Из чего же сделаны наши лекарства?

Чтобы не приходилось догадываться, нужно оптимизировать систему контроля за фармацевтическими субстанциями

О возможностях оптимизации системы контроля за фармацевтическими субстанциями корреспондент «Еженедельника АПТЕКА» беседует с главным научным сотрудником по вопросам качества ГНЦЛС Александром Гризодубом (А.Г.) и заведующим Центральной лабораторией по контролю качества лекарственных средств МЗ Украины Сергеем Суром (С.С.).

А.Г. Фармацевтическая промышленность бывшего СССР использовала субстанции практически только отечественного производства. В редких случаях, когда субстанции ввозили из-за рубежа, их подвергали жесточайшему контролю. Изготовленные из них лекарственные препараты также тщательно контролировались, в том числе в клинических условиях.

Недостатком такой системы была ее «закрытость» и как следствие невозможность производства многих лекарств. Например, из-за отсутствия доступа к современным субстанциям наша промышленность отстала в выпуске антибиотиков. После образования независимого украинского государства отечественная фармацевтическая промышленность получила доступ ко всему многообразию субстанций, предлагаемых на мировом рынке. Это обстоятельство позволило производить практически любые препараты-генерики, то есть те препараты, срок патентной защиты которых истек.

Перед украинскими контрольно-разрешительными органами возникла проблема — создание системы контроля за качеством импортируемого сырья. В 1993 г. такая система была разработана. Ее внедрение началось с создания временной инструкции по контролю импортных субстанций в Украине («Тимчасова інструкція про порядок контролю якості імпортних лікарських засобів (субстанцій), що застосовуються у виготовленні лікарських засобів, дозволених до використання в Україні», затверджена 04.02.1993 р. заступником міністра охорони здоров’я України В.І. Мальцевим). Согласно этому документу каждая серия ввозимых субстанций должна подвергаться государственному контролю. Это было необходимо в связи с тем, что нашим специалистам не были известны зарубежные технологии производства субстанций, а государственная регистрация их в то время не проводилась. Вначале контроль качества субстанций осуществляли только в Лаборатории фармакопейного анализа Фармакопейного комитета МЗ Украины. Затем к такому контролю были подключены и другие уполномоченные лаборатории.

Установленный этой инструкцией порядок оправдывал себя до тех пор, пока импорт субстанций был незначительным, и существовала возможность проконтролировать каждую серию.

В настоящее время из-за увеличения объема поставок зарубежных субстанций такая возможность отсутствует. Например, в 1999 г. только одна «Фармацевтическая фирма «Дарница» ежемесячно завозила более 100 серий субстанций, за год — 1600 серий. Возникла необходимость в иных механизмах контроля.

Отмечу, что за рубежом эта ситуация решается достаточно просто — при регистрации лекарственного средства в его досье заносятся данные о поставщиках субстанций. Например, при регистрации в странах Европейского Союза производители заявляют в досье не более 4 поставщиков. Указанные поставщики (производители) должны иметь сертификат соответствия субстанций требованиям Европейской Фармакопеи.

С.С. Я хочу уточнить, что речь идет о сертификате пригодности монографии Европейской Фармакопеи для контроля качества субстанции, произведенной конкретным производителем по конкретной технологии.

А.Г. Проверяется, может ли данная субстанция контролироваться по монографии Европейской Фармакопеи, при необходимости — с определенными дополнениями (например, дополнительно контролируется содержание ацетона и т. д.), которые учитывают специфику данного производства.

Контроль, основанный на описанных в Фармакопее — «конституции лекарств», —требованиях, является главным направлением в регулировании фармацевтического сектора в странах ЕС. Фармакопею можно назвать органом общественного контроля. Все документы, предоставляемые производителями при регистрации их продукции в Украине, являются коммерческой тайной, а Фармакопея содержит открытую информацию, которую можно использовать для оценки качества субстанций, готовых лекарственных средств.

— Вряд ли этот способ применим в наших условиях — Государственная Фармакопея Украины, похоже, будет издана нескоро. А как вы относитесь к тому, чтобы упростить процесс контроля за субстанциями, имеющими сертификат соответствия монографиям основных Фармакопей — США, ЕС, Японии?

А.Г. Это не решит проблему, поскольку большинство поставляемых в настоящее время в Украину субстанций не имеют, скажем, европейских сертификатов соответствия. В качестве варианта можно разработать собственную систему сертификации соответствия субстанций. В этом случае в распоряжении наших контролирующих органов будут методики, согласно которым следует проводить контроль качества. Однако при разработке такой системы следует учесть, что на сегодняшний день из-за незначительного объема украинский рынок субстанций не представляет интереса для большинства поставщиков субстанций, и они решительно отказываются предоставлять свою технологическую схему для оценки нашими контролирующими органами. Причиной такого поведения является прежде всего отсутствие гарантий конфиденциальности предоставляемой информации.

С.С. Речь должна идти о системе контроля качества субстанций, которая включает как государственный контроль при регистрации и ввозе, так и обязательный входной контроль, выполняемый производителями готовых лекарственных форм. В большинстве развитых стран отдельной процедуры регистрации субстанций не существует, они регистрируются косвенно (информация о поставщиках и технологии производства включается в регистрационное досье на готовую лекарственную форму). При этом смена поставщиков и технологии производства субстанции считается изменением регистрационного досье и информацию об этом внимательно изучают органы по регистрации. В странах, где предприятия работают в соответствии с требованиями GMP, государственный контроль субстанций проводится редко, в основном контроль за качеством субстанций (анализ всех поступающих серий, инспектирование поставщика и т.д.) осуществляет производитель конечной продукции, поскольку он несет полную ответственность за качество готовых лекарственных средств. В нашей стране, в условиях перехода к системе GMP, необходимо найти оптимальное соотношение между государственным контролем и контролем производителя, которое обеспечивало бы надлежащее качество субстанций, а значит, и конечной продукции.

— Как же можно в такой ситуации наладить контроль за поступающими в страну субстанциями?

А.Г. Все более очевидно, что государственный контроль качества каждой серии субстанций в принципе не выполняется и, кроме того, он становится экономически «неподъемным» для фармацевтических предприятий. Стоимость анализа одной серии субстанций по всем показателям, включая микробиологические, а также на наличие летучих органических растворителей на сегодняшний день составляет не менее 1,5 тыс. грн. Это означает, что при выполнении полного объема существующих требований «Фармацевтической фирме «Дарница» потребуется тысячу шестьсот раз заплатить 1,5 тыс. грн., то есть около 3 млн грн. плюс время только на контроль качества субстанций. При этом пять действующих лабораторий физически не могут проверить одно это предприятие. А для контроля всех серий субстанций понадобится в десять раз больше лабораторий, чем действует сейчас.

С.С. Государственный контроль качества субстанций не следует воспринимать как исключительно лабораторный контроль образцов. Необходимо осуществлять целый комплекс мер: принятие законодательных и нормативных документов, касающихся производства, импорта, реализации и сертификации субстанций; лицензирование производителей и поставщиков субстанций и их регулярное инспектирование. Сочетание организационных мероприятий, инспектирования и лабораторного контроля образцов (особенно первых серий) может повысить эффективность госконтроля и существенно снизить финансовые издержки предприятий.

Нельзя забывать о такой серьезной проблеме, как контроль качества субстанций, поступающих в аптеки (где нет возможности для проведения их полного анализа) для изготовления лекарств экстемпорально. На наш взгляд, в случае поставок фармацевтических субстанций в аптеки необходимо проводить их посерийный лабораторный госконтроль.

— Действительно, украинские фармацевтические заводы, испытывающие нехватку оборотных средств, нуждаются в более экономически приемлемой, нежели существующая, системе контроля качества субстанций и готовых лекарственных препаратов.

А.Г. На мой взгляд, вопрос не столько экономический — «потянут» украинские производители эти расходы или нет, сколько целесообразности, — что выигрывает Украина как государство, продолжая контролировать качество субстанций по-прежнему?

Я считаю, что в 1994 г. посерийный контроль был совершенно оправдан, поскольку фармацевтическая промышленность Украины начала производить массу новых препаратов, для которых субстанции ввозили от неизвестных нам ранее поставщиков. Тогда заводы не имели соответствующего оборудования (в частности, хроматографов) и существовала необходимость контролировать качество импортируемых субстанций в государственных лабораториях.

Но сейчас, когда ситуация изменилась, заводы за последние пять лет неплохо оснастили свои лаборатории, есть ли смысл в таком контроле? Я думаю, что нет.

— Если я правильно понимаю, целесообразно осуществлять эффективный и при этом относительно недорогой контроль. Например, не имеет смысла контролировать каждую серию препаратов, произведенных на украинском предприятии с хорошей репутацией (успешно прошедшего ряд проверок), достаточно будет выборочного контроля. В то же время предприятие с «подмоченной репутацией» не может рассчитывать на такую снисходительность, его надо контролировать чаще.

А.Г. Государственный контроль должен проводиться при первых поставках субстанции и подтверждать, что субстанция данного производителя действительно может контролироваться по монографиям Фармакопеи, при необходимости с проведением дополнительных анализов (например, на наличие органических растворителей и др.). После проведения контроля и утверждения нормативно-аналитической документации государственный орган берет на себя ответственность, что при соблюдении данных требований субстанция может быть использована для производства лекарств, и принимает решение о ее регистрации. Отмечу, что утверждение документации фактически является упрощенным аналогом европейского сертификата соответствия.

После этого отпадает необходимость в проведении посерийного контроля, в случае необходимости может быть проведен выборочный. Рутинный контроль последующих серий субстанций того же поставщика может осуществлять само предприятие.

С.С. Идея перехода от посерийного лабораторного к выборочному контролю, проводимому периодически, в зависимости от репутации производителя, на наш взгляд, весьма разумна как для субстанций, так и для готовых лекарственных препаратов. Действительно, если предприятие активно работает по внедрению системы качества GMP, имеет квалифицированных специалистов, надлежащие условия для производства и контроля качества, утвержденную технологическую и аналитическую документацию, регулярно проходит госконтроль, целесообразно было бы контролировать его субстанции и конечную продукцию не так часто, как тех предприятий, которые не имеют аналогичных условий производства.

Михаил Моргунский