Консорциум фармацевтических компаний «Малый проект человеческого генома»


В апреле 1999 г. создан международный консорциум для идентификации и картирования полиморфизма единичных нуклеотидов (single nucleotide polymorphisms, или SNP) — «The SNP Consortium Ltd.». В него вошли десять транснациональных фармацевтических компаний и британский благотворительный фонд «Wellcome Trust». В октябре 1999 г. членом консорциума стала и компания «Motorola Inc.», которая в последнее время проявляет повышенный интерес к геномике и биотехнологиям. Создание подобного консорциума является беспрецедентным событием, поскольку впервые конкурирующие фармацевтические компании объединились для осуществления крупного некоммерческого проекта. Его основная цель состоит в создании точной и подробной генетической карты SNP генома человека и обеспечении свободного и бесплатного доступа к ней (в том числе через сеть Интернет) всех заинтересованных лиц.

Из 3 млрд последовательностей оснований в человеческом геноме приблизительно 3 млн вариабельны и их можно использовать в качестве генетических маркеров. Наличие карты SNP-маркеров человеческого генома дает возможность получать большой объем ценной информации при проведении генетических исследований в медицине и фармакологии. В планах членов консорциума — идентифицирование не менее 300 тыс. SNP-маркеров, равномерно распределенных по всему геному, и картирование не менее 170 тыс. из них. Учитывая масштабы и значение проекта, его называют «Малый проект человеческого генома».

Реализация проекта рассчитана на два года и его планируют завершить до конца 2001 г. Члены консорциума выделили на эти цели 47 млн долларов США, причем каждая из фармацевтических компаний внесла по 3 млн долларов, а фонд «Wellcome Trust» — 14 млн долларов США. Основные научно-исследовательские работы по идентификации и картированию SNP-маркеров выполняют четыре всемирно известных академических центра по молекулярной генетике в США и Великобритании (таблица), с которыми консорциум заключил соответствующие контракты. Результаты совместных исследований станут основой для создания базы данных, которую будет обслуживать «Лаборатория Колд Спринг Харбор» в США.


Таблица

Консорциум SNP

Члены консорциума

Академические учреждения (характер работ, выполняемых по контракту)

Фонд “Wellcome Trust”

  • Уайтхедский институт биомедицинских
  • исследований, США (идентификация SNP)

  • Медицинский институт Вашингтонского
  • университета, США (идентификация SNP)

  • Центр Сэнгера, фонд “Wellcome Trust”,
  • Великобритания (идентификация и
    картирование SNP)

  • Стенфордский Центр
  • генома человека, США (картирование SNP)

  • Лаборатория Колд Спринг Харбор, США
  • (биоинформатика)

“AstraZeneca PLC”

“Bayer AG”

“Bristol-Myers Squibb Co.”

“F. Hoffmann-La Roche Ltd.”

“Glaxo Wellcome plc”

“Hoechst Marion Roussel AG”

“Novartis AG”

“Pfizer Inc.”

“G.D. Searle & Co. Inc.”

“SmithKline Beecham plc”

“Motorola Inc.”

Преимущества использования SNP-маркеров для исследований

Около 99,9% последовательностей ДНК генома человека одинаковы у всех людей. Индивидуальные различия, которые существуют между людьми, в том числе в отношении предрасположенности к развитию определенных заболеваний, и реакции организма на воздействие факторов окружающей среды или лекарственных средств обусловлены мутациями и генетическим полиморфизмом. Различие между мутациями и полиморфизмом достаточно условно: если один из вариантов последовательностей данного участка ДНК определяется более чем у 1% особей в популяции, то такую вариабельность принято называть полиморфизмом, менее 1% — мутацией. Известны различные виды генетического полиморфизма, однако полиморфизм единичных нуклеотидов (соединений азотсодержащего основания, глюкозы и фосфатной группы) является самым распространенным типом вариабельности последовательностей ДНК и наиболее перспективен для практического применения в медицине и фармакологии.

В случае SNP различия между аналогичными участками молекул ДНК разных людей затрагивают только одно основание. Такие различия в геноме человека широко распространены и достаточно равномерно распределены.

В геномах двух человек аналогичные отрезки ДНК длиной около 500–1000 оснований отличаются одним основанием. Если учесть, что гены могут содержать от тысячи до нескольких миллионов оснований, то практически в каждом гене или рядом с ним можно обнаружить один или несколько SNP. Так как гены занимают всего 3% протяженности генома, то и SNP чаще расположены в тех участках молекулы ДНК, которые не кодируют синтез белков. Тем не менее, поскольку рядом лежащие участки ДНК обычно наследуются вместе и SNP достаточно стабильно передаются от поколения к поколению, SNP можно использовать в качестве маркеров в генетических исследованиях по выявлению связи генов с заболеваниями, особенностей метаболизма лекарственных веществ и для определения расположения генов в хромосоме.

Например, сравнивая «профиль» SNP в группах больных и здоровых лиц, можно установить, какие SNP наблюдаются чаще у пациентов с данным заболеванием. Последующий анализ этих и соседних с SNP участков ДНК даст возможность идентифицировать гены, которые обусловливают предрасположенность к заболеванию. Это в свою очередь поможет уточнить механизмы его развития и разработать новые методы диагностики и лечения. Аналогичным образом такой подход можно использовать для выявления у пациентов особенностей метаболизма, распределения или выведения лекарственных средств, то есть для исследований по фармакогеномике. Врачи смогут использовать данные генетических исследований для обоснования индивидуального подхода при назначении лекарственных средств, что значительно снизит риск развития побочных реакций.


Лаборатория центра секвенирования генома Вашингтонского университета, США

Для анализа SNP-маркеров необходимо создание обширных баз данных по результатам клинических и генетических исследований, позволяющих сравнить ДНК больных и лиц из различных контрольных групп.

Поскольку молекула ДНК состоит из двух комплементарных нитей, то SNP имеют «бинарную» природу и поэтому лучше поддаются математической компьютерной обработке. Составление карт SNP-маркеров человеческого генома сделает технически возможным проведение быстрого и относительно недорогого генотипирования большого количества пациентов.

Пока подробная карта SNP-маркеров не составлена, однако о перспективности применения такого метода свидетельствуют результаты исследований, впервые проведенных компанией «Glaxo Wellcome», которые изложены в докладе, представленном на ежегодном заседании Американского общества генетики человека в октябре 1999 г. Ученые компании «Glaxo Wellcome» использовали методику картирования SNP для выявления генов, принимающих участие в развитии таких распространенных заболеваний, как сахарный диабет II типа, псориаз и мигрень. Поскольку у больных некоторые SNP наблюдались чаще, чем у здоровых лиц, генетики выявили три ограниченных участка ДНК, которые свидетельствуют о предрасположенности к развитию данных заболеваний, и предполагают, что в ближайшее время им удастся идентифицировать соответствующие гены. Таким образом, применение этого метода позволяет ускорить поиск генов, ответственных за развитие заболеваний, сделав его более направленным.

Причины создания консорциума

Заинтересованность фармацевтических компаний в реализации проекта объясняется тем, что карта SNP-маркеров послужит ценным инструментом для проведения генетического анализа. Она позволяет установить ассоциацию определенных SNP-маркеров с предрасположенностью к развитию определенного заболевания или особенностью реакции организма на определенный лекарственный препарат. Она даст возможность также идентифицировать и картировать соответствующие гены. Поэтому карту можно использовать для разработки новых методов диагностики заболеваний, новых подходов к лечению больных, а также для исследований в области фармакогеномики. Наличие карты SNP-маркеров будет способствовать: поиску новых «мишеней» (генов, биологических молекул) для фармакологического воздействия; разработке более безопасных и эффективных лекарственных средств, в том числе для лечения пациентов с редкими заболеваниями; новых диагностических тестов и тестов для прогнозирования риска развития побочных реакций на лекарственные средства; сокращению расходов фармацевтических компаний на проведение клинических испытаний, повышению вероятности выдачи торговых лицензий органами по лицензированию и др.

Создание «Консорциума SNP» и ограниченные сроки выполнения проекта объясняются и другими причинами. По плану реализации Проекта человеческого генома картирование SNP, на которое выделено около 30 млн долларов США, предполагалось осуществить на заключительном этапе. В то же время, некоторые биотехнологические компании (например, «Genset») приступили к идентификации и картированию SNP, а также к патентованию полученных данных, доступ к которым возможен только после получения соответствующих лицензий. В связи с этим возникла необходимость в экстренном создании подробной карты SNP, которую смогут использовать без каких-либо ограничений как государственные научно-исследовательские учреждения, так и фармацевтические компании.

«Wellcome Trust» является одним из крупнейших благотворительных фондов, финансирующих проведение некоммерческих научно-медицинских исследований. Его активы составляют около 13 млрд фунтов стерлингов, из которых ежегодно около 400 млн фунтов стерлингов направляются на проведение медицинских исследований. Фонд создан в 1936 г. на средства сэра Генри Веллкама, владельца компании «The Wellcome Foundation Ltd.» (затем она вошла в состав компании «Glaxo Wellcome»). Но фонд и компания независимы друг от друга.

Фонд частично финансирует ряд исследований по Проекту человеческого генома. Решение его руководства принять участие в создании консорциума с коммерческими фармацевтическими компаниями основано на том, что свободный доступ к карте SNP-маркеров генома человека будет способствовать не только развитию фармацевтической промышленности, но и медицинской науки в целом.

Компания «Motorola Inc.» также заинтересована в Проекте. В 1998 г. она создала подразделение «Motorola BioChip Systems», в задачи которого входит разработка компьютерных чипов и систем, предназначенных для применения в области геномики и биотехнологии. Эффективность применения карт SNP в медицинской практике, особенно для диагностики и лечения, зависит от разработки новых технологий, позволяющих осуществлять быстрый и точный скрининг большого объема генетической информации. В свою очередь использование карты SNP-маркеров делает возможным создание инновационных комплексных аналитических и диагностических систем для проведения экспериментальных или клинических исследований в области генетики.

Вероятность дублирования исследований, финансируемых консорциумом, Проектом человеческого генома или частными биотехнологическими компаниями, невелика. В соответствии с планами реализации каждого из проектов количество картированных SNP не будет превышать 1–5% от их общего количества в человеческом геноме. Кроме того, по предварительной договоренности данные, полученные в ходе выполнения Проекта человеческого генома, будут предоставлены консорциуму для создания общей карты SNP-маркеров.

Методы анализа SNP

Для идентификации SNP-маркеров научно-исследовательские центры, заключившие соглашение с консорциумом, используют апробированную ими специальную методику генотипирования. Пока она подробно не освещается, но в целом для получения генетического материала используют репрезентативное число лиц изучаемой популяции, которые не состоят в родстве, пробы объединяют, а затем определяют последовательности геномной ДНК. Картирование SNP проводят преимущественно in silico (с помощью компьютерной обработки полученных данных), но локализация приблизительно четверти SNP-маркеров будет определена посредством прямого картирования методом гибридизации с радиоактивно меченными ДНК-зондами.

Достоверность полученных данных строго контролируется, кроме того, предусмотрена дополнительная их верификация независимой стороной. Для этого консорциум заключил в сентябре 1999 г. соглашение с американской компанией «Orchid BioComputer», специализирующейся на разработке методов высокоскоростного генотипирования для проведения исследований в области фармакогеномики.

Патентные права

Основная цель консорциума — в кратчайший срок предоставить подробную карту SNP-маркеров в «общественное пользование» (в соответствии с интерпретацией этого термина в патентном праве). Любая государственная научно-исследовательская лаборатория или небольшая биотехнологическая компания сможет использовать карту без соблюдения финансовых или других обязательств, связанных с защитой прав на интеллектуальную собственность.

Для выполнения этой задачи консорциум не разглашает сведения о выявленных SNP до момента их картирования, чтобы предупредить возможность патентования тех же SNP-маркеров третьей стороной. Поэтому данные о картированных SNP начинают публиковать приблизительно через 3 мес после их идентификации. Для защиты приоритетных прав на открытые SNP-маркеры до момента их публикации консорциум подает патентные заявки, но только в целях регистрации даты открытия SNP, чтобы воспрепятствовать выдаче патентов частным организациям.

Права доступа к карте SNP одинаковы для всех. Согласно условиям соглашения члены консорциума и академические центры лишены преимуществ и не имеют доступа к информации до ее опубликования. Академические научные центры должны следовать политике консорциума в отношении прав на интеллектуальную собственность.

Две первые серии данных (всего 7365 идентифицированных и охарактеризованных SNP) были опубликованы в ноябре и декабре 1999 г. на сайте консорциума (http://snp.cshl.org/) и сайте Национальных институтов здоровья (США) в базе «dbSNP» (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/).

А. Спасокукоцкий


Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Інші статті розділу


Останні новини та статті