Сравнительный анализ гастроинтестинальной токсичности безрецептурных анальгетиков

Парацетамол, относящийся к группе ненаркотических анальгетиков, и традиционные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — наиболее широко применяемые в мире анальгетики. В США парацетамол и некоторые НПВП (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, напроксен и кетопрофен) продают без рецепта врача. Эти лекарственные средства наиболее часто применяют для анальгезии и снижения температуры тела. Дозы НПВП в лекарственных формах, предназначенных для безрецептурного отпуска, примерно в два раза ниже, чем дозы, при использовании которых проявляется выраженное противовоспалительное действие препарата. Применение НПВП в низких дозах более безопасно, чем в дозах, необходимых для достижения противовоспалительного эффекта.

Известно, что применение НПВП может вызывать такие побочные эффекты, как повреждения слизистой оболочки пищеварительного тракта с развитием характерных поражений (эрозия, воспаление, ульцерация) вплоть до образования язвенных дефектов. По данным эпидемиологических исследований, у 20–70% пациентов, принимающих НПВП в течение длительного времени, чаще развивается гастропатия, в то время как повреждения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (ДПК) отмечаются реже (Dajani E.Z., Agrawal N.M.,1995). По разным оценкам, частота развития язв гастродуоденальной зоны у пациентов, получающих НПВП длительное время, составляет 10–30% и в 10–30 раз превышает таковую в общей популяции (Coles L.S. et al.,1983; Bartle W.R. et al., 1986). Тяжелым осложнением, обусловленным длительной терапией НПВП, является язвенное кровотечение. По данным FDA, частота развития симптоматических язв гастродуоденальной зоны, а также язвенных кровотечений и перфорации желудка/кишечника среди пациентов, получающих НПВП, составляет 2–4% ежегодно (Paulus H.E., 1988). Результаты эпидемиологического исследования, проведенного с использованием выборки из базы данных ARAMIS (Медицинская информационная система Американской ассоциации по изучению ревматизма), свидетельствуют о том, что частота тяжелых осложнений со стороны пищеварительного тракта у больных с ревматоидным артритом составляет 1% в год (Fries J.F. et al., 1989).

Гастроинтестинальная токсичность НПВП, предназначенных для безрецептурного отпуска, исследована недостаточно. Тот факт, что не у каждого пациента, принимающего НПВП, развивается симптоматическая язва, указывает на наличие определенных факторов риска, способствующих повреждению слизистой оболочки. Данные, полученные в ходе проспективного исследования с использованием базы данных ARAMIS, содержащей сведения о пациентах с ревматоидным артритом, позволили установить, что наличие в анамнезе указаний на симптомы раздражения слизистой оболочки пищеварительного тракта после приема НПВП достоверно коррелирует с риском госпитализации в будущем по поводу язвы гастродуоденальной зоны, ассоциированной с приемом НПВП (Fries J.F. et al., 1989). Кроме того, к факторам риска относятся повышение дозы и увеличение продолжительности применения НПВП, назначение более одного НПВП, возраст старше 60 лет, наличие пептической язвы в анамнезе и одновременное назначение глюкокортикостероидных средств (Agrawal N.M., Dajani E.Z., 1997). Употребление алкоголя в сочетании с приемом безрецептурных анальгетиков также является фактором риска развития НПВП-ассоциированной язвы и токсического поражения печени.

F.L. Lanza в рандомизированном, двойном слепом исследовании изучал степень повреждения слизистой оболочки желудка и ДПК у 24 здоровых добровольцев, которые получали такие НПВП, как кетопрофен и парацетамол в дозах, разрешенных для безрецептурного отпуска, а также плацебо (Lanza F.L. et al., 1998). Обследованные пациенты получали либо кетопрофен (в дозе 75 мг/сут), либо парацетамол (4000 мг/сут), либо плацебо в течение 7 дней. Фиброгастродуоденоскопию выполняли до начала и в конце каждого этапа исследования. Состояние слизистой оболочки тела желудка, антрального и пилорического отделов, а также ДПК оценивали по 5-балльной (от 0 до 4) шкале. Результаты, полученные F.L. Lanza, обсуждаются в настоящей статье применительно к вопросу о токсичности безрецептурных НПВП.

1. В настоящее время методика F.L. Lanza считается стандартным тестом для оценки повреждающих эффектов НПВП и других препаратов с ульцерогенным действием (Lanza F.L., 1986; Lanza F.L. et al., 1988; Lanza F.L. et al., 1998). Как известно, непродолжительный прием НПВП (в течение 3 дней) не всегда оказывает повреждающее действие, возможно, за счет простагландин-опосредованного механизма адаптивной цитопротекции. Однако результаты 7-дневного F.L. Lanza-теста отчетливо коррелируют с повреждающим действием НПВП при длительном применении, что делает целесообразным использование этого теста для быстрой оценки их гастроинтестинальной токсичности (Graham D.Y. et al., 1988).

2. Дозы анальгетиков, изученные F.L. Lanza, были одобрены FDA для использования в препаратах, отпускаемых без рецепта. Согласно полученным данным, кетопрофен вызывает значительные повреждения слизистой оболочки желудка в отличие от парацетамола или плацебо. Так, у 12 из 24 обследованных добровольцев, получавших кетопрофен, развились выраженные повреждения слизистой оболочки желудка (эндоскопическая картина оценена в 3–4 балла), что привело к развитию симптоматической язвы желудка у двух обследованных. Хотя степень повреждения слизистой оболочки желудка, вызванного приемом НПВП, зависит от дозы и длительности применения этих препаратов, тот факт, что низкие дозы кетопрофена, используемые в препаратах для безрецептурного отпуска, вызвали тяжелое повреждение слизистой оболочки пищеварительного тракта у 50% обследованных, указывает на высокую степень риска токсического действия кетопрофена на пищеварительный тракт даже в изученной дозе у предрасположенных к этому индивидуумов.

3. Изучению токсического действия НПВП на слизистую оболочку пищеварительного тракта при их назначении в дозах, оказывающих выраженное противовоспалительное действие, посвящено значительное количество публикаций, чего нельзя сказать о таких новых безрецептурных НПВП, как напроксен (Sarosiek J. et al., 1996) и кетопрофен. Поэтому опыт, накопленный F.L. Lanza при исследовании гастроинтестинальной токсичности многих НПВП в модели с 7-дневным их применением, позволяет провести сравнительную оценку возможных токсических эффектов, оказываемых данными препаратами на слизистую оболочку пищеварительного тракта. F.L. Lanza были получены показатели, характеризующие изменения слизистой оболочки желудка после применения 4 НПВП в дозах, используемых в препаратах для безрецептурного отпуска (ибупрофен, напроксен, ацетилсалициловая кислота и кетопрофен). Все эти НПВП назначали в максимально допустимой для безрецептурного применения суточной дозе. Ацетилсалициловая кислота в дозе 2600 мг/сут вызывала повреждения слизистой оболочки желудка в наибольшей степени, в то время как ибупрофен в дозе 1200 мг/сут в наименьшей. Ибупрофен оказался более безопасным, чем напроксен (в дозе 500 мг/сут) и кетопрофен (75 мг/сут). Однако кетопрофен оказался вторым наиболее токсичным НПВП в этой модели. Утверждение об относительно большей токсичности кетопрофена в ряду изученных НПВП требует дальнейшего исследования с тем, чтобы разработать соответствующие рекомендации по его приему для потребителей. Кроме того, необходимы дополнительные клинические исследования для выяснения влияния сопутствующих факторов, таких, как курение, инфицирование Helicobacter pylori, которые не были учтены в работах F.L. Lanza, что также позволит сделать использование безрецептурных НПВП более безопасным.

4. Значительный интерес представляет тот факт, что больные всех 3 групп предъявляли одинаковые жалобы на диспепсические нарушения со стороны пищеварительного тракта. Это согласуется с данными литературы, указывающими на то, что эти симптомы являются слабым прогностическим фактором в отношении развития НПВП-ассоциированного поражения пищеварительного тракта (Agrawal N.M., Dajani E.Z., 1997).

5. НПВП-ассоциированное токсическое повреждение слизистой оболочки пищеварительного тракта обусловлено двумя принципиально разными механизмами. Во-первых, прямым местным повреждающим воздействием НПВП на слизистую оболочку желудка (Dajani E.Z. et al., 1978; Colton D.G. et al., 1979). В большей степени это относится к НПВП, растворы которых имеют кислую реакцию и не ионизируются в желудке (ацетилсалициловая кислота и производные пропионовой кислоты — ибупрофен, напроксен и кетопрофен). Во-вторых, непрямым повреждающим эффектом, обусловленным НПВП-опосредованным ингибированием фермента циклооксигеназы, которая обеспечивает синтез не только провоспалительных, но и конституитивных простагландинов; последние обладают гастропротекторным действием (Vane J.R., 1971). Этот механизм действия НПВП является наиболее значимым и определяет как их терапевтический эффект (анальгезия, антипирексия, подавление воспалительной реакции), так и побочные эффекты (гастроинтестинальная токсичность и нарушение почечного кровотока). Таково объяснение механизма ульцерогенного действия парентерально вводимых НПВП, а также недостаточного защитного эффекта в отношении слизистой оболочки пищеварительного тракта при пероральном приеме НПВП в форме капсул и таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой, а также при сочетании НПВП с буферными средствами (Dajani E.Z., Agrawal N.M., 1990).

6. Согласно результатам данного исследования, парацетамол не оказывал токсического действия на слизистую оболочку пищеварительного тракта. Средний балл при оценке эндоскопической картины при применении парацетамола был равен таковому в группе больных, получавших плацебо. В отличие от НПВП парацетамол в значительно меньшей степени ингибирует биосинтез простагландинов в пищеварительном тракте и поэтому является более безопасным в качестве безрецептурного анальгетика и антипиретика. Несомненно, слабо выраженная противовоспалительная активность парацетамола снижает его терапевтический эффект у пациентов с ревматизмом. Следует отметить, что кетопрофен, отпускаемый без рецепта, как и парацетамол, также применяется только в качестве анальгетика или антипиретика и коротким курсом. Таким образом, на основании приведенных данных можно сделать вывод о том, что парацетамол является более безопасным анальгетиком, чем НПВП, отпускаемые без рецепта. Потребители должны быть осведомлены о риске повреждения слизистой оболочки пищеварительного тракта при приеме НПВП, чтобы исключить их применение без достаточных на то показаний. Кроме того, информация на упаковке безрецептурных НПВП (кетопрофен и др.) должна включать предостережения о риске ульцерогенного действия и других побочных эффектов, развивающихся при их применении.

Таким образом, кетопрофен может вызывать выраженное повреждение слизистой оболочки пищеварительного тракта даже при использовании в дозах, разрешенных для безрецептурного отпуска, тогда как парацетамол не обладает подобными токсическими свойствами. Потребители должны быть информированы о риске развития токсических эффектов, обусловленных приемом НПВП. Соответствующие предостережения должны быть включены в краткую информацию на упаковке, чтобы потребители могли принять осознанное решение, выбирая подходящий безрецептурный анальгетик.

Статья подготовлена
по материалам публикации в «American Journal of Gastroenterology» (Dajani E.Z. (1998) Gastrointestinal Toxicity
of Over-the-Counter Analgesics.
Am. J. Gastroenterol., 93: 1020–1022)
и предоставлена информационно-издательским объединением
«Медицина Украины»

Полный текст статьи см. по адресу:
http://www-east.elsevier.com/ajg/issues/9307/ajg316edi.htm