента циклооксигеназы (ЦОГ) именно преимущественной ингибицией ЦОГ-1 стали объяснять характерные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наблюдающиеся при терапии НПВП. Казалось бы, стоит найти способ изолированного угнетения ЦОГ-2 — и проблема безопасности будет решена, а ученые вздохнут с облегчением. Однако когда на рынок были выведены высокоселективные, или специфические ингибиторы ЦОГ-2, представители этой группы НПВП вскоре оказались в эпицентре пристального внимания международных регуляторных органов…

ЛАРЧИК С ДВОЙНЫМ ДНОМ

Опыт применения НПВП насчитывает более столетия. И лишь в 70-х годах прошлого века с открытием ЦОГ — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты — и двух его изоформ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) пришло доскональное понимание механизма противовоспалительного действия средств этой группы (Vane J.R., Botting R.M., 1998). В тканях содержится ЦОГ-1 — фермент, который регулирует синтез простагландинов, защищающих от повреждения слизистую оболочку пищеварительного тракта и почки. С другой стороны, концентрация ЦОГ-2 в тканях очень низкая: этот изофермент экспрессируется в очаге воспаления, определяя образование простагландинов с провоспалительной активностью. Эти открытия позволили выдвинуть следующую концепцию: эффективность и безопасность НПВП связаны с избирательным подавлением ЦОГ-2. Однако сегодня известно, что ЦОГ-2 является «структурным» ферментом в тканях мозга, почек, костей и др. (Насонов Е.Л., 2001; Дроздов В.Н., 2005). Как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 катализируют синтез простагландинов из арахидоновой кислоты, которые участвуют в работе центральной нервной, иммунной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, репродуктивной и других систем (Bennett J.S. et al., 2005).

Подтверждением того, что за покоренными вершинами ученых ожидают новые, является открытие фермента ЦОГ-3 в ткани головного и спинного мозга собак, которое было совершено в ходе исследования механизма действия парацетамола (Chandrasekharan N.V. et al., 2002).

В зависимости от селективности в отношении различных форм ЦОГ выделяют такие группы НПВП (Насонова В.А., 2000):

  • неселективные ингибиторы ЦОГ (ацетилсалициловая кислота, индометацин, диклофенак, парацетамол, ибупрофен и др.);
  • преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, этодолак и др.);
  • высокоселективные (специфические) ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб и др.).
    ?

ХОТЕЛОСЬ, КАК ЛУЧШЕ, А ПОЛУЧИЛОСЬ — КАК ВСЕГДА…

Таким образом, развитие различных групп НПВП не стояло на месте, и вскоре в клиническую практику были внедрены высокоселективные, или специфические (Frolich J.C., 1997) ингибиторы ЦОГ-2 — коксибы, которые обладают улучшенным профилем гастроинтестинальной безопасности. Однако большие надежды, возлагаемые на применение этих препаратов, не оправдались из-за возникновения при их применении серьезных побочных эффектов другого характера — кардиоваскулярных (инфаркт миокарда, инсульт) (Romanovsky A. et al., 2005).

Одним из резонансных событий в мире фармацевтического бизнеса стал отзыв с рынка препарата Vioxx (рофекоксиб) — специфического ингибитора ЦОГ-2 компании «Merck&Co.». Это произошло в 2004 г., когда были объявлены результаты исследования APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on VIOXX), целью которого было выявление эффективности Vioxx в снижении риска развития полипов кишечника. В ходе исследования с участием в общей сложности 2587 пациентов было установлено, что рофекоксиб повышает риск развития инфаркта и инсульта (Afilalo J. et al., 2007).

Среди последствий — масштабная проверка безопасности коксибов, начатая в октябре 2004 г. Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency). Уже в июне 2005 г. на заседании Европейского комитета по лекарственным средствам для человека (European Committee for Medicinal Products for Human Use) были рекомендованы следующие противопоказания и меры предосторожности при применении препаратов этой группы:

  • согласно противопоказаниям к применению специфических ингибиторов ЦОГ-2 препараты этой группы не следует использовать у пациентов с установленной ишемической болезнью сердца и/или цереброваскулярными заболеваниями (перенесенный инсульт), а также у пациентов с заболеваниями периферических артерий;
  • усиленное предостережение для врачей в отношении необходимости соблюдения осторожности при назначении специфических ингибиторов ЦОГ-2 пациентам с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет и курение;
  • учитывая связь между степенью кардиоваскулярного риска и длительностью курса лечения специфическими ингибиторами ЦОГ- 2, рекомендуется назначать эти препараты в самой низкой эффективной дозе и как можно более коротким курсом;
  • дополнительное или усиленное предостережение для врачей и пациентов в отношении возможности развития при применении специфических ингибиторов ЦОГ-2 редких, но серьезных и иногда смертельных побочных действий со стороны кожи. В большинстве случаев они развиваются в первые месяцы применения, и врачам следует помнить, что риск их появления выше у пациентов с аллергией на лекарственные средства в анамнезе.

Американская ассоциация сердца (American Heart Association) в дополненном руководстве по применению НПВП рекомендует, чтобы при выборе препарата из этой группы для применения у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или повышенным риском их развития к селективным ингибиторам ЦОГ-2 обращались в последнюю очередь (Antman E.M. et al., 2007). Результаты проспективного исследования, которое проводилось с 2001 по 2004 г., свидетельствуют о том, что сочетанное применение диклофенака и аспирина в кардиопротекторных дозах имеет наименьший относительный риск развития кровотечения из верхних отделов ЖКТ в сравнении с другими традиционными НПВП (Lanas L. et al., 2006), что может быть аргументом в пользу выбора диклофенака у данной категории пациентов.

С позиций изучения снижения риска развития побочных явлений со стороны ЖКТ при применении специфических ингибиторов ЦОГ-2 интерес представляет рандомизированное двойное слепое исследование CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study). Целью данного исследования, которое проходило в 386 центрах США и Канады с участием более 8000 пациентов с ревматоидным артритом или остеоартрозом, было сравнить уровень язвенных осложнений при применении специфического ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба и двух представителей неселективных НПВП.

Согласно полученным результатам риск развития желудочно-кишечного кровотечения или перфорации при применении целекоксиба, диклофенака и ибупрофена существенно не отличался (Fred E., Silverstein M.D. et al., 2000). Кроме того, анализ результатов исследования CLASS за 13 мес свидетельствует о нивелировании отличий в гастротоксичности между неселективными НПВП и целекоксибом к окончанию лечения (Cryer B., 2005).

Таким образом, история со специфическими ингибиторами ЦОГ-2 — коксибами — еще раз подтверждает незыблемое правило, что теорети­ческие знания о механизме действия препаратов, бывает, не в полной мере реализуются на практике так, как это было задумано. Следовательно, другие представители НПВП не спешат сдавать свои позиции, о чем убедительно свидетельствуют аналитические данные.
?

АНАЛИТИКА

По итогам января–июля 2009 г. на отечественном фармрынке объем продаж неселективных ингибиторов ЦОГ увеличился на 41,4% в денежном выражении и уменьшился на 9,2% в натуральном по сравнению с 7 мес 2008 г. и составил 166,9 млн грн. за 24,8 млн упаковок (согласно данным системы исследования рынка «Фармстандарт» компании «МОРИОН»). Следует сказать, что эта группа представлена наибольшим количеством INN. Максимальный вклад в общий объем реализации группы неселективных ингибиторов ЦОГ в денежном выражении обеспечивают препараты с действующим веществом диклофенак, ибупрофен и парацетамол. Так, с начала текущего года аптечными учреждениями было реализовано препаратов группы M01A B05 «Диклофенак» в среднем на 11–12 млн грн. ежемесячно. Лидером по объемам продаж в денежном выражении в этой группе по итогам января–июля 2009 г. является ДИКЛОБЕРЛ. Объемы продаж препаратов группы M01A E01 «Ибупрофен» в этот период находились в рамках 5,5–7,7 млн грн. 1-е место по этому показателю занимает НУРОФЕН ДЛЯ ДЕТЕЙ (2-е и 3-е места — ИБУПРОМ и ИМЕТ).

Объем аптечных продаж преимущественно селективных ингибиторов ЦОГ-2 за первые 7 мес 2009 г. составил 84,1 млн грн. почти за 2 млн упаковок, увеличившись по сравнению с январем–июлем 2008 г. на 8,5% в денежном выражении и сократившись на 35,6% в натуральном. В этой группе темпы развития задают препараты молекул нимесулид и мелоксикам. Лидерами по объему аптечных продаж в денежном выражении за первые 7 мес 2009 г. в этих группах являются НИМЕСИЛ и МОВАЛИС соответственно.

Аптечные продажи высокоселективных (специфи­ческих) ингибиторов ЦОГ-2 в январе–июле 2009 г. составили 12,2 млн грн. почти за 291 тыс. упаковок. Темпы прироста/убыли по сравнению с 7 мес 2008 г. составили +25 и –21% в денежном и натуральном выражении соответственно. Здесь большую выручку аптечным учреждениям обеспечивают препараты-рофекоксибы (1-е место по объему продаж за первые 7 мес 2009 г. — ДЕНЕБОЛ).

В целом объем продаж неселективных ингибиторов ЦОГ развивается планомерно (рис. 1). Для преимущественных ингибиторов ЦОГ-2 в июле 2008 г. отмечают заметный спад объема розничных продаж по сравнению с предыдущими месяцами. Напомним, что это было обусловлено перерегистрацией препаратов, в состав которых входит действующее вещество нимесулид (приказ МЗ Украины от 02.06.2008 г. № 291). Эта процедура длилась несколько месяцев — с июня по сентябрь 2008 г. В последующие месяцы объем продаж преимущественных ингибиторов ЦОГ-2 начал постепенно увеличиваться.

РИС 1   ?

Рисунок 1

Динамика объема продаж неселективных ингибиторов ЦОГ и преимущественных ингибиторов ЦОГ-2 в денежном выражении в январе 2008 — июле 2009 г.

Продажи высокоселективных (специфических) ингибиторов ЦОГ-2 также развиваются планомерно (рис. 2). Однако объем продаж таковых существенно мал на фоне двух других представителей НПВП.

РИС 2   ?

Рисунок 2

Динамика объема продаж высокоселективных (спецефических) ингибиторов ЦОГ-2 в денежном выражении в январе 2008 — июле 2009 г.

В текущем году ежемесячно наиболее активно развивалась аптечная реализация неселективных ингибиторов ЦОГ. Темпы прироста составили от 31,1 до 55,6%. Для группы преимущественных ингибиторов ЦОГ-2 отмечают убыль объема аптечных продаж в денежном выражении несколько месяцев подряд. Однако в июне 2009 г. ситуация кардинально изменилась — объем продаж таковой увеличился по сравнению с июнем 2008 г. на 30,6%, а уже в июле — на 70,0% (!). Такие темпы прироста были обусловлены событиями, о которых мы говорили выше. Для высокоселективных (специфических) ингибиторов ЦОГ-2 этот показатель находился в рамках от 7,9 до 38,2%.

Учитывая рыночное развитие объема продаж исследуемых групп препаратов, интересно было бы взглянуть, как стимулировали реализацию таковых компании- производители посредством промоций среди врачей и фармацевтов.

В текущем году максимальное количество воспоминаний врачей о промоциях медпредставителями отмечают для неселективных ингибиторов ЦОГ. Ежемесячно этот показатель находился в рамках от 3,7 до 4,8 тыс. Для группы преимущественных ингибиторов ЦОГ-2 количество воспоминаний врачей о промоциях медпредставителями с января по июль 2009 г. составило от 2,1 до 3,0 тыс. А для высокоселективных (специфических) ингибиторов ЦОГ этот показатель находился в рамках от 272 до 739 воспоминаний.

Если говорить о воспоминаниях фармацевтов, то здесь отмечают схожие тенденции. Наибольшее количество раз они стабильно (с января по июль 2008–2009 гг.) вспоминают о промоциях медпредставителями препаратов неселективных ингибиторов ЦОГ. Ежемесячно в текущем году этот показатель находился в рамках от 4,4 до 7,6 тыс. воспоминаний (что выше, чем у врачей).

О промоциях медпредставителями преимущественных ингибиторов ЦОГ-2 фармацевты вспоминают значительно меньше, чем предыдущей группы (от 735 до 1,4 тыс. с начала текущего года). Для высоко­селективных (специфических) ингибиторов ЦОГ-2 отмечают наименьшее количество воспоминаний фармацевтов о промоциях медпредставителями (менее 500 ежемесячно в текущем году).

Неудивительно, что максимальное количество раз врачи вспоминали о назначениях неселективных ингибиторов ЦОГ (рис. 3). В начале 2008 г. количество воспоминаний о назначениях этой группы находилось практически на одном уровне с преимущественными ингибиторами ЦОГ-2. Во время перерегистрационных процессов количество воспоминаний уменьшилось. Следует помнить, что в эту группу входят препараты с другими молекулами (мелоксикам и этодолак). Для высокоселективных (специфических) ингибиторов ЦОГ-2 с начала 2008 г. ежемесячно количество воспоминаний врачей о назначениях было наименьшим.

РИС 3   ?

Рисунок 3

Количество воспоминаний врачей о назначениях неселективных ингибиторов ЦОГ, преимущественных ингибиторов ЦОГ-2 и высокоселективных (спецефических) ингибиторов ЦОГ-2 в январе 2008 — июне 2009 г.

Конечно, количество воспоминаний фармацевтов о рекомендациях исследуемых групп меньшее, чем у врачей (вполне понятно почему). С апреля текущего года для неселективных ингибиторов ЦОГ количество воспоминаний фармацевтов о рекомендациях постепенно начало расти и в летние месяцы составило свыше 3,5 тыс. Для преимущественных ингибиторов ЦОГ-2 с начала текущего года этот показатель варьировал в рамках от 690 до 1,3 тыс.

ИТОГИ

Динамика объема аптечных продаж различных представителей НПВП свидетельствует, что специфи­ческие ингибиторы ЦОГ-2 — коксибы — на отечественном фармрынке развиваются пока слабыми темпами. В абсолютном значении их вклад невелик на фоне неселективных ингибиторов ЦОГ и преимущественных ингибиторов ЦОГ-2. На отечественном фармрынке для этих двух групп представителей НПВП отмечают наибольшие объемы продаж в денежном и натуральном выражении. В группе неселективных ингибиторов ЦОГ драйверами являются препараты с действующим веществом диклофенак и ибупрофен.

Таким образом, в группе НПВП сохраняется положительная динамика роста группы неселективных ингибиторов ЦОГ. Средневзвешенная стоимость этих препаратов значительно меньше, чем у двух других групп. Позволим себе предположить, что в сегодняшних условиях этот факт является весомым для конечного потребителя.

Мы увидели также стабильную маркетинговую работу компаний — производителей неселективных ингибиторов ЦОГ и преимущественных ингибиторов ЦОГ-2 — для них отмечают наибольшее количество воспоминаний врачей и фармацевтов о промоциях медпредставителями. Подобная ситуация характерна также для воспоминаний врачей о назначениях. То есть врачи в своей практике назначают пациентам чаще именно препараты предыдущих поколений — неселективные ингибиторы ЦОГ и преимущественные ингибиторы ЦОГ-2. Также следует сказать, что группа специфических ингибиторов ЦОГ-2 представлена небольшим количеством брэндов лекарственных средств в отличие от неселективных ингибиторов ЦОГ и преимущественных ингибиторов ЦОГ-2. Таким образом, этим двум группам НПВП легче отстаивать свои и без того крепкие позиции на отечественном фармрынке!

Ольга Солошенко, Оксана Сергиенко

Цікава інформація для Вас:

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті