Безопасность препаратов для лечения простудных заболеваний

Современные деконгестанты (средства, уменьшающие отек слизистой оболочки) должны рассматриваться с позиций безопасности применения у большого количества больных с острыми респираторными вирусными инфекциями. В настоящее время Фармкомитет МЗ Российской Федерации перевел из разряда безрецептурных в рецептурные препараты, содержащие псевдоэфедрин и фенилпропаноламин, поскольку они существенно повышают вероятность развития таких тяжелых нежелательных лекарственных реакций, как геморрагический инсульт и субарахноидальное кровоизлияние. Так, при использовании фенилпропаноламина в низких дозах риск развития инсульта составляет 1,23 (р<0,25), в высоких дозах — он повышается в 13 раз. Наиболее приемлемыми для безрецептурного отпуска являются препараты, содержащие в качестве деконгестанта фенилэфрин, эффективно устраняющий отек слизистой оболочки полости носа при незначительном количестве побочных эффектов и практически не взаимодействующий с другими лекарственными средствами. Неукоснительное выполнение решения о запрете продажи средств, содержащих псевдоэфедрин и фенилпропаноламин, без рецепта позволит существенно повысить безопасность самостоятельного лечения больных с «простудными» заболеваниями.

Проблема безопасности лекарственных средств, применяемых для симптоматического лечения острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), так называемых простудных заболеваний, в последние годы активно обсуждается медицинской общественностью [1, 2]. Интерес к этой проблеме вызван несколькими обстоятельствами. Во-первых, количество потребителей этих препаратов ежегодно составляет десятки и сотни миллионов человек. Только в США, по приблизительным оценкам, каждый взрослый 2–3 раза в год болеет ОРВИ, а каждый ребенок — до 6–8 раз, причем в 4% случаев эти инфекции осложняются синуситом, острым средним отитом и другими бактериальными инфекциями [3]. Во-вторых, многие из этих средств являются комплексными, содержащими компоненты с различными механизмами действия, направленными на уменьшение выраженности разных симптомов заболевания (лихорадки, ринореи, артралгии, интоксикации). Как известно, при комбинированном лечении приходится учитывать не только возможность назначения каждого из компонентов, но и возможность их фармакологического взаимодействия, а также взаимодействия с теми препаратами, которые больной может принимать одновременно, например, для лечения хронических заболеваний. Предоставляемые возможности самостоятельного лечения этими препаратами и постоянная (не всегда объективная) реклама их в средствах массовой информации создают определенную почву для бесконтрольного и не всегда безопасного их применения [4].

Обычно в состав таких комплексных средств входят парацетамол, обладающий жаропонижающим и анальгезирующим эффектами, в качестве деконгестантов могут использоваться псевдоэфедрин, фенилпропаноламин или фенилэфрин. Кроме этого, подобные средства обычно содержат аскорбиновую кислоту.

Вопросы безопасности применения парацетамола достаточно подробно изучены [5–7]. Он считается одним из наиболее безопасных средств для симптоматического лечения лихорадки и болевого синдрома при простудных заболеваниях и гриппе.

Значительно сложнее обстоит дело с безопасностью средств, уменьшающих отек слизистой оболочки полости носа и улучшающих/восстанавливающих носовое дыхание. Они отличаются друг от друга по характеру и выраженности системных эффектов, а следовательно, по частоте развития побочных эффектов, хотя в основе действия на сосуды слизистой оболочки лежит один и тот же механизм — стимуляция a₁-адренорецепторов с вазоконстрикцией, снижение отека слизистой оболочки полости носа и уменьшение ринореи.

Одним из первых деконгестантов был эфедрин, достоинствами которого можно считать быстрое и продолжительное противоотечное действие, обусловленное устойчивостью препарата к разрушающему действию ферментов. Однако при использовании эфедрина развиваются нежелательные побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, а также привыкание и пристрастие к нему, в связи с чем он входит в список А и не предназначен для широкого применения.

Псевдоэфедрин — стереоизомер эфедрина — в сочетании с парацетамолом эффективно устраняет отек слизистой оболочки полости носа и используется в качестве деконгестанта в оториноларингологии для предупреждения развития бактериального синусита [8]. Он не столь выраженно стимулирует ЦНС, как эфедрин, но вместе с тем повышает частоту сердечных сокращений (ЧСС) и артериальное давление (АД) [9]. Особую настороженность вызывает тот факт, что псевдоэфедрин значительно повышает сопротивление мозговых артерий, что увеличивает риск развития геморрагического инсульта [10]. Более всего подвержены этому эффекту больные пожилого возраста, что создает дополнительные трудности при назначении препарата и требует тщательного врачебного контроля за процессом лечения. Именно это обстоятельство заставило Западные страны несколько лет назад отказаться от отпуска безрецептурных средств, содержащих псевдоэфедрин, а с ноября 2000 г. — и Российскую Федерацию. Кроме того, известны случаи использования псевдоэфедрина в немедицинских целях, что накладывает дополнительную ответственность на врача, назначающего лечение.

Фенилпропаноламин до недавнего времени являлся одним из перспективных деконгестантов. Его достоинствами можно считать оптимальную скорость наступления эффекта и достаточную продолжительность действия. Вместе с тем, возможная связь развития нарушений мозгового кровообращения с применением фенилпропаноламина давно обсуждалась в литературе [11–13]. Особую тревогу вызывал тот факт, что возможность поражения ЦНС не исключалась не только у больных пожилого возраста или имеющих в анамнезе нарушения мозгового кровообращения, но и у молодых, в прошлом здоровых пациентов.

В 1992 г. FDA рекомендовало провести масштабные фармакоэпидемиологические исследования, объектом которых должен был стать фенилпропаноламин, широко используемый не только как деконгестант, но и как анорексигенное средство. Не так давно опубликованы результаты одного из таких проспективных исследований под названием HSP (Hemorrhage Stroke Project), которое проводилось в 1994–1999 гг. в США [14]. В него включали всех больных, поступивших в центры исследования с диагнозом геморрагического инсульта или субарахноидального кровоизлияния. При этом тщательно изучали анамнез на предмет применения фенилпропаноламина. Всего в исследование было включено 702 больных, получавших этот препарат до госпитализации, и 1376 больных с инсультом, не получавших его (контрольная группа). Относительный риск развития геморрагического инсульта в результате применения фенилпропаноламина в низких дозах для симптоматического лечения простудных заболеваний и гриппа составил 1,23 (р<0,25), что может свидетельствовать об опасности его применения. Этот побочный эффект, по-видимому, является дозозависимым, что подтверждает факт возрастания риска нарушения мозгового кровообращения в 13 раз (относительный риск 15,92; р<0,01) в тех случаях, когда фенилпропаноламин применяли в высоких дозах для снижения аппетита.

Фенилпропаноламин, как и все симпатомиметики, способен вызывать повышение АД, что в некоторых случаях может быть причиной развития геморрагического инсульта при его применении [15]. Кроме того, при его применении существует риск возникновения аритмии сердца, тремора, чувства беспокойства и бессонницы, что обусловлено не только непосредственным действием препарата, но и эффектами его метаболитов [16].

Учитывая наличие взаимодействия фенилпропаноламина с другими лекарственными средствами, врач должен с осторожностью назначать его больным, получающим блокаторы b-адренорецепторов, ингибиторы МАО, теофиллин, бромокриптин [17].

На основании результатов эпидемиологических исследований и исходя из высокой степени риска развития тяжелых осложнений Государственный Фармакологический Комитет Российской Федерации в ноябре 2000 г. принял решение об ограничении применения фенилпропаноламина и псевдоэфедрина в Российской Федерации и переводе препаратов, содержащих эти вещества, в список рецептурных средств независимо от количества этих веществ в лекарственной форме.

Альтернативой вышеназванным средствам в настоящее время является фенилэфрин, который рассматривается как безопасный деконгестант для применения внутрь в большинстве стран [18, 19]. Он не является катехоламином, так как содержит один гидроксил в ароматическом ядре, а в остальном воспроизводит химическую структуру эпинефрина. По фармакологическим свойствам он относится к селективным a₁-адреноагонистам, за счет чего и проявляет вазоконстрикторные свойства, благодаря которым уменьшается отек слизистой оболочки полости носа. Биодоступность фенилэфрина после применения внутрь составляет 40%, причем пресистемный метаболизм происходит не в печени, а в слизистой оболочке кишечника, что предопределяет отсутствие его взаимодействия с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися в печени. Препарат в дозе 10 мг вызывает объективно регистрируемое восстановление проходимости носовых ходов у больных с ринитом (снижение сопротивления при дыхании через нос на 15–30–60-й минутах на 11–21–38% соответственно) [20]. В дозах, разрешенных для безрецептурного отпуска, фенилэфрин практически не повышает АД и не оказывает стимулирующее действие на ЦНС.

За период 1995–2000 гг. в Великобритании было продано более 19 млн упаковок препаратов для симптоматического лечения простудных заболеваний, содержащих парацетамол, фенилэфрин и аскорбиновую кислоту. Только в 2 случаях были получены сведения о развитии побочных эффектов, не представлявших угрозы для здоровья больных [21].

Несмотря на благоприятный фармакокинетический профиль фенилэфрина при применении внутрь, следует иметь в виду, что у пациентов с артериальной гипертензией он может вызывать повышение АД. Однако, как правило, для развития этих эффектов необходимо применение препарата внутрь в разовой дозе 40–60 мг, которая в 4 раза превышает дозу фенилэфрина в безрецептурных комбинированных препаратах. Несмотря на это, больным с артериальной гипертензией и другой патологией сердечно-сосудистой системы, гипертиреозом, сахарным диабетом целесообразно проконсультироваться с лечащим врачом по поводу применения препаратов, содержащих фенилэфрин.

Таким образом, фенилэфрин остается единственным безопасным средством для системного применения, которое разрешено к безрецептурному отпуску в Российской Федерации в составе комбинированных средств, предназначенных для лечения пациентов с простудными заболеваниями и гриппом.

Представляется важным безусловное выполнение решения о запрете продаж без рецепта препаратов, содержащих псевдоэфедрин и фенилпропаноламин, как средств, сопоставить пользу от применения которых с возможным риском развития нежелательных лекарственных реакций может только врач. В этой работе большую роль играет провизор, который должен более ответственно подходить к отпуску лекарств для симптоматического лечения, казалось бы, таких банальных заболеваний, как ОРВИ, и информировать покупателей и пациентов о наиболее безопасных из них.

По нашему мнению, в России назрела необходимость проведения широкомасштабных фармакоэпидемиологических исследований, посвященных изучению безопасности широко применяемых при простудных заболеваниях безрецептурных средств.

Э.Э. Звартау, О.И. Карпов,
Институт фармакологии
им. А.В. Вальдмана Санкт-Петербургского
государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова