Лиофилизат «СОЛКОТРИХОВАК» в лечении генитальных инфекций у женщин

Широкая распространенность урогенитальных инфекций, которые подчас протекают беcсимптомно и характеризуются упорным рецидивированием, частыми осложнениями, обусловливает актуальность этой медико-социальной проблемы.

Урогенитальные инфекции занимают значительное место среди инфекционных заболеваний; частота их выявления высока и имеет тенденцию к росту. Так, в 1998 году частота трихомониаза составляла 311,2 на 100 000 населения; хламидиоза — 95,7; бактериального вагиноза — 2157, урогенитального кандидоза — 243,2 на 100 000 населения (Meod K., 1993; Adams E., 1994; Westrom L., 1995; Скрипкин Ю.К., 1996).

Среди возбудителей инфекций урогенитального тракта преобладают смешанные формы — хламидии с трихомонадами (66,7%), их разнообразные ассоциации с другими патогенными микроорганизмами: гарднереллами (32%), микоплазмами (20%), уреаплазмами (18,7%), гонококками (14,7%), вирусами (11%). Урогенитальные инфекции клинически проявляются уретритом, сальпингитом, цервицитом, другими инфекционно-воспалительными заболеваниями и являются одной из причин женского бесплодия (Paavonen J.,1993; Rimbach S., 1993; Hess D., 1993; Talley F., 1994).

Широкий спектр урогенитальной инфекционной патологии, сложность идентификации возбудителя, возрастающая частота осложнений обусловливают актуальность проблемы лечения этих инфекций. Последствия недолеченных заболеваний урогенитального тракта наносят экономический и демографический ущерб; отмечается высокая заболеваемость лиц трудоспособного и репродуктивного возраста.

Распространенность инфекций, передающихся половым путем, отрицательно влияет на репродуктивную функцию, способствует появлению умственно отсталого и физически неполноценного потомства, что является одной из причин вырождения нации. Таким образом, инфекции с половым механизмом передачи — это не только медицинская, но и социальная проблема.

В структуре всех воспалительных инфекционных заболеваний женских половых органов первое место сегодня занимают инфекции влагалища. По данным S.L. Hiller (1992), Е.Ф. Киры (1993), Е.Ф. Киры и соавторов (1996), наиболее часто выявляют три вида инфекций: бактериальный вагиноз, трихомониаз и кандидозный вульвовагинит. Повышенное внимание ученых и практических врачей в последние годы привлекает бактериальный вагиноз. Дело в том, что само по себе это заболевание не представляет непосредственной угрозы жизни больной, однако может стать причиной таких тяжелых инфекционных осложнений, как послеродовой эндометрит, целлюлит свода влагалища после гистеротомии, послеабортный или спонтанный сальпингит, внутриамниотическая бактериальная инфекция, хориоамнионит, индукция преждевременных родов (Schmitt C. и соавт., 1992). Есть данные о том, что бактериальный вагиноз был причиной преждевременного излития околоплодных вод, уменьшения массы тела новорожденных, возникновения маточных кровотечений (Livengood C.H. и соавт., 1990). P.G. Larson и соавторы (1994), анализируя результаты гистеротомий, пришли к выводу, что бактериальный вагиноз является фактором риска развития послеоперационных инфекционных осложнений. По данным Е.Ф. Киры (1997), бактериальный вагиноз, сопровождающийся длительными и обильными выделениями из влагалища, у 87% пациенток сопровождался выраженными психосоматическими нарушениями; при этом у 1/3 больных нарушались половая жизнь и репродуктивная функция, снижалась работоспособность.

Среди заболеваний, передающихся половым путем, удельный вес урогенитального трихомониаза у женщин также весьма значителен (Беднова В.Н. и соавт., 1990; Анчупане И.С., 1992). Так же, как бактериальный вагиноз, трихомониаз трудно поддается лечению и в итоге становится причиной тяжелой патологии яичников и маточных труб, приводя к бесплодию (Халемин Я.А. и соавт., 1983; Абдумаликов Р.А., 1995). Трихомонады, которые входят в состав различных микробных ассоциаций, способствуют диссеминации, а подчас генерализации инфекционного процесса (Овчинников М.М. и соавт.,1982). В свою очередь, бактериальная инфекция, нарушая нормальный микробиоценоз влагалища, способствует размножению трихомонад.

Таким образом, бактериальный вагиноз и трихомониаз являются факторами риска развития многих заболеваний и осложнений, которые в значительной мере оказывают отрицательное влияние на репродуктивную функцию женщины.

Актуальность проблемы терапии урогенитальных инфекций обусловлена высокой частотой рецидивов заболевания. Существующие методы этиотропной терапии — применение антибиотиков и производных нитроимидазола — позволяют вылечить больных бактериальным вагинозом и трихомониазом, однако противомикробные средства более эффективны в острой фазе. К тому же инфекционно-воспалительные процессы зачастую склонны к рецидивированию. По данным литературы, частота рецидивов бактериального вагиноза в течение одного года составляет 40%, а трихомониаза — 25% (Landers D., 1993; Piura B., 1993; Raulston I., 1994; Nuovo I., 1995).

Несмотря на довольно высокую эффективность антибиотиков, при их назначении часто развиваются побочные эффекты, включая диспепсические явления, кожно-аллергические реакции, редко — нейропатии, псевдомембранозный колит. Кроме того, многие антибактериальные средства, в том числе производные нитроимидазола, не рекомендуется назначать в период беременности, особенно в I триместр. Наконец, длительный прием химиопрепаратов, как правило, негативно отражается на функциях иммунной системы, снижая эффективность как неспецифических факторов иммунной защиты, так и специфического иммунного ответа.

В последние годы все чаще высказывается мнение, что причиной частых рецидивов урогенитальной инфекции в большинстве случаев является не частая смена половых партнеров, а снижение резистентности за счет нарушения факторов местного иммунитета у пациенток с рецидивирующей вагинальной инфекцией (Кира Е.Ф., 1997).

Конец ХХ века ознаменовался увеличением числа заболеваний, обусловленных нарушениями иммунитета с преобладанием хронических процессов, развивающихся на фоне иммунодефицитных состояний, и повышением частоты преморбидных состояний. Нарушения в системе иммунитета являются патогенетическими факторами, способствующими хронизации воспалительного процесса.

При лечении инфекций, передающихся половым путем, обусловленных нарушениями иммунитета, традиционные средства и методы терапии зачастую оказываются недостаточно эффективными. Это обусловлено как развитием резистентности возбудителей к широко применяемым (часто необоснованно) антибиотикам, так и снижением реактивности организма, обусловленным нарушениями иммунного статуса. Для нормализации функции иммунной системы необходимы новые подходы к лечению и методы, учитывающие патогенетические особенности заболевания.

Вот почему наряду с химиотерапией, значение которой в лечении острых форм влагалищных инфекций, безусловно, по-прежнему велико, существует необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий, если заболевание приобрело хронические и рецидивирующие формы. В таких случаях необходимо получить консультацию клинического иммунолога (иммунотерапевта), который грамотно интерпретирует иммунограмму и посоветует, какой из иммунотропных препаратов следует применить в каждом конкретном случае.

Известно, что наряду с так называемой интегральной иммунной системой в организме человека существует местный иммунитет.

Иммунная система слизистых оболочек, площадь поверхности которых в целом составляет более 400 кв. м, формирует защитный барьер, предохраняющий организм от воздействия негативных факторов, в первую очередь различной патогенной и условно-патогенной микрофлоры. Специфическим механизмом защиты слизистых оболочек является продукция антигенспецифического секреторного IgA (SIgA). Иммунные реакции в слизистых оболочках протекают при развитии минимальных воспалительных реакций и, как правило, не сопровождаются повреждением тканей. SIgA препятствует адгезии вирусов и бактерий к эпителиальным клеткам слизистых оболочек. Противоадгезивный эффект SIgA в отношении широкого спектра бактерий зависит не только от специфичности молекулы SIgA (имеет место эффект так называемого перекрестного реагирования), но и от целого ряда других факторов, в том числе от состояния микрофлоры, колонизирующей тот или иной участок поверхности слизистых оболочек в норме.

Микрофлора влагалища в норме характеризуется большим количеством лактобактерий, которое достигает 70–98% общего числа микроорганизмов. Род Lactobacilli включает 44 вида, однако в нормальной влагалищной среде преобладают виды L. acidophilus и L. gasseri?— так называемые палочки Додерляйна (названы в честь описавшего их исследователя), отличающиеся высокой метаболической активностью. Лактобактерии, являясь составной частью флоры влагалища в норме, не вызывают местной иммунной реакции. Наличие достаточного количества лактобактерий на слизистой оболочке — важный фактор, обеспечивающий адекватный уровень местных иммунных механизмов. Кроме того, выделяющаяся в процессе обмена веществ этих микроорганизмов молочная кислота поддерживает рН влагалищной среды в пределах 3,8–4,4, что обусловливает защиту от колонизации слизистой оболочки различными условно-патогенными и патогенными микроорганизмами, в том числе T. vaginalis. Кроме того, палочки Додерляйна продуцируют перекись водорода, которая, как известно, является мощным окислителем, оказывающим неспецифическое бактерицидное действие. Таким образом, наличие во влагалище достаточного количества палочек Додерляйна является индикатором нормально функционирующих механизмов местного иммунитета.

При бактериальном вагинозе и трихомониазе количество палочек Додерляйна уменьшается, исчезают лактобактерии, которые продуцируют перекись водорода, рН влагалищной среды сдвигается в сторону щелочной реакции (более 4,5, в среднем 5–6), количество условно-патогенной микрофлоры (Gardnerella vaginalis, Mobiluncus, анаэробных бактерий рода Bacteroides, Fusobacterium и др.) в 100–1000 раз превышает таковое в норме. Появляется большое количество аберрантных, коккоидных форм лактобактерий. Сами по себе они непатогенны, но будучи метаболически инертными, не выделяют молочную кислоту и перекись водорода. Это снижает естественный защитный барьер и функциональную активность местного иммунитета, что в итоге способствует размножению патогенных микроорганизмов.

С микробиологической точки зрения эти аберрантные коккоидные формы не обладают характерными биохимическими свойствами, присущими палочкам Додерляйна. Их часто называют «минус-варианты». Представляет интерес тот факт, что минус-варианты приобретают антигенные детерминанты, которые отсутствуют у обычных штаммов палочек Додерляйна, что делает их «узнаваемыми» для иммунной системы хозяина, которая начинает продуцировать антитела, в том числе SIgA. При этом вырабатывающиеся антитела поражают минус-варианты, не оказывая отрицательного воздействия на нормальные штаммы палочки Додерляйна (Milovanovic R. et al., 1980).

Эти два обстоятельства — физиологическое значение защитных свойств палочек Додерляйна и способность иммунной системы распознавать минус-варианты — легли в основу идеи создания вакцины «СОЛКОТРИХОВАК».

Лиофилизат «СОЛКОТРИХОВАК» — это вакцина из инактивированных минус-вариантов L. acidophilus, изолированных из влагалищной среды у пациенток с трихомониазом. Для изготовления вакцины были отобраны 8 штаммов с учетом их биологических свойств:

• морфологически: коккоидные формы, которые даже при оптимальных условиях культивирования не трансформировались в палочкообразные лактобактерии;

• биохимически: их ферментативная активность недостаточна для поддержания нормального рН влагалищной среды;

• иммунологически: эти 8 штаммов минус-вариантов лактобактерий обладают антигенными детерминантами, которые способны индуцировать образование широкого спектра антител.

При введении вакцины в организм человека минус-штаммы лактобактерий индуцируют развитие иммунного ответа, который сопровождается выработкой антител, в том числе специфического секреторного IgA (Milovanovic R. et al., 1982). Возникшие после введения лиофилизата «СОЛКОТРИХОВАК» антитела действуют в первую очередь против коккоидных минус-вариантов лактобактерий. В результате их количество уменьшается, а число нормальных штаммов палочек Додерляйна увеличивается. Последние, активно выделяя молочную кислоту и перекись водорода, нормализуют влагалищный рН и способствуют неспецифической защите слизистой оболочки от колонизации патогенными бактериями.

Однако результаты первых клинико-лабораторных наблюдений свидетельствуют о том, что образующиеся после вакцинации антитела способны непосредственно воздействовать не только на минус-штаммы лактобактерий, но и на трихомонады, а также на другие патогенные микроорганизмы (Milovanovic R. et al., 1980; Stojkovic L., 1980). Это можно объяснить тем, что различные патогенные микроорганизмы имеют сходную с минус-вариантами лактобактерий антигенную структуру, за счет чего и развивается феномен перекрестного реагирования антител. Таким образом, оказалось, что параллельное воздействие антител, образующихся при вакцинации лиофилизатом «СОЛКОТРИХОВАК», на трихомонады и другие патогенные микроорганизмы представляет собой мощный дополнительный механизм, обеспечивающий терапевтическую эффективность вакцины за счет: 1) препятствия адгезии трихомонад на клетках эпителия; 2) угнетения размножения трихомонад; 3) уменьшения повреждающего воздействия трихомонад на эпителиальные клетки.

Обобщая механизмы действия вакцины, можно выделить следующие уровни реализации ее эффектов.

1. Иммунологические эффекты:

• способствует образованию гуморальных антител против патогенных микроорганизмов, колонизирующих слизистую оболочку влагалища;

• стимулирует выработку секреторного IgA и его накопление в вагинальном секрете (Milovanovic R. et al., 1982);

• вызывает специфический Т-клеточный ответ.

2. Действие на вагинальную микрофлору:

• снижает количество патологически измененных лактобактерий (коккоидных форм, не продуцирующих перекись водорода);

• стимулирует размножение микрофлоры влагалища, продуцирующей перекись водорода и молочную кислоту, что обеспечивает снижение рН среды до нормальных физиологических величин.

3. Клинико-микробиологические эффекты:

• обеспечивает элиминацию патогенных микроорганизмов (прежде всего T. vaginalis);

• восстанавливает микробиоценоз влагалища;

• повышает неспецифическую резистентность к влагалищным инфекциям.

Вакцину (после растворения лиофилизата) вводят внутримышечно в дозе 0,5 мл 3 раза с интервалом 2 нед. Рекомендуется через год после первой инъекции провести повторную вакцинацию однократным введением бустерной дозы вакцины (0,5 мл).

За годы применения вакцины «СОЛКОТРИХОВАК» накоплены данные, подтверждающие ее высокую эффективность при бактериальном вагинозе и трихомониазе. Под действием вакцины нормализуется микрофлора влагалища и достоверно уменьшается количество рецидивов заболевания в течение года по сравнению с пациентами контрольной группы, которым проводили стандартную антибактериальную терапию.

В 1991 г. A. Siboulet опубликовал результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором лиофилизат «СОЛКОТРИХОВАК» назначали 210 пациенткам с неспецифическим бактериальным вагинозом. По данным автора, у женщин, получавших вакцину, отмечено по 2 случая рецидива через 6 и 12 мес, в то же время у пациенток из группы сравнения в те же сроки рецидивы отмечены в 6 и 10 случаях соответственно. Автор делает вывод, что вакцинация лиофилизатом «СОЛКОТРИХОВАК» является эффективным средством предотвращения рецидивов при неспецифическом бактериальном вагинозе.

М. А. Земцов и В.В. Чеботарев (1996) обследовали 125 пациенток с трихомониазом; 65 из них составили основную группу, 60 — контрольную. Пациентки основной группы в составе комплексной терапии получали «СОЛКОТРИХОВАК». Пациентки контрольной группы получали метронидазол. Через 3 мес после окончания лечения у всех пациенток основной группы трихомонады не выявлены. Лишь через 11 мес у 3,1% женщин отмечен рецидив инфекции. В контрольной группе через 3 мес после окончания лечения трихомонады обнаружены у 10,7% женщин, то есть за тот же период рецидив отмечен у 25% женщин. Авторы полагают, что высокая эффективность лечения пациенток основной группы, о чем свидетельствуют отдаленные результаты, объясняется нормализацией микробной флоры влагалища.

Е.Ф. Кира (1997) обследовала 18 женщин в возрасте от 24 до 39 лет с бактериальным вагинозом и 12 — с трихомониазом, которым проводили лечение вакциной «СОЛКОТРИХОВАК» согласно рекомендациям производителя вакцины; внутримышечно по 0,5 мл 3 раза с интервалом в 2 нед; четвертую инъекцию проводили через 1 год после первой инъекции. Группу сравнения составили 20 пациенток с бактериальным вагинозом и 20 — с трихомониазом, лечение которых проводили метронидазолом. При бактериальном вагинозе назначали перорально метронидазол в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, при трихомониазе — по 250–500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней.

Пациентки, принимавшие участие в исследовании, были сопоставимы по основным эпидемиологическим характеристикам (возраст, масса тела, профессия, семейное положение, акушерский и гинекологический анамнез, число половых партнеров, методы контрацепции, длительность заболевания и др.).

В исследование не включали женщин по следующим признакам: возраст младше 18 и старше 45 лет; беременность; кормление грудью; аллергические реакции в анамнезе; системное или вагинальное применение антибактериальных средств за 2 нед до исследования; применение вагинальных контрацептивных препаратов, а также влагалищных орошений, спринцеваний; выявление во влагалищном отделяемом Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, грибов рода Candida, наличие герпетической инфекции; менструация; микроскопическая картина мазков, окрашенных по Граму, не характерная для бактериального вагиноза и (или) трихомониаза. Все пациентки были информированы об особенностях проведения клинических исследований.

Диагностика бактериального вагиноза была основана на сочетании таких признаков, как обильные гомогенные серо-белые жидкие выделения из влагалища; отсутствие признаков воспаления со стороны слизистой оболочки влагалища; положительный аминотест и выявление в выделениях триметиламина; рН белей > 4,5 (в среднем 5–6); обнаружение в мазках микроорганизмов Mobiluncus spр., грамотрицательных и грамположительных плеоморфных бактерий, ключевых клеток; неэффективная предшествовавшая терапия антибиотиками и противовоспалительными препаратами. Обнаружение трех из указанных признаков было основанием для диагноза «бактериальный вагиноз». Кроме того, применение специальных методов микроскопии позволяло провести дифференциальную диагностику с заболеваниями, передающимися половым путем (гонорея, хламидиоз, урогенитальный кандидоз).

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что подтвержденное результатами микробиологических исследований выздоровление наступило у 86,7% пациенток, положительный клинический эффект сохранялся у 75% пациенток в отдаленный период; на фоне исчезновения трихомонад и минус-вариантов лактобактерий отмечены увеличение количества нормальных штаммов палочек Додерляйна и нормализация влагалищного рН.

Автор делает выводы, что лечение бактериального вагиноза и трихомониаза путем проведения иммунизации имеет явные преимущества по сравнению с системным применением антибактериальных средств за счет индукции прежде всего факторов местного иммунитета и опосредованного воздействия на патогенные микроорганизмы, что позволяет исключить или значительно снизить дозу применяемых противомикробных средств и тем самым уменьшить вероятность развития побочных эффектов. Кроме того, вакцинация не вызывает таких характерных для противомикробных препаратов побочных эффектов, как дисбактериоз, орофарингеальный кандидоз, иммуносупрессивное действие.

В заключение хотелось бы отметить, что в последнее время стали появляться сообщения об успешном применении вакцины «СОЛКОТРИХОВАК» не только у больных с неспецифическим бактериальным вагинозом и трихомониазом. Так, в 1993 г. M. Hatаla впервые применил вакцину «СОЛКОТРИХОВАК» в качестве терапевтической альтернативы противогрибковым препаратам при лечении рецидивирующего вульвовагинального кандидоза. По данным автора, микологическое излечение наступило у 84% больных и носило устойчивый характер в отдаленный период. M. Hatala делает вывод, что вакцина «СОЛКОТРИХОВАК» с успехом может быть использована у больных с кандидозным вульвовагинитом для профилактики рецидивов. Иммунизацию можно рассматривать как терапевтическую альтернативу традиционному системному применению антимикотических средств.

Г.Н. Дранник,
профессор, заведующий лабораторией иммунологии Института урологии и нефрологии АМН Украины, заведующий кафедрой клинической иммунологии и аллергологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца

* Публикации подготовлена по материалам статьи, опубликованной в журнале “Женское здоровье”,
2001, № 3