Испытания стабильности и установление сроков годности лекарственных препаратов

?

 ОТ РЕДАКЦИИ

Сегодня мы публикуем статью, посвященную вопросам контроля стабильности лекарственных препаратов и  установлению сроков их годности.

Автор высказывает свою точку зрения на проблемы, актуальные для России. Учитывая сходство проблем, которые приходится решать в Украине и России в процессе становления фармацевтического сектора и гармонизации нормативной базы с международной практикой, надеемся, что эта публикация вызовет интерес у наших читателей.

В журнале “Ремедиум”, № 12 (декабрь 1999 г.) опубликован проект отраслевого стандарта “Лекарственные средства. Порядок установления сроков годности”. Проект предлагается взамен ОСТ 42-2-72, утвержденного почти 30 лет тому назад. Как показано ниже, новый вариант не отвечает предусмотренному Федеральной программой развития медицинской промышленности курсу на гармонизацию отраслевой нормативной базы России с признанными на международном уровне стандартами.

Если подход к стандартизации в отрасли радикально не изменится, очередного пересмотра ОСТа можно ожидать к 2027 году. Следовательно, в случае утверждения данного проекта российским специалистам и предприятиям придется руководствоваться им длительное время, несмотря на то, что он уже сейчас мало отвечает современному уровню фармацевтической науки и практики.

Желательно поэтому заложить в проект на этапе рассмотрения как можно более прогрессивные положения и нормы. В качестве первого шага в этом направлении кратко рассмотрим действующие в данной области важнейшие международные, региональные и национальные нормативные документы, а также предысторию их появления.

ИСХОДНЫЕ СООБРАЖЕНИЯ

Стабильность является важным показателем качества лекарственных препаратов, поскольку обеспечивает сохранение их терапевтических или профилактических свойств, в большинстве случаев в течение нескольких лет в процессе распределения и хранения. Вспомним к тому же, что стабильность не проверяется на серийной продукции в рамках выходного, потребительского или государственного контроля качества и потому должна быть объектом особого внимания на этапах разработки и регистрации препаратов.

Интерес к проблеме стабильности лекарств и к принципам установления сроков их годности непрерывно расширялся по мере роста мирового фармацевтического производства. Он особенно обострился в 60-х годах прошлого столетия в связи с появлением, с одной стороны, новых препаратов, с другой — новых государств и соответствующим расширением географии и объемов международной торговли медикаментами.

В этот период многочисленные исследования по изучению стабильности проводили ведущие производители фармацевтической продукции, однако основные результаты этих работ не публиковались, так как они относились к “секретам производства” (know how). Недостаток объективной информации о реальной стабильности лекарств нередко приводил к использованию препаратов с частично или полностью утраченными терапевтическими (профилактическими) свойствами.

В ряде стран публиковались данные о сроках годности готовых форм, но такие перечни, как правило, составлялись на основе непатентованных наименований субстанций без указания торговых марок, и эту информацию нельзя было использовать для определения срока годности реальной продукции, представленной на аптечных прилавках. Нередко сведения об одних и тех же препаратах в разных источниках не совпадали. Фармацевтические фирмы чаще всего указывали сроки годности на упаковках производимых ими лекарств в закодированном виде. Все это затрудняло контроль со стороны работников аптек и потребителей за своевременностью реализации и использования готовых лекарств.

Часто к порче лекарств в системе распределения приводил недостаточный учет влияния климатических условий на их сохранность. Этому способствовала практика неполных указаний о рекомендованных условиях хранения на упаковках и в сопроводительной документации готовых препаратов. Так, в течение длительного времени считалось не обязательным указывать рекомендованные условия хранения, если они соответствовали “нормальным” (условиям “комнатной температуры”). В результате рекомендации относительно температуры и влажности в период хранения часто не учитывались при импорте лекарств из стран с умеренным климатом в более жаркие регионы мира.

Особой проблемой было непонимание сути указанного на упаковке готовых лекарственных препаратов (ГЛС) времени истечения срока годности. Было широко распространено мнение о том, что срок годности — понятие условное, поскольку свойства лекарств не могут резко ухудшиться за короткое время после указанной на этикетке даты. При наличии же положительных результатов анализа образцов (так называемый переконтроль) такое мнение переходило в уверенность. Об этой “теории” вспоминали особенно часто в странах с неудовлетворительной системой фармацевтического снабжения при обнаружении неликвидных запасов медикаментов с истекшим сроком годности *.

Таблица 1

Требования, предъявляемые в некоторых странах при проведении испытаний стабильности лекарственных препаратов

Страна

Долгосрочные испытания

Ускоренные испытания

Стресс-испытания

Кипр

Комнатная температура (не выше 27 °С)

Только при установлении коротких сроков годности (1 год)

Не проводили

Египет

15–30 °С, влажность окружающего воздуха

Минимум 3 повышенные температуры

37°С, влажность выше 75%

Ливан

22 °С, влажность окружающего воздуха

40°С, влажность 90%

Циклы по 12 часов: 40 °С при влажности 90% и 50 °С при влажности 60%; свет (до 30 дней)

Оман

25–30°С, влажность 50%

35–45 °С, влажность 75%

Свет

Пакистан

Комнатная температура

37–40°С, влажность 75%

Не проводили

Судан

35–40°С

Только для новых препаратов

Не проводили

К сожалению, такое представление находило поддержку и в индустриальных странах, особенно среди энтузиастов гуманитарной помощи странам “третьего мира”. Одним из направлений работы благотворительных организаций был (и остается по сей день) сбор у населения богатых стран неиспользованных лекарств для отправки их в развивающиеся государства по принципу “лучше такие лекарства, чем никаких”.

Среди специалистов, занятых в сфере обращения лекарств, не было единого мнения в отношении подходов к решению многих практических задач в данной области. Как следствие этого во многих странах накапливались проблемы, касающиеся практики установления сроков и условий хранения лекарств, а также их своевременной реализации.

РОЛЬ МЕЖДУНАРОДНЫХ ОРГАНИЗАЦИЙ

Существенную роль в решении многих наболевших проблем сыграли международные организации. В 70-х годах ВОЗ и Международная фармацевтическая федерация (FIP) выступили с рекомендациями, направленными на улучшение информации о сроках и условиях хранения ГЛС. Не все предложения были приняты, однако удалось добиться некоторых сдвигов. Например, были учтены возражения против практики кодирования указаний о сроках годности на упаковках лекарств, в частности, при составлении национальных, региональных, а затем и международных правил GMP. В разделе об оформлении этикеток готовых препаратов в соответствии с правилами GMP стали требовать указаний о сроках годности в незакодированном виде ** .

В 80-х годах ряд важных положений в данной области сформулировали эксперты ВОЗ. В документе “Стабильность дозированных лекарственных форм” (опубликован в 1990 г.) содержался, в частности, весьма важный для того периода вывод о том, что стабильность ГЛС промышленного изготовления определяется не только свойствами лекарственных субстанций, но и условиями хранения. Отмечалась важная роль особенностей дозированных форм, таких, как пропись, технология, упаковочно-укупорочная система. Иначе говоря, речь шла о том, что стабильность ГЛС напрямую зависит от производителя. Большинство работников здравоохранения в тот период либо не были согласны с этим тезисом, либо избегали подобных утверждений, не желая “лить воду на мельницу” ведущих фирм — изготовителей дорогостоящих, широко рекламировавшихся “брэндов”. В дальнейшем, однако, этот вывод получил повсеместное признание.

Внимание всех сторон, участвующих в установлении и соблюдении сроков годности лекарств, было обращено на их специфическую ответственность. В обязанности производителей входит повышение стабильности выпускаемых препаратов с учетом условий хранения в регионах предполагаемого экспорта и доведение информации о сроках и условиях хранения до всех заинтересованных лиц. Регистрационные органы должны требовать от производителей предоставления данных о стабильности в подтверждение заявленных сроков годности. Оптовики обязаны информировать поставщиков о возможных неблагоприятных условиях хранения продукции в местах реализации. Работникам аптечной сети надлежит осуществлять постоянный контроль за условиями и сроками хранения лекарств, выявлять препараты с признаками нестабильности, а также инструктировать потребителей относительно хранения медикаментов в домашних условиях.

Эксперты ВОЗ решительно высказались против практики использования ГЛС с истекшим сроком годности. В документе разъяснялось, что в момент окончания указанного на упаковках срока годности препарата производитель освобождается от ответственности за негативные последствия его приема. В результате “просроченные” препараты лишаются поддержки изготовителя — юридической, моральной, финансовой (компенсация возможного ущерба) и т.п. В отношении продукции с истекшим сроком хранения перестает действовать важнейшее правило, согласно которому производитель в первую очередь несет ответственность за качество выпускаемых препаратов. Как известно, на этом правиле основана вся современная система обеспечения качества фармацевтической продукции.

Учитывая это, а также возможность ухудшения свойств медикаментов в результате длительного хранения в неблагоприятных условиях, что в особенности характерно для развивающихся стран, эксперты рекомендовали рассматривать возможность использования лекарств с истекшим сроком годности лишь в исключительных случаях. Отмечалась необходимость в каждом таком случае привлекать к рассмотрению данного вопроса компетентных специалистов разного профиля (врачей, фармацевтов, химиков, токсикологов и т.п.), запрашивать мнение производителя.

После принятия решения об использовании запасов на основании изучения всей имеющейся информации и с учетом возможных последствий рекомендовалось установить новый, жестко ограниченный срок реализации неликвидного запаса, информировать врачей и потребителей о потенциальной опасности неблагоприятных последствий. Обращалось внимание на необходимость принятия мер по упорядочению системы снабжения с тем, чтобы избежать в дальнейшем повторных случаев образования неликвидов.

Было рекомендовано считать дату анализа готовой серии дозированных форм датой ее изготовления. Чтобы воспрепятствовать неоправданным задержкам на отдельных этапах изготовления серии, эксперты предложили ограничивать общую продолжительность процесса производства периодом, не превышающим 1/20 срока годности данного препарата.

Эти рекомендации, будучи адресованы руководителям национальных органов здравоохранения, производителям и предприятиям оптовой торговли лекарственными средствами, сыграли положительную роль в упорядочении практики закупок, хранения и своевременного использования медикаментов во многих странах.

Одновременно эксперты ВОЗ рекомендовали разработать унифицированные требования к характеру и объему данных по стабильности лекарственных средств для предоставления в органы нормативного контроля лекарств одновременно с заявкой на регистрацию новых препаратов. Действительно, в конце 80-х годов возникла острая необходимость сближения нормативов, установленных в этой сфере в различных регионах мира.

В странах ЕС, например, в этот период долгосрочное изучение стабильности рекомендовалось проводить при температуре от 20 до 30 °С. При проведении ускоренных испытаний предлагалось использовать не менее трех различных температур, а также относительную влажность не менее 75%. В Японии для долгосрочного изучения использовали температуру 25 °С; стресс-испытания проводили при температуре 60 °С и влажности 90%. В США не было достаточно четких предписаний относительно условий хранения экспериментальных образцов, зато в американских методических указаниях имелась специальная глава (объемом 13 страниц), посвященная методам статистической оценки результатов изучения стабильности, тогда как в соответствующих европейских и японских документах каких-либо указаний на этот счет не было.

Не меньшие различия наблюдались в развивающихся странах, что видно, в частности, из табл.1, отражающей требования в ряде стран региона Восточного Средиземноморья (данные 1993 г.). В данном случае различия существовали, несмотря на ряд сходных условий (климат) и тесные партнерские отношения в фармацевтическом секторе (арабские правила GMP, планы разработки региональной фармакопеи и т.п.).

Учитывая существенные различия в регистрационных требованиях в странах и регионах мира, производители с широкой географией экспорта были вынуждены проводить эксперименты по изучению стабильности лекарственных средств в большом объеме с тем, чтобы получить данные “на любой вкус”. Это вело к удорожанию и затягиванию работ по внедрению новых препаратов.

Подготовка рекомендаций ВОЗ в отношении “пакета данных о стабильности” для регистрационных органов началась в 1988 г., однако в 1991 г. в рамках ICH *** приступили к разработке альтернативного документа. Она велась более энергичными темпами, что было связано с организационными и финансовыми различиями между двумя организациями. В ходе работы над обоими руководящими материалами была достигнута договоренность об унификации терминологии и методических подходов, а также о том, что, несмотря на значительное дублирование тематики, каждый из них будет иметь свою специфику (см. ниже).

Другие международные организации подготовили методические материалы, позволившие специалистам различных стран уточнить базовые понятия, согласовать терминологию в данной области и сблизить свои позиции в отношении подходов к установлению сроков годности ГЛС. Лишь на этой основе в 90-х годах удалось достичь гармонизации важнейших требований. Здесь следует упомянуть материалы семинара, проведенного в рамках Конвенции по фармацевтическим инспекциям (PIC) в 1976 г. в Зальцбурге, Австрия; документы Ассоциации фармацевтической технологии (APV), обсуждавшиеся в Дармштате, Германия, и опубликованные в 1985 г.; меморандум Европейской организации по контролю качества (1986); методические указания ЕС (1988).

НОВЫЕ ПОНЯТИЯ И УСТАРЕВШИЕ ВЗГЛЯДЫ

Значение международных документов, более подробно рассмотренных ниже, заключается прежде всего в том, что они дают возможность ознакомиться с новыми понятиями и пересмотреть некоторые устаревшие взгляды не только в сфере изучения стабильности, но в целом в отношении обеспечения качества лекарственных средств.

СРОК ГОДНОСТИ И ПЕРИОД ПЕРЕКОНТРОЛЯ

В отношении фармацевтических субстанций, как правило, устанавливается не срок годности, а период переконтроля. Различие в том, что после окончания периода переконтроля субстанции обязательно должны использоваться; при этом необходимо сделать повторный анализ и в случае положительного результата использовать субстанцию незамедлительно. Если все же часть материала остается неиспользованной, можно продолжить его хранение и использовать позже на тех же условиях: положительный результат анализа непосредственно перед использованием.

Отметим, что это положение отражено также в ряде правил GMP, например GMP ВОЗ: “Обычно нет необходимости устанавливать сроки годности для активных фармацевтических ингредиентов (субстанций). Если испытания (стабильности) не указывают на обоснованный срок годности, например 2 года или более при ожидаемых условиях хранения, продукция может быть маркирована произвольно установленной датой переконтроля и должна будет анализироваться не позже этой даты” (раздел 18.51).

Необходимо подчеркнуть, что практически период допустимого использования субстанций ограничивается лишь их способностью оставаться в пределах утвержденных спецификаций, а не какими-либо “установленными сроками”. Иначе говоря, установление периода переконтроля не является требованием, ограничивающим действия производителя. Напротив, установление этого периода носит характер послабления, поскольку при этом производитель освобождается от необходимости каждый раз проверять качество сырья перед закладкой в производство дозированной формы, что подразумевается правилами GMP.

В противоположность этому дозированные препараты после истечения срока годности использованию не подлежат. В разделе документа ICH (1993), посвященного терминологии, в отношении термина “Срок годности” поясняется: “Дата, указанная на упаковке/этикетке (…), после которой продукт не должен использоваться”. Таким образом в индустриальных странах упомянутые выше рекомендации ВОЗ приняты в наиболее жесткой формулировке.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СУБСТАНЦИИ — ЛЕКАРСТВО ИЛИ СЫРЬЕ?

Причину столь существенных различий в подходах к нормированию сроков использования фармацевтических субстанций и дозированных форм можно понять, лишь признав то, что широко признано в мире. Согласно современным представлениям фармацевтические субстанции не считаются лекарствами, поскольку не употребляются в чистом виде. С точки зрения медицины, фармации и практики фармацевтического производства субстанции рассматриваются в качестве сырья для изготовления дозированных форм, чаще всего промышленным методом. Как известно, наряду с этим изготовление лекарственных форм может осуществляться по индивидуальным рецептам (ex tempore) или по магистральным (официнальным) прописям. Однако и в этих случаях субстанции рассматриваются как исходный материал, но не как лекарства, предназначенные для употребления per se (сами по себе, т.е. в чистом виде).

СПЕЦИФИКАЦИИ ДЛЯ ВЫПУСКА И ДЛЯ КОНТРОЛЯ В СЕТИ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ

В документах ICH и ВОЗ проводится различие между спецификациями, по которым производители выпускают продукцию с предприятия (спецификации для выпуска — release specifications), и спецификациями для проверки в системе распределения (спецификации стабильности, check/stability specifications). Существование указанных двух типов спецификаций идет вразрез с традиционным “фармакопейным” мышлением, в рамках которого качество лекарств определяется как соответствие единому (фармакопейному) стандарту. В связи с этим следует отметить, что появление нового ОСТа “Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения” (915000.05.001-00) направлено на внедрение различных категорий спецификаций — для выпуска и для сети распределения.

СРЕДНЯЯ КИНЕТИЧЕСКАЯ ТЕМПЕРАТУРА

Согласно современным методикам в основе оценки стабильности субстанций и дозированных форм лежит их экспериментальное хранение в изотермических условиях, т.е. при постоянной температуре ****. Поскольку сроки годности неотделимы от условий хранения, в идеале хранить коммерческую продукцию в системе снабжения следует также при постоянной температуре. Однако обеспечить хранение запасов медикаментов в складских и аптечных помещениях в таких условиях в большинстве случаев практически невозможно. Исходя из этого, реальные условия хранения оцениваются по средним показателям температуры и влажности с учетом суточных и годовых колебаний.

Таблица 2

Климатические зоны

Обозначение климатической зоны — климат

Регионы мира, географические зоны

Средняя кинетическая темпетарура (°С)

Средняя относительная влажность (%)

I — умеренный

Северная Европа, Канада

21

45

II — субтропики

Средиземноморье

25

60

III — сухой тропический

Зона пустынь

30

35

IV — влажный тропический

Зона тропических лесов

30

70

Практические наблюдения и теоретические расчеты указывают на то, что временное повышение температуры хранения не полностью компенсируется понижением на столько же градусов и такой же продолжительности. Иначе говоря, циклические колебания температуры хранения ухудшают сохранность медикаментов даже при поддержании средних значений. В 1971 г. была предложена специальная формула (Haynes J.D.) для расчета средней температуры хранения медикаментов. Рассчитанная таким образом температура, так называемая средняя кинетическая температура (СКТ), как правило, выше средней арифметической. Ей должна соответствовать экспериментальная температура для долгосрочных испытаний стабильности (в реальном времени).

Знание СКТ конкретного складского помещения позволяет определить, насколько реальные условия хранения в нем отвечают условиям испытания стабильности препаратов. В случае существенного расхождения между значениями СКТ и условиями испытания стабильности необходимо либо улучшить условия хранения, либо корректировать сроки годности в сторону сокращения.

КЛИМАТИЧЕСКИЕ ЗОНЫ МИРА

Поскольку разработчик и производитель препаратов не могут имитировать все возможные условия хранения, весь мир разделен на IV климатические зоны: умеренного климата (I зона), субтропиков (II зона), пустынь (III зона) и влажных тропиков (IV зона), и по каждой из них рассчитаны усредненные значения СКТ и влажности (табл.2).

Некоторые страны находятся одновременно в двух или даже трех климатических зонах.

Производителю лекарств, поставляющему свою продукцию в страны, расположенные в разных климатических зонах, следует ориентироваться на самые жесткие условия IV зоны. Фирмам, работающим на страны с умеренным климатом, рекомендуется учитывать возможность попадания их продукции в районы субтропиков и потому обеспечивать стабильность своих препаратов в условиях, как минимум соответствующих II климатической зоне.

“ЗНАЧИТЕЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ”

Это понятие используют при оценке результатов изучения стабильности. В отношении субстанций “значительные изменения” означают выход за пределы спецификаций, что не требует комментариев. Применительно к готовым продуктам такие изменения могут отмечаться в пределах установленных норм качества. В первую очередь это относится к показателю количественного содержания, понижение которого на 5% от исходного значения рассматривается как “значительные изменения” даже в тех случаях, когда второй результат полностью отвечает спецификации. Примером может служить снижение этого показателя в ходе испытаний со 110 до 105% или со 105% до номинала.

При обнаружении “значительных изменений” начатое исследование стабильности следует прекратить и возобновить испытания в более мягких условиях.

ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЙ СРОК ГОДНОСТИ

К новым условно можно отнести понятие “предварительный срок годности”. В соответствии со сложившейся во многих странах практикой допускается регистрация препаратов и установление предварительного срока годности на основании неполного объема требуемых данных (число и характер серий, продолжительность испытаний). Предварительный срок годности подлежит подтверждению на основе полных данных.

С учетом этого в пакет материалов по стабильности входит обязательство спонсора (производителя) продолжать испытания после регистрации до получения данных в полном объеме. Окончательный срок годности устанавливается после представления результатов испытаний в реальном времени образцов трех серий, изготовленных в условиях полномасштабного производства, продолжительностью, соответствующей как минимум полному сроку годности (периоду переконтроля).

?

А.П. Мешковский, Москва
(Продолжение читайте в следующем номере)


 * Специалисты, знакомые с советской системой лекарственного обеспечения, помнят, что эта проблема часто возникала и в бывшем СССР.

* * См., например, раздел 14.11, п. (d) правил ВОЗ.

СПРАВКА

А.П. Мешковский в качестве ответственного секретаря принимал участие в  работе трех заседаний комитета экспертов ВОЗ (1988, 1992, 1994), на которых обсуждались и были утверждены рекомендации ВОЗ по данной проблеме, на  Международной конференции по стабильности лекарств (Лондон, 1996 г.) выступал с докладом, посвященным сравнительному анализу документов ВОЗ и ICH в данной области.

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті