Проект наказу МОЗ України «Про внесення змін до наказу МОЗ України від 26.08.2005 № 426»

ПОВІДОМЛЕННЯ
про оприлюднення проекту наказу МОЗ України «Про внесення змін до наказу МОЗ України від 26.08.2005 № 426»

Міністерство охорони здоров’я України повідомляє про оприлюднення проекту наказу МОЗ України «Про внесення змін до наказу МОЗ України від 26.08.2005 № 426» (далі — проект наказу).

Проект наказу розроблено відповідно до Положення про Міністерство охорони здоров’я України, затвердженого Указом Президента України від 13.04.2011 № 467, та з метою удосконалення процедури державної реєстрації лікарських засобів.

Проект наказу, аналіз регуляторного впливу та повідомлення про оприлюднення проекту розміщено на сайті Міністерства охорони здоров’я України www.moz.gov.ua.

Зауваження та пропозиції приймаються Управлінням розвитку фармацевтичного сектору галузі охорони здоров’я МОЗ України у письмовому або електронному вигляді на адресу:

01601, м. Київ, вул. Грушевського, 7. Контактна особа: Лясковський Тарас Михайлович, тел. 2000793, e-mail: [email protected]

Міністерство економічного розвитку і торгівлі України

01008, м. Київ, вул. М. Грушевського, 12/2, E-mail: [email protected]

ПОЯСНЮВАЛЬНА ЗАПИСКА
до проекту наказу МОЗ України «Про внесення змін
до наказу МОЗ України від 26.08.2005 № 426»

1. Обґрунтування необхідності прийняття акта

Проект наказу «Про затвердження змін до наказу МОЗ від 26.08.2005 № 426» розроблений Міністерством охорони здоров’я з метою удосконалення системи державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів в Україні. Проектом передбачено внесення змін до чинного Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення у відповідності із директивами та іншими документами ЄС, рекомендаціями Всесвітньої організації охорони здоров’я тощо.

2. Мета і шляхи її досягнення

Метою даного проекту наказу є оптимізація та гармонізація із законодавством ЕС процедури державної реєстрації лікарських засобів.

3. Правові аспекти

Як визначено Загальнодержавною програмою адаптації законодавства України до законодавства Європейського Союзу, затвердженою Законом України від 18 березня 2004 року № 1629-IV. метою такої адаптації є досягнення відповідності правової системи України acquis communautaire з урахуванням критеріїв, що висуваються ЄС до держав, які мають намір вступити до нього, тобто гармонізація нормативно-правових актів України щодо якості, безпечності та ефективності лікарських засобів з Директивою Європейського Парламенту та Ради, що стосується реєстрації лікарських засобів:

• DIRECTIVE 2001/83/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (OJ L 311, 28.11.2001, p. 67);
• ДИРЕКТИВА 2001/83/ЄС ЄВРОПЕЙСЬКОГО ПАРЛАМЕНТУ ТА РАДИ від 6 листопада 2001 року про Кодекс спільноти відносно лікарських препаратів, призначених для споживання людьми (OВ № L 311, 28.11.2001, С. 67), а також Директиви та Постанови (Регламенти), що вносять зміни у Директиву 2001/83/ЄС;
• DIRECTIVE 2002/98/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 27 January 2003 setting standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood componentsand amending Directive 2001/83/EC;
• ДИРЕКТИВА 2002/98/ЄС ЄВРОПЕЙСЬКОГО ПАРЛАМЕНТУ ТА РАДИ від 27 січня 2003 року, що встановлює стандарти якості та безпеки збору, тестування, обробки, зберігання та розподілу людської крові та її складових, а також вносить зміни до Директиви 2001/83/ЄС COMMISSION DIRECTIVE 2003/63/EC of 25 June 2003 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use (Text with EEA relevance);
• Директива Комісії 2003/63/ЄС від 25 червня 2003р., що вносить зміни до директиви 2001/83/ЄС Європейського парламенту та Ради про Кодекс спільноти відносно лікарських препаратів, призначених для споживання людьми (текст в рамках ЄЕЗ);
• DIRECTIVE 2004/24/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 31 March 2004 amending, as regards traditional herbal medicinal products, Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use Директива 2004/24/ЄС ЄВРОПЕЙСЬКОГО ПАРЛАМЕНТУ ТА РАДИ від 31 березня 2004р., що вносить зміни відносно традиційних рослинних лікарських засобів до Директиви 2001/83/ЄС про Кодекс спільноти відносно лікарських препаратів, призначених для споживання людьми DIRECTIVE 2004/27/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 31 March 2004 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use (Text with EEA relevance);
• Директива 2004/27/ЄС ЄВРОПЕЙСЬКОГО ПАРЛАМЕНТУ ТА РАДИ від 31 березня 2004р., що вносить зміни до директиви 2001/83/ЄС про Кодекс спільноти відносно лікарських препаратів, призначених для споживання людьми текст в рамках ЄЕЗ) REGULATION (EC) No 1901/2006 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 12 December 2006 on medicinal products for paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 (Text with EEA relevance);
• Регламент (ЄС) № 1901/2006 ЄВРОПЕЙСЬКОГО ПАРЛАМЕНТУ ТА РАДИ від 12 грудня 2006р. про лікарські засоби для педіатричного використання та що вносить зміни у постанову (ЕЄС) № 1768/92, директиву 2001/20/ЄС, директиву 2001/83/ЄС та постанову (ЕЄС) №726/2004 (текст в рамках ЄЕЗ);
• REGULATION (EC) No 1394/2007 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 13 November 2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 (Text with EEA relevance);
• РЕГЛАМЕНТ (ЄС) № 1394/2007 ЄВРОПЕЙСЬКОГО ПАРЛАМЕНТУ І РАДИ від 13 листопада 2007 року про лікувальні препарати прогресивної терапії, що вносить зміни до Директиви 2001/83/ЄС і до Регламенту (ЄС) № 726/2004 (Текст стосується ЄЕП);
• DIRECTIVE 2008/29/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 11 March 2008 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use, as regards the implementing powers conferred on the Commission Директива 2008/29/ЄС ЄВРОПЕЙСЬКОГО ПАРЛАМЕНТУ І РАДИ Від 11 березня 2008р. Що вносить зміни до директиви 2001/83/ЄС про Кодекс спільноти відносно лікарських препаратів, призначених для споживання людьми, відносно впровадження повноважень, що надаються Комісії DIRECTIVE 2009/53/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 18 June 2009 amending Directive 2001/82/EC and Directive 2001/83/EC, as regards variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products (Text with EEA relevance);
• Директива 2009/53/ЄС Європейського парламенту та Ради від 18 червня 2009р., що вносить зміни до директиви 2001/82/ЄС та директиви 2001/83/ЄС відносно змін в умови видачі торгових ліцензій на лікарські засоби (текст в рамках ЄЕЗ) COMMISSION DIRECTIVE 2009/120/EC of 14 September 2009 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use as regards advanced therapy medicinal products (Text with EEA relevance)
• Директива Комісії 2009/120/ЄС від 14 вересня 2009р., що вносить зміни до директиви 2001/83/ЄС Європейського парламенту та Ради про Кодекс спільноти відносно лікарських препаратів, призначених для споживання людьми, стосовно лікувальних препаратів прогресивної терапії (текст в рамках ЄЕЗ).

В Україні створена і функціонує 3-х рівнева система контролю якості лікарських засобів, яка є однією з кращих серед країн СНД, а саме:

1. Державний контроль при їх ввезенні на територію України.

2. Контроль уповноваженими особами суб’єктів господарювання.

3. Контроль інспекторами територіальних органів Держлікслужби Україні при здійсненні планових та позапланових перевірок суб’єктів господарювання.

Україна стала першою країною серед колишніх республік Радянського Союзу, в якій стандарти GMP були визнані обов’язковими, а регуляторна система визнана міжнародним співтовариством. З 2011 року регуляторний орган Україні у сфері забезпечення якості лікарських засобів — Державна служба України з лікарських засобів стала членом міжнародної

Системи співробітництва фармацевтичних інспекцій — Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme (PIC/S).

Однак протягом останніх трьох років іноземні виробники лікарських засобів є безперечними «лідерами» за кількістю приписів за показниками якості або побічних дій. Одна з причин — нерівні умови при допуску на ринок вітчизняних підприємств і закордонних. Відповідність виробництва вимогам GMP зараз не є обов’язковою для зарубіжних виробників при постачанні лікарських засобів в Україну. У минулому році, при проведенні сертифікації зарубіжних підприємств, продукція яких реалізується в Україну, в 30% випадків перевірок виявлено критичні невідповідності виробництв, тобто існує потенційна можливість випуску препаратів, що загрожують життю пацієнта. Таким чином, для захисту українського фармацевтичного ринку і населення країни від неякісних лікарських засобів назріла необхідність в інспектуванні іноземних виробників згідно вимог GMP на етапі реєстрації лікарських засобів.

Вступ України до Світової організації торгівлі (СОТ) обумовив визначення нових правових норм у сфері обігу лікарських засобів. Базовими засадами документів СОТ визначено, що торговельна система має бути відкритою для чесної конкуренції. Отже, виникла потреба в імплементації в чинне законодавство положень Угоди про торгові аспекти прав інтелектуальної власності ТРИПС (TRIPS — Agreement on Trade Related Aspects of Intellectual Property Rights), яка встановлює необхідні стандарти в сфері інтелектуальної власності і зобов’язує країни учасниці СОТ забезпечити повну патентну охорону (як виробничих процесів, так і самих продуктів, у тому числі до фармацевтичної продукції).

Прийняття цього наказу сприятиме:

• удосконаленню процедури державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів та внесення змін до реєстраційних матеріалів у відповідності із директивами та іншими документами ЄС, рекомендаціями Всесвітньої організації охорони здоров’я;
• запровадженню рівних умов для вітчизняних та іноземних виробників лікарських засобів;
• підсиленню контролю за тривалістю, прозорістю та дотриманням процедури державної реєстрації (перереєстрації) та внесення змін до реєстраційних матеріалів лікарських засобів;
• оптимізація системи реєстрації лікарських засобів, реалізація якої гарантуватиме забезпечення населення України якісними, безпечними та ефективними лікарськими засобами.

Проектом акту передбачено викладення деяких термінів відповідно до європейських та міжнародних стандартів, зокрема, термінів «побічна реакція», «післяреєстраційне дослідження з безпеки», «реєстраційні матеріали», «інструкція для медичного застосування лікарського засобу», «ризик, пов’язаний із застосуванням лікарського засобу», «експертиза матеріалів на лікарський засіб», «реєстраційне посвідчення на лікарський засіб», «ефективність лікарського засобу», «якість лікарського засобу», «повна і незалежна заява (автономна заява)», «діючі речовини (субстанції)», «комбінований препарат-генерик», «заява на лікарський засіб, який має добре вивчене медичне застосування», «неінтервенційне дослідження», «фармацевтична еквівалентність», «фармацевтично альтернативні лікарські засоби», «біовейвер», «біофармацевтична система класифікації (БСК)», «дослідження еквівалентності in vitro», «дослідження еквівалентності, «заява на продукцію із in bulk».

Проектом наказу МОЗ України «Про затвердження змін до наказу МОЗ від 26.08.2005 № 426» пропонується викласти у новій редакції деякі терміни, внести зміни до Порядку проведення експертизи лікарського засобу, що подається на державну реєстрацію (перереєстрацію) та Порядку експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів на лікарський засіб, а також Доповнити Порядок проведення експертизи розділом 5 «Порядок проведення контролю якості лікарського засобу, який подається на державну реєстрацію (перереєстрацію)» тощо.

Відповідно до норм постанови Кабінету Міністрів України від 26 травня 2005 р. № 376 «Про затвердження Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів і розмірів збору за їх державну реєстрацію (перереєстрацію)» (із змінами) передбачено подання копі] документу, що підтверджує відповідність умов виробництва чинним в Україні вимогам належної виробничої практики (GMP), виданого Держлікслужбою (для вітчизняних виробників — копія чинної ліцензії на виробництво лікарських засобів, зазначена у підпункті и) цього пункту) або копія офіційного документу, виданого уповноваженим органом, який входить до міжнародної системи співробітництва фармацевтичних інспекцій (PIC(S), про відповідність виробництва вимогам GMP.

З метою забезпечення виконання вимог Угоди про торгові аспекти прав інтелектуальної власності ТРИПС щодо захисту прав інтелектуальної власності в Україні, пропонується внести наступну зміну: «якщо після проведення розгляду заяви про порушення прав суд установив, що внаслідок такої реєстрації можуть бути порушені захищені патентом України майнові права інтелектуальної власності, у тому числі в процесі виробництва, використання, продажу лікарських засобів».

На сьогодні у цій сфері правового регулювання діє Закон України «Про лікарські засоби» та постанова Кабінету Міністрів України від 26 травня 2005 р. № 376 «Про затвердження Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів і розмірів збору за їх державну реєстрацію (перереєстрацію)», наказ Міністерства охорони здоров’я України від 26 серпня 2005 року № 426 «Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення». З метою забезпечення гармонізації вищезазначених документів з директивами ЄС та рекомендаціями ВООЗ потребує внесення змін вищезазначений наказ МОЗ від 26.08.2005 № 426, оскільки адаптація законодавства України до законодавства ЄС є пріоритетною складовою процесу інтеграції України до ЄС та пріоритетним напрямом її зовнішньої політики. Реалізація нормативно-правового акта не передбачає визнання актів такими, що втратили чинність.

4. Фінансово-економічне обґрунтування

Реалізація проекту акта не потребує додаткових фінансових та інших витрат з Державного та місцевих бюджетів та від суб’єктів господарювання.

5. Позиція заінтересованих органів

Проект наказу необхідно погодити з Державною службою України з лікарських засобів та Державним комітетом України з питань регуляторної політики та підприємництва. Підлягає державній реєстрації у Міністерстві юстиції України.

6. Регіональний аспект

Проект наказу «Про затвердження змін до наказу МОЗ від 26.08.2005 № 426» не стосується розвитку адміністративно-територіальних одиниць України.

7. Запобігання корупції

У проекті акта не має правил і процедур, які можуть містити ризики вчинення корупційних правопорушень

8. Громадське обговорення

Проект наказу оприлюднено на офіційному веб-сайті Міністерства охорони здоров’я України www.moz.gov.ua.

9. Позиція соціальних партнерів

Проект наказу не стосується соціально-трудової сфери.

10. Прогноз результатів

Прийняття змін до наказу МОЗ від 26.08.2005 № 426 сприятиме удосконаленню процедури державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів в Україні, запровадженню рівних умов для вітчизняних та іноземних виробників при виробництві лікарських засобів відповідно до вимог належної виробничої практики (GMP), оптимізації системи реєстрації лікарських засобів, реалізація якої гарантуватиме забезпечення населення України якісними, безпечними та ефективними лікарськими засобами відповідно до сучасних міжнародних правил і норм, зокрема, щодо захисту прав інтелектуальної власності, раціональному медичному застосуванню лікарських засобів згідно потреб сучасної медичної допомоги.

Проект

Від 21.05.2012 р.

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАКАЗ
Про внесення змін до наказу МОЗ України від 26.08.2005 № 426

Відповідно до постанови Кабінету Міністрів України від 26.05.2005 № 376 «Про затвердження Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів і розмірів збору за їх державну реєстрацію (перереєстрацію)»

НАКАЗУЮ:

1. Внести зміни до Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення, затверджений наказом МОЗ України від 26.08.2005 № 426, зареєстрований у Міністерстві юстиції України 19.09.2005 за № 1069/11349, виклавши його в новій редакції, що додається.

2. Уважати такими, що втратили чинність:

2.1. Наказ МОЗ України від 17.04.2007 № 190 «Про затвердження Порядку проведення додаткових випробувань лікарських засобів при проведенні експертизи реєстраційних матеріалів», зареєстрований у Міністерстві юстиції України 17.08.2007 за № 949/14216.

2.2. Наказ МОЗ України від 01.11.2001 № 443 «Про реєстрацію деяких видів лікарських засобів», зареєстрований у Міністерстві юстиції України 20.11.2001 за № 975/6166.

2.3. Порядок проведення державної реєстрації (перереєстрації) медичних імунобіологічних препаратів в Україні, затверджений Наказом МОЗ України від 06.12.2001 № 486, зареєстрований у Міністерстві юстиції України 28.02.2002 за № 204/6492.

2.4. Наказ МОЗ України від 01.11.2001 № 236 «Про затвердження Порядку проведення перевірки виробництва лікарських засобів, що подаються на державну реєстрацію», зареєстрований у Міністерстві юстиції України 13.05.2010 за № 323/17618.

2.5. Наказ МОЗ України від 26.01.2010 № 55 «Про затвердження Порядку проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби обмеженого застосування, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію)», зареєстрований в Міністерстві юстиції України від 13.02.2010 за № 156/17451.

2.6. Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що виробляються згідно із затвердженими прописами, затверджений наказом МОЗ України від 17.12.2008 № 754, зареєстрований у Міністерстві юстиції України 21 січня 2009 за № 45/16061.

2.7. Наказ Державного комітету України з медичної та мікробіологічної промисловості від 23.12.1998 № 160 «Про затвердження Інструкції про порядок проведення спеціалізованої оцінки матеріалів на лікарські засоби у Фармакопейному комітеті Держкоммедбіопрому України», зареєстрований в Міністерстві юстиції України 06.01.1999 за № 7/3300.

3. Начальнику Управління розвитку фармацевтичного сектору галузі охорони здоров’я Коношевич Л.В. забезпечити в установленому порядку державну реєстрацію цього наказу в Міністерстві юстиції України.

4. Державному експертному центру МОЗ (далі — Центр):

4.1. Забезпечити здійснення експертизи реєстраційних матеріалів, поданих з дати набуття чинності цього наказу, згідно з вимогами цього Порядку;

4.2. Експертизу матеріалів, поданих до Центру до набуття чинності цього наказу, здійснювати у порядку, визначеному МОЗ до набуття чинності цього наказу;

4.3. Забезпечити затвердження та узгодження із МОЗ України у двомісячний термін стандартних процедур здійснення експертизи реєстраційних матеріалів, включаючи терміни окремих етапів експертизи, та розміщення їх на офіційному веб-сайті Центру.

5. Контроль за виконанням цього наказу покласти на першого заступника Міністра Моісеєнко Р. О.

6. Наказ набирає чинності з дня його офіційного опублікування.

ЗАТВЕРДЖЕНО
наказом МОЗ України
від 26.08.2005 № 426

Порядок
проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію) або внесення змін до цих матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення.

1. Загальні положення

1.1. Порядок проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію) або внесення змін до цих матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення (далі — Порядок) розроблений відповідно до Законів України «Про лікарські засоби», «Про захист населення від інфекційних хвороб», Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів і Розмірів збору за їх державну реєстрацію (перереєстрацію), затверджених постановою Кабінету Міністрів України від 26.05.2005 № 376 та Регламенту роботи апарату МОЗ України, затвердженого наказом МОЗ України від 29.12.2007 № 884 (у редакції наказу Міністерства охорони здоров’я України від 07.02.2011 № 70)

1.2. Порядок поширюється на діючі речовини (субстанції, активні фармацевтичні інгредієнти, зокрема у формах пелет, гранул та інших формах випуску), готові лікарські засоби, медичні імунобіологічні препарати, засоби медичного призначення, що у процесі використання надходять до системного кровотоку, зокрема допоміжні засоби для гемотрансфузій тощо, а також засоби, які за визначенням Міністерства охорони здоров’я України (далі — МОЗ) реєструються як лікарські засоби (далі — лікарські засоби), такі як:

засоби для дезінфекції шкіри та слизових оболонок носової, ротової порожнини та зовнішніх статевих органів пацієнта перед діагностичними, оперативними маніпуляціями чи лікувальними процедурами;

засоби для дезінфекції шкіри рук медичного персоналу до і після проведення діагностичних та оперативних маніпуляцій і контакту з інфікованим та/або потенційно інфікованим матеріалом;

матеріали перев’язувальні клейкі та інші (тампони, марля, серветки), просочені антисептичними або дезінфекційними засобами, іншими лікарськими засобами та упаковані для роздрібного продажу;

засоби для знищення комах та кліщів, які мають епідеміологічне значення, та призначені для нанесення на шкіру людини та її придатки, а також репелентні засоби для безпосереднього нанесення на шкіру людини та її придатки;

лікарські косметичні засоби, які разом з косметичною сировиною містять окремі діючі речовини або їх суміші, що використовуються для профілактики та/або лікування захворювань шкіри людини та її придатків, слизової оболонки носової і ротової порожнин, статевих органів пацієнта і виробляються у формі крему, молочка, олії, маски, бальзаму, гелю, порошку, лосьйону, шампуню, помади, екстракту для ванн, антиперспіранту, зубної пасти, еліксиру тощо;

вироби медичного призначення, які містять субстанції або речовини, що у процесі надання медичної допомоги контактують з кров’ю пацієнта.

1.3. Порядок не поширюється на радіофармацевтичні лікарські засоби, які виготовлені відповідно до інструкцій виробника або за технологією виготовлення під час використання особою або установою, уповноваженою відповідно до чинного законодавства застосовувати такий лікарський засіб у акредитованих закладах охорони здоров’я, що мають відповідний дозвіл МОЗ, виключно із ліцензованих джерел радіонуклідів, радіонуклідних наборів, прекурсорів радіонуклідів або за іншими технологіями.

1.4. Підставою для державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів та внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення є позитивні висновки щодо якості, безпеки та ефективності лікарських засобів, складені за результатами експертизи реєстраційних матеріалів (реєстраційного досьє) відповідно до цього Порядку, у тому числі експертизи методів контролю якості.

1.5. Процедура здійснення експертизи реєстраційних матеріалів, включаючи терміни окремих етапів експертизи, визначених цим Порядком, визначається відповідними стандартними процедурами, затверджених Центром і розміщених на його сайті.

2. Визначення термінів

У цьому Порядку наведені нижче терміни вживаються у такому значенні.

2.1. Безпека лікарського засобу — характеристика лікарського засобу, яка базується на порівняльній оцінці користі від його застосування та потенційної шкоди, яка може бути завдана пацієнту при застосуванні ним цього лікарського засобу.

2.2. Біовейвер — процедура проведення порівняльних досліджень in vitro на підставі БСК з використанням тесту «Розчинення» для підтвердження еквівалентності генеричного та референтного лікарських засобів системної дії у твердій дозованій формі для орального застосування з негайним вивільненням з метою реєстрації генеричного лікарського засобу без проведення досліджень in vivo.

2.3. Біодоступність — швидкість і ступінь, з якими діюча речовина або її активний компонент абсорбується (всмоктується) з лікарської форми і стає доступною у місці дії.

2.4. Біоеквівалентність — два лікарських засоби біоеквівалентні, якщо вони є фармацевтично еквівалентними або фармацевтично альтернативними і якщо їхня біодоступність після введення в одній і тій самій молярній дозі подібна до такого ступеня, що ефекти цих лікарських засобів щодо ефективності та безпеки будуть по суті однаковими.

2.5. Біологічні лікарські засоби — лікарські засоби, що містять діючі речовини біологічного походження, отримані шляхом виробництва з біологічного джерела (тваринного, людського, рослинного, мікробного або біотехнологічного). Залежно від галузі застосування можуть використовуватися як МІБП або лікарські засоби при інших захворюваннях.

2.6. Біофармацевтична система класифікації (БСК) — це наукова система класифікації діючих речовин на основі їх розчинності у водних розчинах та ступеня кишкового проникнення.

2.7. Взаємозамінний лікарський засіб — лікарський засіб який є терапевтично еквівалентним до референтного препарату і може замінювати його у медичній практиці.

2.8. Виробництво лікарських засобів — діяльність, пов’язана з серійним випуском лікарських засобів, яка включає всі або хоча б одну зі стадій технологічного процесу, у тому числі процеси фасування, пакування, маркування, контроль якості в процесі виробництва, контроль якості готової продукції.

2.9. Виробник лікарського засобу — юридична особа, яка здійснює хоча б один з етапів виробництва лікарського засобу.

2.10. Висновок Державного експертного центру МОЗ щодо ефективності, безпеки та якості лікарського засобу — це узагальнений результат експертизи реєстраційних матеріалів на лікарський засіб з наданням рекомендацій щодо його державної реєстрації (перереєстрації), внесення змін до реєстраційних матеріалів на лікарський засіб протягом дії реєстраційного посвідчення чи його нової реєстрації, або щодо відмови у такому.

2.11. Високотехнологічні (біотехнологічні) лікарські засоби — лікарські засоби, що містять діючі речовини, отримані за допомогою методів біотехнології, таких як: генно-інженерна технологія, клітинна інженерія, гібридомні технології, інженерна ензимологія та інженерна імунологія тощо. Залежно від галузі застосування можуть використовуватися як МІБП або лікарські засоби при інших захворюваннях.

2.12. Вторинна упаковка — упаковка, у яку вкладається лікарський засіб в первинній упаковці, і яка виконує захисну функцію по відношенню до лікарського засобу та первинної упаковки.

2.13. Генеричний лікарський засіб (генерик, багатоджерельний, по суті аналогічний лікарський засіб) — фармацевтично еквівалентний або фармацевтично альтернативний лікарський засіб, який може бути терапевтично еквівалентним або терапевтично не еквівалентним. Генеричні лікарські засоби, що є терапевтично еквівалентними, є взаємозамінними.

2.14. Генно-інженерні лікарські засоби — лікарські засоби, які отримані шляхом технологій рекомбінантних ДНК. Залежно від галузі застосування можуть використовуватися як МІБП або лікарські засоби при інших захворюваннях.

2.15. Гомеопатичний лікарський засіб — будь-який лікарський засіб, виготовлений із продуктів, субстанцій або складових, які називаються гомеопатичною сировиною, відповідно до процедури виготовлення гомеопатичного лікарського засобу, описаної в Державній фармакопеї України (далі — ДФУ) або Європейській фармакопеї, або в разі відсутності такого опису — у Німецькій гомеопатичній фармакопеї (GHP), Гомеопатичній фармакопеї США (HPUS), Британській гомеопатичній фармакопеї (BHP), Гомеопатичній фармакопеї Швабе.

Гомеопатичний лікарський засіб також може містити більше однієї діючої речовини.

2.16. Державна реєстрація лікарського засобу — процедура, яка проводиться відповідно до вимог чинного законодавства та цього Порядку, з метою допуску лікарського засобу до медичного застосування в Україні та внесення його до Державного реєстру лікарських засобів України.

2.17. Державна перереєстрація лікарського засобу — процедура, яка проводиться відповідно до вимог чинного законодавства та цього Порядку з метою подовження терміну допуску його до медичного застосування в Україні.

2.18. Джерело радіонуклідів — будь-яка система, яка містить фіксований первинний радіонуклід, з якого утворюються вторинні радіонукліди, які витягуються шляхом елюювання або в інший спосіб, та використовуються в радіофармацевтичному лікарському засобі.

2.19. Діючі речовини (субстанції) — біологічно активні речовини у формах розчинів, порошків, гранул, пелет та інших формах випуску, в тому числі біологічні агенти (мікроорганізми, віруси, клітини та тканини людини, тварин та їх компоненти), які можуть змінювати стан і функції організму або мають профілактичну, діагностичну чи лікувальну дію та використовуються для виробництва готових лікарських засобів.

2.20. Добре вивчене медичне застосування означає, що медичне застосування діючої(-их) речовини(-ин), що входить(-ять) до складу лікарського засобу, добре вивчене, визнані її (їх) ефективність та задовільний ступінь безпеки (що підтверджено докладними бібліографічними посиланнями на опубліковані дані щодо післяреєстраційних, епідеміологічних досліджень тощо), і минуло не менше 10 років від моменту першого систематичного і документованого застосування в Україні діючої(-их) речовини(-н) у складі лікарського(-их) засобу(-ів).

2.21. Додаткові вивчення (випробування) — дослідження, необхідність яких визначається під час проведення спеціалізованої експертизи (контроль якості під час реєстрації, відтворюваність методів контролю, недоведена еквівалентність або недостатні дані щодо доклінічних досліджень чи клінічних випробувань тощо), та які дозволяють забезпечити складання вмотивованих висновків щодо якості, ефективності та безпеки лікарського засобу при його реєстрації та/або внесенні змін до реєстраційних матеріалів.

2.22. Дослідження еквівалентності — дослідження, яке визначає еквівалентність між генеричним та референтним лікарськими засобами при використані досліджень in vivo та/або in vitro.

2.23. Дослідження еквівалентності in vitro — це комплексні дослідження, які базуються на класифікації діючої речовини згідно з БСК та розчиненні лікарського засобу, а також включають порівняння профілів розчинення генеричного та референтного препаратів у трьох середовищах зі значеннями рН 1,2, рН 4,5 і рН 6,8.

2.24. Експерт з питань реєстрації — фізична особа, яка має відповідний рівень кваліфікації і знань законодавства України, правил і норм Європейського Союзу, рекомендацій ВООЗ у сфері обігу лікарських засобів, положень Міжнародної конференції з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських засобів для людини. Водночас експерт не повинен займатися діяльністю та виконувати функції, у тому числі за межами Центру, що призводять до конфлікту інтересів.

2.25. Експертиза змін — це експертиза наданих заявником матеріалів, що обґрунтовують пропоновані зміни, результатом якої є рекомендація про внесення змін до реєстраційних матеріалів на лікарський засіб, його нової реєстрації, або щодо відмови у такому.

2.26. Експертиза матеріалів на лікарський засіб — попередня та спеціалізована експертиза реєстраційних матеріалів та матеріалів додаткових вивчень (випробувань) лікарського засобу з метою підготовки вмотивованих висновків та рекомендацій щодо прийняття рішення про можливість його державної реєстрації (перереєстрації), внесення змін до реєстраційних матеріалів або щодо відмови у такому.

2.27. Ефективність лікарського засобу — сприятлива діагностична, лікувальна чи профілактична дія лікарського засобу на встановлення характеру захворювання, його перебіг, тривалість або корекцію стану чи фізіологічних функцій організму людини відповідно до показань до застосування, зазначених в інструкції для його медичного застосування.

2.28. Загальноприйнята назва — міжнародна непатентована назва діючої речовини (далі — МНН), рекомендована Всесвітньою організацією охорони здоров’я (далі — ВООЗ), або, за відсутності такої, звичайна загальноприйнята назва.

2.29. Заявник (власник реєстраційного посвідчення) — юридична або фізична особа, яка несе відповідальність за ефективність, якість та безпеку лікарського засобу в порядку, визначеному чинним законодавством, та має ресурси для здійснення фармаконагляду в Україні, а також несе відповідальність, передбачену чинним законодавством, за достовірність інформації, що міститься у наданих ним реєстраційних та додаткових матеріалах.

2.30. Заява інформованої згоди — заява про державну реєстрацію лікарського засобу, аналогічного зареєстрованому в Україні, за умови, що власник реєстраційного посвідчення зареєстрованого раніше лікарського засобу дає згоду використовувати його дані для нової реєстрації, а тому повні адміністративні та фармацевтичні дані повинні надаватись зі згоди власника доклінічних та клінічних даних.

2.31. Заява на генеричний лікарський засіб — заява про державну реєстрацію лікарського засобу, який містить ту саму діючу речовину і в тій самій лікарській формі, що й референтний лікарський засіб (до заяви додається комплект реєстраційних матеріалів, у яких наведені відповідні повні адміністративні, фармацевтичні дані, уключаючи дані щодо еквівалентності до референтного лікарського засобу).

2.32. Заява на лікарський засіб, який має добре вивчене медичне застосування — заява про державну реєстрацію лікарського засобу, який містить відому(-і) діючу(-і) речовину(-и) у тій самій лікарській формі, що й подібні лікарські засоби, зареєстровані в Україні протягом щонайменше 10 років (до заяви додається комплект реєстраційних матеріалів, у яких наведені повні адміністративні, фармацевтичні та бібліографічні дані, що свідчать про ефективність та безпеку лікарського засобу).

2.33. Заява на продукцію із in bulk — заява на державну реєстрацію готового лікарського засобу, виробництво якого здійснюється шляхом фасування та/або кінцевого пакування і маркування.

2.34. Заява на фіксовану комбінацію — заява про державну реєстрацію лікарського засобу, що містить нові та/або відомі субстанції, які не використовувались раніше в цій комбінації, а також раніше не використовувались у медичній практиці як окремі лікарські засоби у тій же лікарській формі, дозах та відповідному співвідношенні, що й у комбінованому лікарському засобі, і містить повні адміністративні, фармацевтичні, доклінічні та клінічні дані тільки щодо цієї комбінації.

2.35. Зміни, які можуть мати місце протягом дії реєстраційного посвідчення — запропоновані заявником зміни, які стосуються зареєстрованого (перереєстрованого) лікарського засобу.

2.36. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу (інструкція про застосування лікарського засобу) — офіційно затверджена інформація про застосування лікарського засобу, яка супроводжує готовий лікарський засіб.

2.37. Комбінований препарат-генерик — багатокомпонентний лікарський засіб, який за складом та кількістю активних речовин є аналогічним до зареєстрованого багатокомпонентного лікарського засобу, що містить відомі субстанції, які використовувались раніше в цій комбінації або використовувались раніше у медичній практиці як окремі лікарські засоби у такій самій лікарській формі, дозах та відповідному співвідношенні, що й у багатокомпонентному лікарському засобі.

2.38. Конфіденційна реєстраційна інформація — науково-технічна інформація, що міститься у заяві для державної реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу та заяві про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення та додатках до них, включаючи частини I, II, III та IV або модулі 1, 2, 3, 4 та 5 реєстраційного досьє (за винятком інформації, яка є загальнодоступною, зокрема, про назву лікарського засобу, склад діючих речовин, силу дії, які наводяться в межах інструкції для медичного застосування, пакування, про заявника та/або виробника лікарського засобу, інструкції для медичного застосування, інформацію щодо небезпечних властивостей лікарського засобу, які можуть нанести шкоду пацієнту під час застосування).

2.39. Лікарський засіб, що виробляється згідно із затвердженим прописом — лікарський засіб, до якого входить діюча речовина з добре вивченим медичним застосуванням, з визначеною ефективністю, задовільним ступенем безпеки, пропис на який затверджений МОЗ.

2.40. Лікарський засіб рослинного походження — будь-який лікарський засіб, що містить виключно у якості діючої(-их) речовини(-н) одну або більше рослинних субстанцій, або один або більше рослинних препаратів, або одну або більше рослинних субстанцій в комбінації з одним або більше рослинним препаратом.

2.41. Лікарські засоби, які одержують з крові або плазми людини, — лікарські засоби на основі компонентів крові; такі лікарські засоби включають, зокрема, альбумін, фактори згортання крові та імуноглобуліни людського походження.

2.42. Медичні імунобіологічні препарати (далі МІБП) — вакцини, анатоксини, імуноглобуліни, сироватки, бактеріофаги, інтерферони, бактерійні лікарські засоби та інші лікарські засоби, що застосовуються в медичній практиці з метою специфічної профілактики інфекційних захворювань та імунологічної діагностики, які одержують шляхом культивування штамів мікроорганізмів і клітин еукаріотів, екстракції речовин з біологічних тканин та крові, включаючи тканини та кров людини, тварин та рослин (алергени), застосування технології рекомбінантної ДНК, гібридомної технології, репродукції живих агентів в ембріонах чи організмі тварин.

2.43. Назва лікарського засобу — назва, дана лікарському засобу, яка може бути як вигаданою заявником (виробником), так і загальноприйнятою або науковою, що може супроводжуватися назвою торгової марки або назвою фірми — заявника (виробника).

2.44. Незалежний експерт — фізична особа, яка має відповідний рівень кваліфікації, спеціальні знання і на замовлення заявника здійснює наукову чи науково-технічну експертизу та відповідає перед заявником за достовірність і повноту аналізу, обґрунтованість рекомендацій відповідно до вимог завдання заявника на проведення експертизи і не є автором, дослідником об’єкта експертизи; яка не працює експертом у закладах або організаціях, що офіційно визначені як експертні органи об’єктів наукової і науково-технічної діяльності щодо обігу лікарських засобів; або іншим чином пов’язана з офіційними експертними органами, органом виконавчої влади у сфері охорони здоров’я або вповноваженими ним органами; яка визначається виключно заявником.

2.45. Неінтервенційне дослідження — дослідження, у якому лікарські засоби призначаються звичайним способом відповідно до затвердженої інструкції з медичного застосування. Залучення пацієнта в групу з визначеним методом лікування в протоколі клінічного дослідження заздалегідь не передбачено, а призначення лікарського засобу диктується сучасною практикою і не залежить від рішення включити пацієнта у випробування. Не застосовують додаткових діагностичних або моніторингових процедур щодо пацієнтів, а для аналізу зібраних даних використовують епідеміологічні методи.

2.46. Неправомірне використання реєстраційної інформації відносно безпеки та ефективності лікарського засобу — посилання або інше використання інформації про ефективність та безпеку лікарського засобу, зареєстрованого за повною і незалежною заявою, раніше, як за 5 років з моменту реєстрації такого лікарського засобу в Україні, для подання заяви про державну реєстрацію відповідного за суттю аналогічного лікарського засобу, що подається для державної реєстрації за відповідною заявою, за винятком випадків, коли право посилатись, спиратись або іншим чином використовувати таку інформацію одержано у встановленому законом порядку від особи чи організації, яка надала таку інформацію.

Вимоги даного пункту не виключають права суб’єкта здійснювати в цей період відповідну розробку лікарського засобу, у тому числі проводити дослідження з біоеквівалентності між генеричним та референтним лікарськими засобами, для отримання реєстраційного посвідчення після виповнення п’яти років з моменту реєстрації в Україні референтного лікарського засобу, визначеного в першому абзаці цього пункту.

2.47. Обіг лікарських засобів — діяльність, пов’язана зі створенням, виробництвом (виготовленням), зберіганням, перевезенням, увезенням в Україну, вивезенням з України, реалізацією, застосуванням та знищенням лікарських засобів.

2.48. Оригінальний (інноваційний) лікарський засіб — лікарський засіб, що був уперше в світі зареєстрований на основі повної документації щодо його якості, безпеки та ефективності (повного реєстраційного досьє).

2.49. Патентований лікарський засіб — лікарський засіб, який надходить в обіг під власною назвою виробника (заявника), право на виробництво (виготовлення), реалізацію та застосування якого охороняється законодавством України про охорону прав інтелектуальної власності.

2.50. Первинна упаковка — індивідуальна упаковка, яка безпосередньо контактує з лікарським засобом, та сприяє збереженню його основних властивостей.

2.51. Повна і незалежна заява (автономна заява) — заява на державну реєстрацію лікарського засобу, до якого входить нова субстанція, або відома субстанція, що зареєстрована в Україні у складі лікарського засобу в іншій лікарській формі.

2.52. Представник заявника (уповноважена особа, що виступає від імені заявника) — юридична або фізична особа, котрій, на підставі відповідного доручення, заявник надав право представляти його інтереси при проведенні процедур реєстрації, перереєстрації та/або внесення змін до реєстраційних матеріалів на території України та яка несе відповідальність, передбачену чинним законодавством, за достовірність інформації, що міститься у реєстраційних (додаткових) матеріалах, наданих ним до Центру.

2.53. Прекурсор радіонукліда — будь-який радіонуклід, призначений для введення радіоактивної мітки до іншої речовини перед її застосуванням.

2.54. Препарат обмеженого застосування (препарат-сирота) — лікарський засіб, що призначений для діагностики, профілактики чи лікування рідкісного захворювання, тобто захворювання, що загрожує життю, чи призводить до втрати працездатності зазвичай не більше 5 осіб з кожних 10000 жителів на момент подання заяви про державну реєстрацію.

2.55. Продукція «in bulk» — будь-який лікарський засіб, який пройшов всі стадії технологічного процесу, за винятком стадії фасування та/або кінцевого пакування і маркування.

2.56. Пропис (монографія) — інформація про склад, технологію виробництва, контроль якості та застосування лікарського засобу.

2.57. Радіонуклідний набір — будь-який лікарський засіб, який має бути поєднаний або змішаний з радіонуклідами у готовому радіофармацевтичному лікарському засобі, як правило, перед його застосуванням.

2.58. Радіофармацевтичний лікарський засіб — будь-який лікарський засіб, який в готовому для застосування стані містить один або декілька радіонуклідів (радіоактивних ізотопів), уведених до нього з медичною метою.

2.59. Регулярно оновлюваний звіт з безпеки лікарського засобу (регулярний звіт) — письмовий звіт, який містить регулярно оновлювану інформацію з безпеки лікарського засобу, відповідно до Порядку здійснення нагляду за побічними реакціями лікарських засобів, дозволених до медичного застосування, визначеному МОЗ.

2.60. Реєстраційна інформація — науково-технічна інформація в будь-якій формі й вигляді, збережена на будь-яких носіях, у тому числі ілюстрації (карти, діаграми, органограми, малюнки, схеми тощо), фотографії та будь-які інші документовані відомості, що містяться в заяві про державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу, заяві про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення, та у реєстраційних досьє, і в контексті цього Порядку, визначена як конфіденційна.

2.61. Реєстраційні матеріали (реєстраційне досьє) — комплект документів, що додаються до заяви про державну реєстрацію (перереєстрацію, внесення змін до реєстраційних матеріалів) лікарського засобу на підставі яких можна зробити обґрунтований висновок щодо його ефективності, безпеки та якості.

2.62. Реєстраційний номер — кодова позначка, яка присвоюється лікарському засобу при державній реєстрації і зберігається за лікарським засобом незмінною на весь період перебування лікарського засобу на фармацевтичному ринку України.

2.63. Реєстраційне посвідчення на лікарській засіб — документ, у якому міститься інформація про лікарській засіб, зареєстрований в Україні та внесений до Державного реєстру лікарських засобів України.

2.64. Референтний лікарський засіб — лікарський засіб (у тому числі — оригінальний/інноваційний) з доведеною ефективністю, безпекою та якістю, з яким має порівнюватися генеричний лікарський засіб, та який визначається за встановленою МОЗ процедурою.

2.65. Рослинні препарати — це препарати, одержані у результаті обробки рослинних субстанцій шляхом витягування, дистиляції, віджимання, подрібнення, очищення, концентрації та ферментації. Вони включають потовчені або порошкоподібні рослинні субстанції, настойки, екстракти, ефірні олії, віджаті соки та оброблені витяжки (смоли, камеді тощо).

2.66. Рослинні субстанції — усі переважно цілі, подрібнені або порізані рослини, частини рослин, водоростей, грибів, лишайників у необробленій, зазвичай засушеній формі, але іноді свіжі. Певні витяжки з рослин (наприклад, смоли), не призначені для особливого лікування, також уважаються рослинними субстанціями. Рослинні субстанції чітко визначаються морфологічною частиною рослини, що використовується, та її ботанічною назвою відповідно до біномної системи (рід, вид, різновид та джерело).

2.67. Сила дії лікарського засобу — уміст активної(-их) речовини (речовин) у кількісному вираженні на одиницю дози, або одиницю об’єму, або одиницю маси відповідно до лікарської форми.

2.68. Терапевтична еквівалентність — два лікарські засоби вважаються терапевтично еквівалентними, якщо вони є фармацевтично еквівалентними або фармацевтично альтернативними лікарськими засобами і після введення пацієнтам одним і тим самим шляхом за умов, зазначених у маркуванні, в однаковій молярній дозі їх ефекти щодо безпеки й ефективності за суттю аналогічні. Це можна довести відповідними дослідженнями біоеквівалентності: порівняльними фармакокінетичними дослідженнями, порівняльними фармакодинамічними дослідженнями, порівняльними клінічними дослідженнями або дослідженнями еквівалентності in vitro.

2.69. Традиційний лікарський засіб — лікарський засіб, зокрема рослинного походження, який відповідає таким умовам:

— лікарський засіб відповідно до його складу та призначення передбачений для застосування без нагляду лікаря з метою діагностики, без приписання або рецепта, або без спостереження процесу лікування;

— лікарський засіб застосовується у певних концентрації та дозуванні;

— лікарський засіб призначений для орального, зовнішнього або інгаляційного застосування;

— є документальне підтвердження того, що лікарський засіб застосовувався у медичній практиці не менше 30 років у світі та не менше 10 років в Україні;

— є досить даних щодо традиційного застосування лікарського засобу (безпека застосування при звичайних умовах, доведена ефективність).

2.70. Узагальнюючий звіт — письмовий звіт, який узагальнює інформацію з безпеки лікарського засобу, що міститься в двох або більше регулярно оновлюваних звітах з безпеки лікарського засобу.

2.71. Фармацевтично альтернативні лікарські засоби — препарати, що містять однакову молярну кількість тієї самої діючої речовини, але відрізняються за лікарською формою (наприклад, таблетки у порівнянні з капсулами) та/або хімічною формою (наприклад, інші солі, інші ефіри). Альтернативні лікарські засоби доставляють ту саму діючу речовину тим самим шляхом введення, але не є фармацевтично еквівалентними. Вони можуть бути або можуть не бути біоеквівалентними або терапевтично еквівалентними референтному препарату.

2.72. Фармацевтична еквівалентність — лікарські препарати є фармацевтично еквівалентними, якщо вони знаходяться у однакової лікарські формі, вводяться тим самим шляхом, містять ту саму кількість тієї самої діючої речовини (тих самих діючих речовин) у тих самих дозованих формах, відповідають вимогам тих самих або порівнюваних стандартів. Фармацевтична еквівалентність передбачає терапевтичну еквівалентність, якщо лікарська форма препарату унеможливлює вплив на біодоступність таких факторів, як відмінності у допоміжних речовинах та/або технології виробництва, або інші коливання, які можуть впливати на швидкість розчинення та/або абсорбції діючої речовини лікарського засобу.

2.73. Якість лікарського засобу — сукупність властивостей, які надають лікарському засобу здатність задовольняти споживачів відповідно до свого призначення і відповідають вимогам, встановленим законодавством.

Зміст інших термінів, що використовуються у цьому Порядку, відповідає визначеним законодавством України та прийнятим у світовій практиці.

3. Порядок проведення експертизи лікарський засіб, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію)

3.1. Проведенню експертизи, за бажанням заявника, передує надання Центром безкоштовних консультацій з питань державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів.

3.2. Для проведення експертизи заявник подає до Центру:

заяву про державну реєстрацію лікарського засобу згідно з додатком 1 (у разі надання заяви на комбіновані лікарські засоби в декількох варіаціях доз діючих речовин, які змінюються непропорційно, заява розглядається як на різні лікарські засоби), а у випадку традиційних лікарських засобів та лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами, — відповідно до додатку 2;

заяву про державну реєстрацію (перереєстрацію) діючих речовин (субстанцій) згідно з додатком 3;

заяву про державну перереєстрацію лікарського засобу згідно з додатком 4, а у випадку традиційних лікарських засобів та лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами, згідно з додатком 2.

3.3. Після отримання заяви, Центр встановлює можливість реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу з точки зору його належності до заборонених до застосування в Україні, та, у разі державної реєстрації — здійснює кваліфікацію типу такої заяви і визначає відповідний обсяг необхідних реєстраційних матеріалів за вимогами цього Порядку, а у разі перереєстрації — можливість подовження терміну дії реєстраційного посвідчення.

3.4. За результатами розгляду заяви Центр надає заявнику письмову відповідь та, у разі встановлення можливості реєстрації (перереєстрації) заявленого лікарського засобу, на підставі укладеного між Центром і заявником договору проводиться експертиза наданих реєстраційних матеріалів, вартість якої визначається у встановленому порядку залежно від типу реєстраційної процедури, та є однаковою для всіх суб’єктів господарювання (резидентів і нерезидентів).

У разі, коли за результатами кваліфікації Центром типу заяви встановлено, що заявник має надати іншу заяву, до реєстраційних матеріалів надається нова заява, яка визначена у п. 3.2, і наведена у відповідних додатках до цього Порядку.

У разі незгоди з результатами кваліфікації типу заяви, заявник має право звернутися до Центру із заявою про перегляд рішення, прийнятого за результатами проведеної кваліфікації разом із додатковими матеріалами, або оскаржує рішення у встановленому чинним законодавстві порядку

3.5. Після оплати державного збору за реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу заявник здійснює оплату вартості експертних робіт або надає належним чином оформлений гарантійний лист щодо сплати вартості таких робіт відповідно до додатку 6 та подає до Центру комплект реєстраційних матеріалів з урахуванням проведеної Центром кваліфікації типу заяви та обраного заявником формату реєстраційного досьє з урахуванням вимог:

• додатків 7 або 9 в залежності від обраного заявником формату реєстраційного досьє;
• додатку 15 — для традиційних лікарських засобів або лікарських засобів, які виробляються згідно із затвердженим прописом;
• додатку 16 — для гомеопатичних лікарських засобів;
• додатку 11 — у разі реєстрації діючої речовини.

Реєстраційні матеріали подаються відповідно до вимог розділу 6.

У разі перереєстрації надається комплект реєстраційних документів відповідно до додатку 12, або додатку 13 для традиційних лікарських засобів або лікарських засобів, які виробляються згідно із затвердженим прописом.

Уповноважена особа, яка здійснює реєстрацію (перереєстрацію) лікарських засобів від імені заявника, має гарантувати достовірність наданих матеріалів.

Термін відстрочення сплати вартості експертних робіт, передбаченої абзацом першим цього пункту, шляхом надання гарантійного листа, не може перевищувати 30 календарних днів з моменту видачі заявнику відповідного рахунку-специфікації, при цьому Центр не повідомляє результати експертизи, включаючи попередню, та не надає відповідні рекомендації до сплати вартості відповідних робіт.

Якщо Центром здійснювалася раніше експертиза доклінічних та/або клінічних матеріалів у встановленому порядку, то заявник оплачує тільки експертні роботи додаткових матеріалів, якщо такі є.

Якщо заявник протягом 6 місяців з дати офіційного подання заяви про проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), не подає до Центру відповідних реєстраційних матеріалів або листа з обґрунтуванням терміну, необхідного для їх підготовки, то заява знімається з розгляду. При цьому реєстраційний збір та вартість проведення експертних робіт заявникові не повертаються. Надалі така заява може бути подана до Центру в установленому порядку.

3.6. Експертиза реєстраційних матеріалів на лікарський засіб, що подається на державну реєстрацію (перереєстрацію), починається з дати отримання комплекту реєстраційних матеріалів відповідно до типу реєстраційної процедури в обраному заявником форматі та уключає такі етапи:

3.6.1. Попередня експертиза, під час якої не здійснюється розгляд наданих заявником реєстраційних матеріалів за їх змістом, та метою якої є перевірка комплектності зазначених матеріалів відповідно до типу реєстраційної процедури та вимог відповідних додатків, визначених у п. 3.5. цього Порядку, зокрема — щодо наявності засвідченої копії документа, що підтверджує відповідність умов виробництва лікарського засобу вимогам до виробництва лікарських засобів в Україні (належної виробничої практики) або документа, що підтверджує початок проведення відповідної процедури центральним органом виконавчої влади з лікарських засобів.

Перевірка на відповідність вимогам належної виробничої практики виробництва лікарських засобів, що подаються на реєстрацію (перереєстрацію), проводиться у порядку, визначеному МОЗ.

Термін відстрочення надання засвідченої копії документа, що підтверджує відповідність умов виробництва лікарського засобу вимогам до виробництва лікарських засобів в Україні (належної виробничої практики) не входить до встановлених законодавством відповідних термінів проведення експертизи реєстраційних матеріалів, при цьому до надання таких копій Центр не повідомляє результати експертизи, включаючи попередню, та не надає відповідні рекомендації МОЗ.

3.6.2. Спеціалізована експертиза реєстраційних матеріалів лікарського засобу — процедура, метою якої є складання вмотивованого висновку щодо його ефективності, безпеки та якості, у тому числі експертиза методів аналізу, які містяться у проекті методів контролю якості (МКЯ), щодо дотримання вимог ДФУ, Європейської Фармакопеї або інших національних фармакопей провідних країн.

3.7. Центр здійснює попередню експертизу наданих матеріалів у термін до 15 робочих днів з моменту надходження реєстраційних матеріалів. За результатами попередньої експертизи Центр надає заявнику письмову відповідь.

3.8. При негативних результатах попередньої експертизи Центр письмово повідомляє заявнику про те, що реєстраційне досьє не може бути прийняте до розгляду, зазначивши підстави з посиланням на номери розділів, глав, статей, пунктів відповідного нормативно-правового акта або одноразово запитує у заявника додаткові або відсутні дані та/або інформацію, необхідні для забезпечення відповідності реєстраційного досьє вимогам, встановленим цим Порядком.

Заявник має доопрацювати реєстраційне досьє згідно із зауваженнями Центру в термін до 90 робочих днів у разі реєстрації або в термін до 60 робочих днів у разі перереєстрації. Час, потрібний для доопрацювання, не входить до терміну проведення експертизи.

Якщо заявник протягом визначеного терміну не надає Центру доопрацьованих матеріалів або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для їх доопрацювання, а також якщо надані заявником додаткові або відсутні дані та/або інформація не забезпечують відповідності реєстраційного досьє встановленим вимогам, то лікарський засіб знімається з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику.

При цьому реєстраційний збір та вартість проведення експертних робіт заявникові не повертаються. Надалі, на бажання заявника, матеріали подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу в установленому порядку.

3.9. У разі позитивних висновків за результатами попередньої експертизи реєстраційні матеріали направляються на спеціалізовану експертизу.

3.10. У ході проведення спеціалізованої експертизи реєстраційних матеріалів з метою одержання додаткових даних щодо ефективності, безпеки та якості лікарського засобу Центр може запитати у заявника необхідні додаткові матеріали з посиланням на номери розділів, глав, статей, пунктів відповідного нормативно-правового акта. Час, потрібний для їх підготовки, не входить до терміну проведення експертизи.

Якщо заявник протягом 90 робочих днів не надсилає запитаних додаткових матеріалів або листа з обґрунтуванням термінів, потрібних для їх підготовки, то лікарський засіб знімається з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику. При цьому реєстраційний збір та вартість проведення експертних робіт заявникові не повертаються. Надалі, на бажання заявника, матеріали подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу в установленому порядку.

3.11. Під час проведення спеціалізованої експертизи реєстраційних матеріалів Центр може направити лікарський засіб на додаткові вивчення (випробування) згідно з додатком 23.

Додаткові вивчення (випробування) здійснюються після оплати їх вартості, установленої договором між заявником та суб’єктом, який проводить такі вивчення (випробування). Матеріали за результатами проведеної роботи надсилаються до Центру для проведення їх спеціалізованої експертизи.

Час, потрібний для проведення додаткових вивчень (випробувань), та їх вартість не входять до терміну і вартості експертних робіт.

3.12. За результатами спеціалізованої експертизи реєстраційних матеріалів на лікарський засіб Центр складає вмотивовані висновки щодо їх ефективності, безпеки та якості і рекомендує або не рекомендує лікарський засіб до державної реєстрації (перереєстрації), рекомендує до затвердження інструкцію для медичного застосування, текст, що наводиться у маркуванні, методи контролю якості та рекомендує до погодження відомості про технологію виробництва.

3.13. Лікарський засіб не може бути рекомендований до державної реєстрації, якщо за результатами спеціалізованої експертизи встановлено, що:

— лікарський засіб шкідливий для здоров’я за звичайних умов його застосування;

— його терапевтична ефективність відсутня чи недостатньо обґрунтована заявником;

— якісний та кількісний склад лікарського засобу не відповідають заявленому у реєстраційних матеріалах;

— відомості та документація, що додаються до заяви, не відповідають вимогам цього Порядку та додатків до нього;

— якщо під час проведення спеціалізованої експертизи реєстраційного досьє на лікарський засіб було виявлено, що інформація щодо ефективності та безпеки лікарського засобу, зареєстрованого за повною і незалежною заявою, використана або на неї спирались чи посилилась для подання заяви про державну реєстрацію іншого лікарського засобу у період раніше, як за 5 років з моменту реєстрації лікарського засобу, поданого на реєстрацію за повною і незалежною заявою (незалежно від терміну чинності будь-якого патенту, який має відношення до лікарського засобу), без дозволу особи чи організації, яка надала інформацію, або інформація була підготовлена заявником або для заявника;

— внаслідок такої реєстрації буде порушено захищене патентом чинне майнове право інтелектуальної власності, пов’язане, зокрема, з виробництвом, використанням, продажем лікарських засобів.

3.14. Лікарський засіб не може бути рекомендований до державної перереєстрації, якщо під час проведення експертизи реєстраційних матеріалів за результатами фармаконагляду було встановлено:

• переважання ризику від застосування лікарського засобу над очікуваною користю або
• терапевтична ефективність лікарського засобу недостатньо обґрунтована заявником.

У перереєстрації також може бути відмовлено, якщо реєстраційні матеріали не відповідають вимогам, встановленим цим Порядком.

Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику протягом 10 робочих днів.

3.15. За наявності об’єктивних та обґрунтованих причин і у випадках, викладених у частині 4 (G) додатка 8 або п. 6 частини ІІ додатка 10, після консультацій із заявником лікарський засіб може бути рекомендований до державної реєстрації за умови додержання заявником певних особливих зобов’язань:

продовжувати дослідження щодо лікарського засобу після реєстрації;

повідомляти про побічні реакції на лікарський засіб.

3.16. У разі незгоди з рішенням Центру за результатами експертизи заявник може подати до Центру апеляцію протягом 30 робочих днів з моменту одержання рішення. Відповідні матеріали для обґрунтування апеляції мають бути надані заявником до Центру протягом 30 робочих днів після подання апеляції.

Центр здійснює експертизу наданих заявником матеріалів у термін до 60 робочих днів з моменту їх одержання з метою винесення відповідного рішення. Рішення з відповідним обґрунтуванням надсилається заявнику в письмовій формі.

Заявник має право оскаржити рішення Центру в установленому чинним законодавством порядку.

4. Порядок експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів на лікарський засіб

4.1. Заявник зобов’язаний повідомити Центр про будь-які зміни, наведені у додатку 14 та у пп. 4.1.2 — 4.1.6, 4.3.3 цього Порядку, щодо зареєстрованого лікарського засобу з наданням вичерпної інформації про причини цих змін та їх можливий вплив на ефективність, безпеку, якість лікарського засобу і внести відповідні зміни до реєстраційних матеріалів.

4.1.1. За характером зміни класифікують на:

зміни типу IА — незначні зміни, що виявляють незначний або не виявляють впливу на якість, безпеку та ефективність лікарського засобу, які стосуються внесення поправок до змісту реєстраційних матеріалів, поданих на момент прийняття рішення про реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу, і не потребують його нової реєстрації;

зміни типу II — будь-які зміни до реєстраційних матеріалів, що не потребують нової реєстрації лікарського засобу, та можуть виявляти значний вплив на його якість, безпеку та ефективність, але не можуть розглядатися як зміни типу I;

зміни типу ІБ — незначні зміни, які не можуть бути змінами типу ІА та типу ІІ, і не потребують нової реєстрації.

4.1.2. Реєстрація додаткової упаковки — зміни до матеріалів реєстраційного досьє, що передбачають появу на ринку України нової упаковки лікарського засобу. Реєстрація додаткової упаковки може супроводжуватись зміною первинної упаковки (матеріалу первинної упаковки, з яким готовий лікарський засіб безпосередньо вступає в контакт).

4.1.3. Термінові зміни, що стосуються безпеки лікарського засобу — термінові тимчасові обмеження, пов’язані з безпекою використання лікарського засобу, і які впроваджуються заявником у разі виявлення ризику для здоров’я людини при застосуванні зареєстрованого (перереєстрованого) лікарського засобу. Про кожну причину, характер і дату передбачуваного введення в дію тимчасових термінових обмежень заявник повідомляє негайно Центр. У разі, якщо протягом 24 годин з моменту отримання такої інформації у Центра не виникає заперечень, заявник вводить в дію ці термінові обмеження і одночасно, не пізніше ніж через 48 годин від моменту прийняття рішення щодо введення термінових змін, подає заяву на внесення таких змін згідно чинного законодавства.

У разі, якщо заявнику стало відомо про виявлені небезпечні властивості лікарського засобу для здоров’я або життя людини, що стали підставою для прийняття заявником рішення про введення обмежень до його застосування, заявник повідомляє про це Центр у будь-якій спосіб та подає заяву про зміни, пов’язані з виявленими проблемами з безпеки, у супроводі відповідної документації щодо цих виявлених проблем з безпеки негайно, але не пізніше ніж через 15 календарних днів від дати отримання цієї інформації. Запропоновані зміни затверджуються відповідним наказом МОЗ, після чого лікарський засіб має застосовуватись відповідно до оновленої інформації.

У разі, якщо Центр отримав обґрунтовану інформацію про виявлені небезпечні властивості лікарського засобу для здоров’я або життя людини, що стали підставою для прийняття відповідного рішення про введення обмежень для застосування лікарського засобу в установленому законодавством порядку, Центр повідомляє про це заявника у будь-який спосіб негайно, але не пізніше, ніж через 15 календарних днів від дати прийняття такого рішення.

У разі згоди заявника з прийнятим рішенням він повинен негайно, але не пізніше ніж через 15 календарних днів з моменту отримання цієї інформації, подати до Центру заяву про внесення змін щодо безпеки лікарського засобу до реєстраційних матеріалів. Запропоновані зміни затверджуються відповідним наказом МОЗ, після чого лікарський засіб повинен вироблятися та застосовуватись відповідно до оновленої інформації.

У разі незгоди заявника з прийнятим рішенням та його відмови від унесення змін щодо безпеки лікарського засобу до реєстраційних матеріалів без обґрунтованих підстав або відсутності його реагування стосовно цього рішення МОЗ приймає рішення про повну або тимчасову заборону застосування лікарського засобу шляхом припинення дії реєстраційного посвідчення у порядку, передбаченому чинним законодавством.

У разі, якщо 15-й календарний день випадає на вихідний або святковий день, інформація повинна бути надана у перший після нього робочий день.

4.1.4. Технічна помилка — невідповідності, припущені при наборі та/або перенесенні інформації у затверджені реєстраційні матеріали. Це не потребує проведення експертизи в експертних комісіях Центру та виявляється при порівнянні затверджених реєстраційних матеріалів з матеріалами оригінального реєстраційного досьє заявника. До технічних помилок належать, зокрема:

а) помилки, пов’язані з орфографічними та/або граматичними помилками, в тому числі з транслітерацією;

б) помилки, пов’язані з некоректним перекладом на українську та/або іншу мову адміністративної інформації, такої як форми власності, назви, місцезнаходження заявника/виробника лікарського засобу;

в) невідповідність у Методах контролю якості (МКЯ), короткій характеристиці лікарського засобу, інструкції для медичного застосування або маркуванні;

г) помилки у МКЯ, пов’язані з перекладом або перенесенням інформації щодо:

• назви препарату, кількісного та якісного складу лікарського засобу та/або пакувальних матеріалів, терміну придатності, умов зберігання, назви та адреси виробника/заявника тощо;
• помилки у графічному зображенні упаковки, зокрема штрих-коді, місцезнаходженні, номері серії, даті виробництва, терміну придатності тощо; орфографічні та/або граматичні помилки;
• помилки у специфікації та/або методах контролю, зокрема цифрові, та помилки, пов’язані з перекладом; помилки у розрахункових формулах, що виникли при скороченні розгорнутих формул;
• помилки при посиланні на загальні статті та монографії фармакопеї, нормативні документи, за умови, що основна інформація розділу дає чітку уяву про застосування вищезазначених посилань;

ґ) невідповідність інформації (різночитання) у межах одного документа;

д) орфографічні та/або граматичні помилки у короткій характеристиці лікарського засобу та інструкції для медичного застосування, за умови, що вони не впливають на зміст;

е) наявність розбіжностей у короткій характеристиці лікарського засобу та інструкції для медичного застосування, які були затверджені одночасно, щодо викладення інформації, яка стосується медичного застосування лікарського засобу; зазначення доз препарату в одиницях лікарської форми, більш детальне викладення інформації у одному із документів;

є) внесення до затверджених матеріалів назви лікарського засобу або МНН, за умови, що така інформація наявна хоча б в одному з реєстраційних документів;

ж) орфографічні та/або граматичні помилки у реєстраційному посвідченні на лікарський засіб; наявність розбіжностей між інформацією, наведеною у реєстраційному посвідченні на лікарський засіб та затверджених короткій характеристиці та/або інструкції для медичного застосування та/або МКЯ.

4.1.5. Зміни, що не відносяться до змін типу ІА, ІІ, та пов’язані з виконанням вимог законодавства України, зокрема — щодо зміни назви заявника та/або виробника, змін назв вулиць, міст, тощо не потребують проведення додаткових експертиз, кваліфікуються на підставі порівняння копії нового поданого свідоцтва про державну реєстрацію юридичної особи (виписки з реєстру) із відповідним документом, що міститься в реєстраційних матеріалах.

4.1.6. Зміни, що потребують нової реєстрації лікарського засобу.

4.1.6.1. Зміни активних речовин:

а) заміна активної речовини на іншу сіль, ефір, похідну тощо за умови, що характеристики, які визначають співвідношення користь/ризик, суттєво не відрізняються від зареєстрованих або

— використання інших ізомерів, або зміна ізомерного складу, або

— незначні зміни молекулярної структури речовин біологічного походження за виключенням зміни у активній речовині протигрипозних вакцин;

б) зміна вектора, який використовується для виробництва антигена або вихідного матеріалу, включаючи новий головний банк клітин від іншого джерела, якщо характеристики, які визначають співвідношення користь/ризик, суттєво не відрізняються від зареєстрованих;

в) новий ліганд або механізм з’єднання для радіофармацевтичного лікарського засобу, якщо характеристики, які визначають співвідношення користь/ризик, суттєво не відрізняються від зареєстрованих;

г) застосування інших екстрагентів або співвідношення рослинна лікарська сировина/рослинний препарат для рослинного лікарського засобу, якщо характеристики, які визначають співвідношення користь/ризик, суттєво не відрізняються від зареєстрованих.

4.1.6.2. Зміни сили дії, лікарської форми та способу застосування:

а) зміна біодоступності;

б) зміна фармакокінетики;

в) зміна або введення додаткового дозування лікарського засобу (додаткова доза);

г) зміна або додання нової лікарської форми;

ґ) зміна або додання нового шляху введення (для парентеральних форм у зв’язку з відмінностями в ефективності та безпеки лікарського засобу при внутрішньоартеріальному, внутрішньовенному, внутрішньом’язовому та інших шляхах уведення).

При таких змінах заявник разом з обґрунтуванням потреби внесення змін подає до Центру відповідні розділи реєстраційних матеріалів, які обґрунтовують указані зміни і є достатніми для експертизи лікарського засобу.

4.2. Експертизі підлягає кожна конкретна зміна навіть за умови одночасного їх унесення.

4.3. Для проведення експертизи матеріалів про внесення змін заявник подає до Центру:

• для змін типу I або II — заяву згідно з додатком 5;
• для змін, що потребують нової реєстрації — заяву згідно з додатком 1;
• для реєстрації додаткової упаковки — заяву згідно з додатком 2;
• для виправлення технічної помилки — лист у довільній формі, у якому зазначена помилка та її обґрунтування;
• для змін, передбачених п.4.1.5. цього Порядку, — лист у довільній формі із обґрунтуванням необхідності внесення такої зміни разом із засвідченою копією діючого на момент подання цієї заяви свідоцтва про державну реєстрацію юридичної особи (виписки з реєстру) заявника та/чи виробника.

До заяви додаються

• копія діючого реєстраційного посвідчення;
• підтвердження затвердження запропонованих змін уповноваженим органом країни виробника/заявника (за необхідності).

Уповноважена особа, яка вносить зміни до реєстраційних матеріалів на лікарські засоби від імені заявника, має гарантувати достовірність наданих матеріалів.

Заява дійсна протягом 3-х місяців з дати офіційного подання заяви. У разі ненадання матеріалів реєстраційного досьє протягом зазначеного терміну або листа з обґрунтуванням терміну, необхідного для їх підготовки, заява знімається з розгляду. Надалі така заява може бути подана до Центру в установленому порядку.

4.3.1. У разі внесення змін типу IА або IБ заява повинна стосуватися лише однієї зміни типу IА або IБ. У разі одночасного внесення декількох змін типу IА або IБ окрема заява подається щодо кожної зміни, яка повинна містити посилання на інші заяви про внесення змін.

У разі, якщо зміна типу IА призводить до інших послідовних змін типу IА, одна заява може включати всі послідовні зміни разом з описом відповідностей між такими послідовними змінами типу IА.

У разі, якщо зміна типу IБ призводить до інших послідовних змін типу IА або IБ, одна заява може включати всі послідовні зміни разом з описом відповідностей між такими послідовними змінами типу I.

Якщо зміни потребують послідовної перевірки короткої характеристики, інструкції для медичного застосування, маркування, це вважається частиною змін.

4.3.2. У разі внесення значних змін типу II заява повинна стосуватися лише однієї зміни типу II. Якщо необхідно внести декілька змін типу II, окрема заява повинна подаватися щодо кожної зміни; кожна така заява повинна містити посилання на іншу заяву.

У разі, якщо зміна типу II призводить до інших послідовних змін типу II, одна заява може включати всі послідовні зміни разом з описом відповідностей між такими послідовними змінами типу II.

Якщо зміни потребують послідовної перевірки короткої характеристики, інструкції для медичного застосування, маркування, це вважається частиною змін.

4.3.3. У випадку відсутності у додатку 14 класифікації відповідних змін, що вносяться до матеріалів реєстраційного досьє під час дії реєстраційного посвідчення, дана зміна зазначається як підпункт «Інша зміна» у відповідному пункті додатку 5.

Дані зміни за класифікацією можуть бути як зміни типу ІА, ІБ, так і зміни ІІ-го типу.

До змін типу ІА відносять:

а) зміни виключно адміністративного характеру (крім випадків, передбачених п. 4.1.5. цього Порядку):

• зміна назви та/або адреси заявника (власника реєстраційного посвідчення);
• зміна назви та/або адреси виробника готового лікарського засобу;
• зміна назви та/або адреси виробника субстанції;

б) виключення будь-якої виробничої дільниці для таких стадій виробництва готового лікарського засобу: виробництво субстанції, виробництво проміжного продукту чи готового лікарського засобу, пакування, випуск серії, контроль серії;

в) зміни у методах контролю якості субстанції або вихідної сировини/проміжних продуктів або реагентів, що використовуються у виробничому процесі, за умови, що не змінюється сама методика (наприклад, змінюється довжина хроматографічної колонки але не її тип), проведена валідація зміненого методу контролю, яка показує відповідність попередньому методу, та не змінюються межі, встановлені у специфікації;

г) зміни, що вносяться у зв’язку зі змінами у Державній фармакопеї України або Європейській фармакопеї;

ґ) зміни в упаковці лікарського засобу, що не контактує безпосередньо з лікарським засобом, та не впливає на доступність, застосування, безпеку або стабільність лікарського засобу;

д) зміни у специфікаціях на лікарський засіб, субстанцію, вихідні матеріали, проміжні продукти, допоміжні речовини, що приводять до звуження меж, за умови, що нові параметри залишаються у рамках заявленого діапазону та не є результатом непередбачених обставин у процесі виробництва.

До змін типу ІІ відносять:

а) зміни, пов’язані з введенням нового показання до застосування або змінами вже існуючого;

б) значні зміни у короткій характеристиці лікарського засобу, зокрема, на підставі нових відомостей щодо якості, результатів доклінічних досліджень та клінічних випробувань, нових повідомлень про безпеку лікарського засобу, включаючи термінові зміни, що стосуються безпеки;

в) зміни, що стосуються розширення затверджених специфікацій, меж та критеріїв прийнятності;

г) зміни, що стосуються суттєвих змін у виробничому процесі, складі лікарського засобу, специфікаціях, складі домішок у субстанції чи готового лікарського засобу, які можуть мати істотний вплив на його якість, безпеку та ефективність;

ґ) зміни пов’язані зі змінами у виробничому процесі або дільниці для виробництва субстанції біологічного походження;

д) зміни, пов’язані з введенням нового проектного простору або розширенням затвердженого, який був розроблений відповідно до Європейських та міжнародних наукових керівництв.

є) зміни заявника, крім одночасних змін заявника та місця виробництва.

4.4. Експертиза пропозицій щодо внесення змін до реєстраційних матеріалів проводиться у Центрі після оплати її вартості, установленої договором між заявником та Центром.

Допускається початок проведення експертизи, передбаченої абзацом першим цього пункту, після надання оформленого належним чином гарантійного листа щодо сплати експертних робіт відповідно до додатку 6, але при цьому заявнику не повідомляються результати експертизи, включаючи попередню, до надання ним документального підтвердження сплати експертних робіт відповідно до чинного законодавства.

При цьому термін відстрочення оплати вартості експертизи щодо внесення змін до реєстраційних матеріалів шляхом надання гарантійного листа не може перевищувати 30 робочих днів з моменту видачі заявнику відповідного рахунку-специфікації.

4.5. При внесенні змін І-го типу до Центру на експертизу подаються матеріали згідно з додатком 14.

При внесенні змін ІІ-го типу та реєстрації додаткової упаковки заявник повинен надати Центру:

• матеріали, які обґрунтовують унесення змін;
• відповідні матеріали з поправками, унесеними відповідно до заяви;
• доповнені або оновлені існуючі експертні звіти (огляди, висновки) з урахуванням змін (за необхідності).

4.6. Експертиза матеріалів про внесення змін складається з таких етапів:

• попередньої експертизи матеріалів, метою якої є перевірка відповідності наданих матеріалів заявленому типу змін, яка триває 15 робочих днів з моменту надходження до Центру відповідних матеріалів;
• спеціалізованої експертизи матеріалів про внесення змін.

4.7. У разі позитивних висновків за результатами попередньої експертизи матеріали про внесення змін підлягають спеціалізованій експертизі в Центрі.

4.8. У разі негативних висновків за результатами попередньої експертизи Центр повідомляє про це заявнику письмово і надає відповідне обґрунтування з посиланням на номери розділів, глав, статей, пунктів відповідного нормативно-правового акта.

Заявник має доопрацювати реєстраційне досьє згідно із зауваженнями Центру в термін до 15 робочих днів. Час, потрібний для доопрацювання, не входить до терміну проведення експертизи.

Якщо заявник протягом визначеного терміну не надає Центру доопрацьованих матеріалів або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для їх доопрацювання, а також якщо надані заявником додаткові або відсутні дані та/або інформація не забезпечують відповідності реєстраційного досьє встановленим вимогам, то зміни до матеріалів реєстраційного досьє на лікарський засіб знімаються з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику.

При цьому вартість проведення експертних робіт заявникові не повертається. Надалі, на бажання заявника, матеріали про внесення змін до реєстраційних досьє протягом дії реєстраційного посвідчення подаються в установленому порядку.

4.9. Під час проведення спеціалізованої експертизи матеріалів про внесення змін з метою одержання додаткових даних щодо впливу змін на ефективність, безпеку та якість лікарського засобу Центр може запитати у заявника додаткові матеріали з посиланням на номери розділів, глав, статей, пунктів відповідного нормативно-правового акта. Час, потрібний для їх підготовки, не входить до терміну проведення спеціалізованої експертизи.

Якщо заявник протягом 60 робочих днів не надсилає запитаних додаткових матеріалів або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для їх підготовки, то Центр приймає рішення про відмову в унесенні змін. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику. При цьому вартість проведення експертних робіт заявнику не повертається. Надалі, на бажання заявника, матеріали про внесення змін можуть бути подані в установленому порядку.

4.10. За результатами експертизи матеріалів про внесення змін Центр надає рекомендації щодо внесення змін до реєстраційних матеріалів або змін, що потребують нової реєстрації лікарського засобу, в установленому порядку.

Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику.

5. Терміни проведення експертизи

5.1. Не більше 210 робочих днів, починаючи з дати офіційного надходження до Центру реєстраційних матеріалів на державну реєстрацію, триває експертиза матеріалів щодо лікарського засобу, який подається на державну реєстрацію за повною і незалежною заявою (автономною заявою).

5.2. Не більше 90 робочих днів, починаючи з дати офіційного надходження до Центру реєстраційних матеріалів, триває експертиза матеріалів щодо:

• лікарських засобів, які подаються на державну реєстрацію відповідно до інших типів заяв, визначених у додатку 1;
• діючих речовин (субстанцій);
• лікарських засобів, що подаються на державну перереєстрацію;
• традиційних лікарських засобів та лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами;
• змін, що потребують нової реєстрації.

5.3. Не більше 60 робочих днів після надходження до Центру відповідних реєстраційних матеріалів триває експертиза матеріалів про внесення змін до реєстраційних досьє.

Цей період може бути скорочений через терміновість питання, якщо зміни стосуються безпеки застосування лікарського засобу.

5.4. Датою завершення експертизи реєстраційних матеріалів, зазначених у п. 5.1. — 5.3. вважається дата складання затверджених Центром остаточних висновків експертів за результатами проведеної експертизи, а саме:

• вмотивованих висновків щодо ефективності, безпеки та якості лікарського засобу та рекомендацій його до державної реєстрації (перереєстрації);
• рекомендацій щодо відмови у державній реєстрації (перереєстрації);
• рекомендацій щодо внесення змін до реєстраційних матеріалів чи нової реєстрації лікарського засобу в установленому порядку;
• рекомендацій щодо відмови у внесенні змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення на лікарській засіб;
• рекомендацій щодо зняття лікарського засобу з розгляду.

Рекомендації, передбачені абзацами 2-5 цього пункту, оформлюються Центром у вигляді проекту наказу МОЗ та додатків до нього щодо реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів та внесення змін до реєстраційних документів, до якого додаються висновки Центру щодо ефективності, безпечності та якості лікарського засобу, і направляє його до МОЗ, який затверджується відповідно до регламенту МОЗ. Одночасно з направленням проекту наказу до МОЗ, копія його розміщується Центром на своєму сайті.

Зберігання та видачу решти документів Заявнику, наведених у цьому Порядку, зокрема, інструкцію для медичного застосування, текст, який наводиться у маркуванні упаковки, методи контролю якості лікарського засобу, погодження технології виробництва, тощо здійснюється Центром.

5.5. До термінів експертних робіт, зазначених у підпунктах 5.1—5.3 Порядку, не входить час, коли матеріали були на доопрацюванні в заявника, час, необхідний на отримання відповідей від третіх осіб (у т. ч. — уповноважених органів України та/або інших країн) на запити Центру, пов’язані із проведенням експертизи, а також час проведення додаткових вивчень (випробувань).

6. Основні вимоги до реєстраційних матеріалів

6.1. Реєстраційні матеріали, що надаються на експертизу, повинні містити:

6.1.1. для державної реєстрації — інформацію, яка зазначена у додатках 7 або 9 (готові лікарські форми, продукція in bulk, продукція із in bulk), або додатку 15 (традиційні лікарській засоби або лікарські засоби, які виробляються згідно із затвердженим прописом), або додатку 11 (діючі речовини (субстанція), зокрема у формах пелет, гранул та інших формах випуску);

6.1.2. для державної перереєстрації — інформацію, яка зазначена у додатку 12 або додатку 13 (традиційні лікарській засоби або лікарські засоби, які виробляються згідно із затвердженим прописом);

6.1.3. для внесення змін до реєстраційних матеріалів — інформацію, яка зазначена у додатку 14, або інформацію, необхідну для експертизи для внесення змін ІІ типу, реєстрації додаткової упаковки та змін, що потребують нової реєстрації.

Зазначені відомості необхідно регулярно поновлювати.

При підготовці реєстраційних матеріалів заявник має керуватися вимогами до матеріалів реєстраційного досьє, викладеними у додатку 8 або для ЗТД-формату — у додатку 10, в залежності від обраного формату реєстраційного досьє. Матеріали, які подаються відповідно до зазначених додатків мають бути оформлені з урахуванням вимог додатків 17 — 21, у разі традиційних лікарських засобів рослинного походження та лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами — додатку 15, гомеопатичних лікарських засобів — додатку 16. Для перереєстрації лікарських засобів надається комплект реєстраційних документів у залежності від типу лікарського засобу відповідно до додатків 12 або 13.

Для державної реєстрації лікарських засобів, на які відповідно до чинного законодавства України видано патент, заявник подає копію патенту або ліцензії, якою дозволяється виробництво та продаж зареєстрованого лікарського засобу, і лист, в якому зазначається, що права третьої сторони, захищені патентом, не порушуються у зв’язку з реєстрацією лікарського засобу.

У разі реєстрації діючих речовин визначається можливість їх використання як лікарських засобів в упаковці in bulk та обсяг реєстраційних матеріалів у таких випадках.

У разі реєстрації діючих речовин які частково пройшли технологічні стадії їх переробки у готову лікарську форму (зокрема, у формах: грануляту, пелет, гранул покритих оболонкою, інших формах випуску), визначається обсяг додаткових матеріалів щодо підтвердження властивостей, наданих діючим речовинам у наслідок зазначеної часткової технологічної переробки, що заявлені у реєстраційних матеріалах (пролонгована або від термінована дія, стійкість до дії шлункового соку тощо).

Якщо у комплектації лікарського засобу наявний пристрій для його введення, заявник повинен надати підтвердження щодо реєстрації цього пристрою в Україні як виробу медичного призначення, або лист-підтвердження щодо відсутності необхідності такої реєстрації, виданий уповноваженим органом у сфері обігу виробів медичного призначення. У такому разі у реєстраційних матеріалах на лікарський засіб надається СЕ-сертифікат (підтвердження відповідності Директиві 93/42/ЕЕС щодо медичних пристроїв), за наявності, або висновок МОЗ щодо безпеки пристрою для застосування з лікарським засобом.

6.2. При реєстрації готового лікарського засобу специфікації на діючу речовину (розділи реєстраційного досьє ІІ С 1. додатку 7 або 3.2.1.4. додатку 9) можуть містити додаткові показники щодо технологічних параметрів субстанції, які обґрунтовані при фармацевтичній розробці (розділи реєстраційного досьє ІІ А 4 додатку 7 або 3.2.2.2 додатку 9), та доповнюють показники специфікацій, що містяться у МКЯ на субстанцію та/або у сертифікаті якості, виданому виробником.

6.3. Матеріали щодо державної реєстрації джерела радіонуклідів повинні також містити таку інформацію та характеристики (детальна інформація викладена у п.2 частини ІІІ додатку 10):

• загальний опис системи разом з докладним описом компонентів системи, які можуть вплинути на склад та якість лікарського засобу із вторинних нуклідів;
• якісні та кількісні характеристики елюату або сублімату.

6.4. Від заявника не вимагається надання результатів власних токсикологічних та фармакологічних випробувань або результатів клінічних випробувань, якщо він може надати один з таких доказів:

6.4.1. Лікарський засіб є за суттю аналогічним до вже зареєстрованого в Україні референтного лікарського засобу і заявник вже зареєстрованого референтного лікарського засобу згоден з тим, аби при вивченні заяви про аналогічний лікарський засіб були використані дані фармакологічних, токсикологічних та/або клінічних випробувань, які містяться в реєстраційних матеріалах на референтний лікарський засіб (п.2 частини ІІ додатку 10);

6.4.2. Лікарський засіб є за суттю аналогічним до референтного лікарського засобу, що доведено дослідженнями, проведеними відповідно до додатку 22.

При цьому інструкція для медичного застосування генеричного лікарського засобу має містити інформацію, ідентичну до тієї, яка наведена в інструкції для медичного застосування референтного лікарського засобу. Будь-які відмінності інструкції для медичного застосування генеричного лікарського засобу мають обґрунтовуватись результатами, отриманими при багатоцентрових клінічних дослідженнях (п.2 частини ІІ додатку 10).

У випадку реєстрації подібних біологічних лікарських засобів, які не можуть вважатись генеричними лікарськими засобами через специфічність процесу виробництва, застосовуваної сировини, особливостей молекулярної будови та терапевтичної дії, необхідно надати, крім Модулів 1, 2, 3, додаткові дані, що підтверджують належний рівень безпеки (токсикологічні чи інші доклінічні) та ефективності (клінічні) (п.4 частини ІІ додатку 10).

6.4.3. Медичне застосування речовини або речовин, які входять до складу лікарського засобу, добре вивчене, визнана їх ефективність та задовільний ступінь безпеки (шляхом надання докладних бібліографічних посилань на опубліковані наукові дані) (п. 1 частини ІІ додатку 10).

Якщо надані бібліографічні посилання на опубліковані дані, вони викладаються з урахуванням вимог, наведених у додатку 8 або додатку 10 в обсягах, які дозволяють заявнику довести правомірність застосування цього підпункту.

6.5. Якщо за суттю аналогічний лікарський засіб призначений для іншого терапевтичного застосування, ніж інші лікарські засоби, які перебувають у продажу, або для іншого способу введення, або для приймання в іншій дозі, необхідно надавати результати відповідних токсикологічних, фармакологічних та/або клінічних випробувань (п.3 частини ІІ додатку 10).

6.6. Якщо лікарські засоби містять у своєму складі відомі інгредієнти, які раніше не застосовувались у даному сполученні з терапевтичною метою, то необхідно надати результати токсикологічних, фармакологічних або клінічних випробувань, що належать до цього сполучення; при цьому немає необхідності надавати посилання, які стосуються кожного інгредієнта окремо (п. 5 частини ІІ додатку 10).

Це не стосується випадків, коли комбіновані лікарські засоби містять відомі діючі речовини, які раніше використовувались у медичній практиці як окремі лікарські засоби у тій же лікарській формі, дозах та відповідному співвідношенні для досягнення тієї ж терапевтичної мети. При цьому необхідно надати результати досліджень, що засвідчать як на стадії виробництва, так і протягом терміну зберігання комбінованого лікарського засобу відсутність між інгредієнтами будь-якої взаємодії, яка може вплинути на ефективність та безпеку лікарського засобу.

6.7. Якщо лікарські засоби є гомеопатичними лікарськими засобами, які відповідають умовам додатка 16, чи традиційними лікарськими засобами рослинного походження або лікарськими засобами, що виробляються згідно із затвердженими прописами, які відповідають умовам додатка 15 і перелік яких визначає МОЗ, від заявника не вимагаються наукові клінічні дані. При цьому матеріали щодо якісних аспектів лікарського засобу повинні бути надані в повному обсязі, а також у разі виникнення сумнівів щодо його безпеки на запит Центру повинні надаватися дані, необхідні для експертизи безпеки лікарського засобу (п. 3 частини ІІІ додатку 10).

6.8. Обсяг реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію, визначається типом заяви (додаток 1 або додаток 2). Перелік документів для проведення експертизи матеріалів для державної реєстрації активної (діючої) речовини (субстанції), визначений у додатку 11.

6.9. Перелік документів для проведення експертизи матеріалів для державної перереєстрації лікарського засобу, визначений у додатку 12 або за бажанням заявника у форматі ЗТД (додаток 9). Крім того, мають надаватись:

• регулярно оновлюваний звіт з безпеки лікарського засобу та/або узагальнюючий звіт;
• перелік одержаних за останні 5 років в Україні рекламацій на лікарський засіб (у хронологічному порядку) з докладним аналізом причин, що були підставами для видачі рекламацій, та заходів, ужитих заявником для запобігання їм у майбутньому;
• перелік гарантій заявника та зобов’язань, наданих після реєстрації/перереєстрації (у хронологічному порядку), із зазначенням характеру, стану виконання, дати подання та дати, коли проблема була вирішена (рекомендації щодо післяреєстраційних досліджень, усунення будь-яких недоліків, що надавалися контрольними та іншими органами тощо).

6.10. Перелік документів, для проведення експертизи реєстраційних матеріалів на традиційні лікарські засоби та лікарські засоби, що виробляються згідно із затвердженими прописами, для державної перереєстрації (заява — додаток 2), визначений у додатку 13.

6.11. Для проведення експертизи реєстраційних матеріалів на діючі речовини (субстанції), які подаються для державної перереєстрації разом із заявою про проведення експертизи матеріалів на діючі речовини (субстанції), які подаються для державної перереєстрації (додаток 3) подаються:

• оновлені методи контролю якості;
• оновлені дані про технологію виробництва та інформація щодо відсутності змін у методах контролю та технології виробництва діючих речовин.

6.12. У разі простроченої перереєстрації (пізніше ніж за 90 робочих днів до закінчення терміну дії реєстраційного посвідчення але не пізніше 90 робочих днів після закінчення такого терміну) заява подається відповідно до додатку 1, а для традиційних лікарських засобів та лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами — додатку 2, реєстраційні матеріали подаються згідно з додатком 12 або, за бажанням заявника, додатком 9; для традиційних лікарських засобів та лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами, згідно з додатком 13.

У разі необхідності державної реєстрації (перереєстрації) лікарських засобів, які відносяться до групи лікарських засобів — «Медичні гази», відповідна заява подається до Центру згідно з додатком 2, а перелік документів — як на відтворені діючі речовини (субстанції), доповнені Інструкцією для медичного застосування.

6.13. Реєстраційне досьє подається до Центру відповідно до типу реєстраційної процедури у 3-х примірниках. За погодженням з Центром заявник може подавати окремі частини реєстраційного досьє на електронному носії (додаток 7: розділ 2 G частини ІІ, розділ IV B 1 частини ІV; додаток 9: модуль V).

Реєстраційні матеріали подаються українською, або російською, або англійською мовою. У разі подання матеріалів англійською, з перекладом на українську або російську мову додатково надаються матеріали, перелічені в частині I додатка 7 або в Модулі 1 додатка 9, а на вимогу Центру — інформація, передбачена Модулем 2 додатка 9, методи контролю якості готового лікарського засобу, відомості про технологію виробництва.

Реєстраційні матеріали, що надаються для експертизи під час державної реєстрації діючої речовини, передбачені додатком 11, подаються англійською мовою з перекладом на українську або російську мови, при цьому додатково надаються матеріали, перелічені в частині 1 додатка 11, та методи контролю якості.

Переклад реєстраційних матеріалів має бути засвідчений підписом особи, яка його здійснила, із зазначенням прізвища, ім’я, по батькові та посади такої особи, а також скріплений печаткою юридичної особи, яка подає такі матеріали до Центру (за наявності).

7. Порядок видачі реєстраційного посвідчення (вкладки)

7.1. У разі складення Центром позитивних висновків за результатами проведеної спеціалізованої експертизи та сплати заявником державного збору та вартості експертних робіт, передбачених абзацом першим пункту 3.5. та абзацом першим пункту 4.4. Порядку, Центр протягом 10 робочих днів готує та видає заявнику для узгодження проекти наступних документів:

— під час здійснення державної реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу: реєстраційне посвідчення, інструкція для медичного застосування та короткої характеристики лікарського засобу (за ії наявності), методів контролю якості лікарського засобу;

— під час внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення на лікарській засіб: вкладки до реєстраційного посвідчення, змін до інструкції для медичного застосування та короткої характеристики лікарського засобу, змін до методів контролю якості.

Час, необхідний для підготовки Центром та узгодження заявником документів, зазначених у абзацах 1—3 цього пункту, не входить до терміну експертизи реєстраційних матеріалів.

7.2 Протягом 3-х робочих днів після прийняття МОЗ рішення про державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу або про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення Центр повідомляє заявника про прийняте рішення.

7.3. Після набуття чинності наказу МОЗ України «Про державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарських засобів та внесення змін у реєстраційні матеріали» Центр протягом 3-х робочих днів передає узгоджені із заявником реєстраційні посвідчення або вкладки до них у МОЗ.

7.4. Реєстраційне посвідчення (вкладка до реєстраційного посвідчення) протягом трьох робочих днів з моменту отримання підписуються уповноваженою особою та засвідчується печаткою МОЗ. Оформлені реєстраційні посвідчення (вкладка до реєстраційного посвідчення) передаються у Центр для видачі заявнику.

7.5. Підписане уповноваженою особою та засвідчене печаткою МОЗ реєстраційне посвідчення із зазначенням строку, протягом якого дозволяється застосування лікарського засобу в Україні (вкладка до реєстраційного посвідчення) видається Центром по мірі звернення заявників за наявності належним чином оформлених документів, що підтверджують відповідні повноваження у представника заявника.

8. Порядок розрахунків

8.1. Оплаті підлягає попередня експертиза та спеціалізована експертиза матеріалів для державної реєстрації (перереєстрації) лікарського засобу, додаткові вивчення (випробування), експертиза щодо внесення змін до реєстраційних матеріалів.

8.2. Оплата вищезазначених робіт проводиться відповідно до умову кладеного договору між заявником та Центром або між заявником та суб’єктом, який проводить додаткові вивчення (випробування).

9. Захист конфіденційної інформації

9.1. Під час проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення Центр зобов’язаний забезпечити захист конфіденційної реєстраційної інформації від розголошення і недобросовісного комерційного використання. Обсяг та зміст такої інформації визначається та затверджується наказом Центру.

9.2. Не допускається ознайомлення третіх осіб з конфіденційною реєстраційною інформацією, зняття копій з таких матеріалів на паперових, електронних або інших носіях без письмової згоди власника такої інформації чи в інших випадках, встановлених чинним законодавством.

9.3. Обіг документів, що містять конфіденційну реєстраційну інформацію, здійснюється в Центрі відповідно до інструкції про порядок обліку, зберігання і використання матеріалів, які містять конфіденційну інформацію, затвердженої генеральним директором Центру.

9.4. Не допускаються до роботи з документами, що містять конфіденційну реєстраційну інформацію, особи, які можуть мати конфлікт інтересів із заявником через поєднання в одній особі функцій автора розробки аналогічного лікарського засобу або доклінічного та клінічного його випробування, чи іншим чином зацікавленої особи.

9.5. Встановлення фактів розголошення, недобросовісного комерційного використання конфіденційної реєстраційної інформації та притягнення винних осіб до відповідальності здійснюється відповідними уповноваженими органами у порядку, встановленому чинним законодавством.

Додаток 1
до Порядку проведення експертизи матеріалів
на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію
(перереєстрацію), або внесення змін до цих матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення

ЗАЯВА
про державну реєстрацію лікарського засобу

Дата надходження заяви № ______________________
«___» __________ 20__ року

Назва лікарського засобу ____________________

Діюча(-і) речовина(-и) або комбінований лікарський засіб

________________________________________

Сила(-и) дії (дозування)

________________________________________

Лікарська форма та упаковка

________________________________________

Заявник

________________________________________

Уповноважена особа, що виступає від імені заявника

Я гарантую достовірність інформації, що міститься у наданих реєстраційних матеріалах, відповідно до додатку ________ та несу за це відповідальність, передбачену чинним

_________________________________

(зазначити)

законодавством. Згоден, що у разі не надання реєстраційного досьє протягом шести місяців, відповідно до додатку ______, дану заяву буде анульовано.

_________________________________

(зазначити)

Усі дані одержані заявником в установленому законом порядку і не порушують права третьої сторони, захищені патентом, свідоцтвом про знак для товарів та послуг (пункт 4.14 цього додатка).

Також цим підтверджується, що всі передбачені збори сплачені/будуть сплачені відповідно до вимог законодавства.

Примітка. Долучіть доручення, оформлене для ведення переговорів/підписання документів від імені заявника (пункт 4.1 цього додатка).

Від імені заявника ____________________________________
Підпис

_____________________________________
Ім’я та прізвище

М.п. _____________________________________
Посада

1. ЗАГАЛЬНІ ПУНКТИ ЗАЯВИ ПРО ДЕРЖАВНУ РЕЄСТРАЦІЮ

1. Загальні пункти заяви про державну реєстрацію

1.1. Ця заява подається відповідно до такого:

Примітка. Розділ повинен бути заповнений для будь-якої заяви, уключаючи заяви, на які є посилання в розділі 1.1.

У разі надання заяви на відповідний тип вилучають перелік інших видів заяв, на які не поширюється дана заява.

Повна і незалежна заява/автономна заява

Нова діюча речовина (далі — ДР)

Примітка. ДР не зареєстрована в Україні. (надається реєстраційне досьє з адміністративними, фармацевтичними, власними доклінічними та власними клінічними даними)

Відома ДР

Примітка. ДР зареєстрована в Україні. (надається реєстраційне досьє з адміністративними, фармацевтичними, доклінічними та клінічними даними)

Заява про лікарський засіб, який має добре вивчене медичне застосування

(надається реєстраційне досьє з адміністративними, фармацевтичними та літературними даними, що свідчать про ефективність та безпеку лікарського засобу).

Заява інформованої згоди

________________________________________

(надається реєстраційне досьє з адміністративними, фармацевтичними, доклінічними та клінічними даними разом зі згодою власника доклінічних та клінічних даних)

Примітка. Зареєстрований лікарський засіб і заява інформованої згоди можуть мати як одного, так і різного(-их) власника(-ів) реєстраційного посвідчення.

Зареєстрований в Україні лікарський засіб:

• назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;
• власник реєстраційного посвідчення;
• номер(-и) реєстраційного(-их) посвідчення(-нь).

Додайте письмову згоду власника реєстраційного посвідчення

• на зареєстрований лікарський засіб (пункт 4.2 цього додатка).

Заява на генеричний лікарський засіб (надається реєстраційне досьє з адміністративними, фармацевтичними даними, уключаючи еквівалентність до референтного лікарського засобу, доклінічними (літературний огляд) та клінічними (власними даними або літературний огляд*) даними)

* у залежності від лікарської форми

• Референтний лікарський засіб:
• назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;
• власник реєстраційного посвідчення;
• номер(-и) реєстраційного(-их) посвідчення(-нь).

Лікарський засіб, що використовувався у дослідженнях на біоеквівалентність (якщо такі проводилися):

• назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;
• власник реєстраційного посвідчення;
• номер(-и) реєстраційного(-их) посвідчення(-нь).

Заява на комбінований препарат-генерик

(надається реєстраційне досьє з адміністративними, фармацевтичними даними, уключаючи еквівалентність до референтного лікарського засобу, доклінічними (літературний огляд) та клінічними (власними даними або літературний огляд*) даними)

* у залежності від лікарської форми

• Референтний лікарський засіб:
• назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;
• власник реєстраційного посвідчення;
• номер(-и) реєстраційного(-их) посвідчення(-нь).

Лікарський засіб, що використовувався у дослідженнях на біоеквівалентність (якщо такі проводилися):

• назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;
• власник реєстраційного посвідчення;
• номер(-и) реєстраційного(-их) посвідчення(-нь).

Заява про подібний біологічний лікарський засіб

(надається реєстраційне досьє з адміністративними, фармацевтичними, хімічнимидані).

Референтний лікарський засіб:

• назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;
• власник реєстраційного посвідчення;
• номер(-и) реєстраційного(-их) посвідчення(-нь).

Лікаький засіб, що використовувався у дослідженнях на біоеквівалентність:

• назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;
• власник реєстраційного посвідчення;
• номер(-и) реєстраційного(-их) посвідчення(-нь).

Заява про лікарський засіб з відомою діючою речовиною у новій лікарські формі, іншим терапевтичним використанням тощо

(надається реєстраційне досьє з адміністративними, фармацевтичними, доклінічними та клінічними даними)

Референтний лікарський засіб:

• назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;
• власник реєстраційного посвідчення;
• номер(-и) реєстраційного(-их) посвідчення(-нь).

Лікарський засіб, що використовувався у дослідженнях біоеквівалентності (якщо такі проводилися):

• назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;
• власник реєстраційного посвідчення;
• номер(и) реєстраційного(их) посвідчення(нь).

Відмінності порівняно з референтним лікарським засобом:

• інша лікарська форма;
• інша(і) сила(и) дії (кількісні зміни ДР);
• інший спосіб введення;
• інша фармакокінетика (уключаючи іншу біодоступність);
• інше терапевтичне застосування;
• інші відмінності __________________________________________

Заява на фіксовану комбінацію

(надається реєстраційне досьє з адміністративними, фармацевтичними, власними доклінічними та власними клінічними даними)

Заява на продукцію із in bulk

(надається реєстраційне досьє з адміністративними, фармацевтичними доклінічними (літературний огляд) та клінічними (літературний огляд) даними)

Примітка. У разі наявної державної реєстрації разом із продукцією in bulk готової лікарської форми надаються лише адміністративні та фармацевтичні дані для цього типу заяви

Заява на гомеопатичний лікарський засіб

(надається реєстраційне досьє з адміністративними, фармацевтичними та власними клінічними даними)

Заява на зміни, що потребують нової реєстрації

(надаються відповідні розділи реєстраційних матеріалів, які обґрунтовують указані зміни і є достатніми для експертизи лікарського засобу)

Вибрати необхідне:

1. Зміни активних речовин:

а) заміна активної речовини на іншу сіль, ефір, похідну тощо за умови, що характеристики, які визначають співвідношення користь/ризик, суттєво не відрізняються від зареєстрованих або

• використання інших ізомерів, або зміна ізомерного складу, або
• незначні зміни молекулярної структури речовин біологічного походження за виключенням зміни у активній речовині протигрипозних вакцин;

б) зміна вектора, який використовується для виробництва антигена або вихідного матеріалу, включаючи новий головний банк клітин від іншого джерела, якщо характеристики, які визначають співвідношення користь/ризик, суттєво не відрізняються від зареєстрованих;

в) новий ліганд або механізм з’єднання для радіофармацевтичного лікарського засобу, якщо характеристики, які визначають співвідношення користь/ризик, суттєво не відрізняються від зареєстрованих;

г) застосування інших екстрагентів або співвідношення рослинна лікарська сировина/рослинний препарат для рослинного лікарського засобу, якщо характеристики, які визначають співвідношення користь/ризик, суттєво не відрізняються від зареєстрованих.

2. Зміни сили дії, лікарської форми та способу застосування:

а) зміна біодоступності;

б) зміна фармакокінетики;

в) зміна або введення додаткового дозування лікарського засобу (додаткова доза);

г) зміна або додання нової лікарської форми;

ґ) зміна або додання нового шляху введення (для парентеральних форм у зв’язку з відмінностями в ефективності та безпеці лікарського засобу при внутрішньоартеріальному, внутрішньовенному, внутрішньом’язовому та інших шляхах введення).

• Лікарський засіб, що зареєстровано в Україні і до якого вносяться відповідні зміни
• назва лікарського засобу, сила дії, лікарська форма;
• власник реєстраційного посвідчення;
• номер(и) реєстраційного(их) посвідчення(нь).

2. ОСОБЛИВІ ПУНКТИ ЗАЯВИ ПРО ДЕРЖАВНУ РЕЄСТРАЦІЮ

2.1. Назва та код АТХ

2.1.1. Назва лікарського засобу

2.1.2. Назва ДР або склад (указати)

Примітка. Тільки одна назва повинна бути наведена в такому порядку: МНН*, ДФУ, Європейська Фармакопея, загальноприйнята назва, наукова (хімічна) назва.

2.1.3. Фармакотерапевтична група (використовуйте діючий код АТХ)

Код АТХ ________________ Група ______________________

Укажіть, якщо заява на одержання коду АТХ перебуває на розгляді: ____________

2.2. Сила дії (дозування), лікарська форма та упаковка, шлях введення, об’єм контейнера та упаковки

2.2.1. Сила дії (дозування) і лікарська форма та упаковка

(використовуйте діючий список стандартних термінів — ДФУ або Європейської Фармакопеї)

Лікарська форма та упаковка

Діюча(-і) речовина(-и) або комбінований лікарський засіб

Сила(-и) дії (дозування)

2.2.2. Шлях(-и) введення (використовуйте діючий список стандартних термінів — ДФУ або Європейської Фармакопеї)

* ДР повинна бути названа за рекомендованими МНН відповідно до форми солі або гідрату (якщо існує).

2.2.3. Контейнер, кришка та пристрої для введення, уключаючи опис матеріалу, з якого вони виготовлені (використовуйте діючий список стандартних термінів — ДФУ або Європейської Фармакопеї)

Для кожного типу упаковки вкажіть:

2.2.3.1. Розмір(-и) упаковки.

2.2.3.2. Пропонований термін придатності.

2.2.3.3. Пропонований термін придатності (після першого розкриття контейнера).

2.2.3.4. Пропонований термін придатності (після розчинення або розведення).

2.2.3.5. Пропоновані умови зберігання.

2.3. Правовий статус

2.3.1. Пропонована категорія відпуску:

• за рецептом
• без рецепту.

2.3.2. Для лікарських засобів, пропонованих для рецептурного відпуску заявник надає свої пропозиції щодо категорії відпуску лікарського засобу, однак право визначати категорію відпуску залишається за МОЗ України.

2.4. Заявник (власник реєстраційного посвідчення/компанія)

2.4.1. Власник реєстраційного посвідчення:

• назва (найменування);
• місцезнаходження;
• країна;
• телефон;
• факс;
• e-mail.

2.4.2. Уповноважена особа/компанія, визначена для ведення переговорів від імені заявника під час процедури реєстрації в Україні:

• прізвище, ім’я/ назва компанії

Якщо відрізняється від пункту 2.4.1 цього додатка, додайте доручення (пункт 4.1 цього додатка);

• Місцезнаходження;
• телефон;
• факс;
• e-mail.

2.4.3. Уповноважена особа/компанія, затверджена для ведення переговорів між власником реєстраційного посвідчення та вповноваженими органами України після реєстрації, якщо вони відмінні від визначених у пункті 2.4.2:

• прізвище, ім’я/ назва компанії.

Якщо відрізняється від пункту 2.4.1 цього додатка, додайте доручення (пункт 4.1 цього додатка);

• місцезнаходження;
• телефон;
• факс;
• e-mail.

2.4.4. Уповноважена особа заявника в Україні для здійснення фармаконагляду:

• прізвище, ім’я;
• назва компанії;
• місцезнаходження;
• цілодобовий телефон;
• факс;
• e-mail.

Додайте документальне підтвердження кваліфікації уповноваженої особи, відповідальної за фармаконагляд (пункт 4.3 цього додатка), гарантійний лист заявника (пункт 4.15 цього додатка)

2.5. Виробники

2.5.1. Виробник(-и) лікарського засобу і дільниця(-і) виробництва:

Примітка. Уключаючи дільниці виробництва будь-якого розріджувача/розчинника в окремій ємності, що є частиною лікарського засобу

• назва (найменування);
• місцезнаходження (в тому числі виробничих потужностей);
• країна;
• телефон/факс;
• e-mail.

Короткий опис технологічного процесу, здійснюваного виробником лікарського засобу

___________________________

Додайте схему виробництва із зазначенням дільниць виробництва, послідовно задіяних у виробничому процесі лікарського засобу (уключаючи дільниці для відбору зразків і контролю серій лікарського засобу) у пункті 4.5 цього додатка.

Додайте копію сертифіката відповідності вимогам Належної виробничої практики (Good Manufacturing Practic — далі GMP) (крім вітчизняного виробника) або висновку щодо підтвердження відповідності вимогам Належної виробничої практики.

Копію ліцензії на виробництво (якщо згідно з законодавством країни-виробника, ліцензія на виробництво існує лише у електронному вигляді (наприклад, США), має бути надана роздруківка із посиланням на відповідний офіційний сайт, засвідчена підписом/печаткою заявника) або іншого дозвільного документа на виробництво заявленої лікарської форми у країні виробника. (пункт 4.4 цього додатка).

Чи проводилася перевірка дільниці на дотримання вимог GMP уповноваженим органом України або органами країн, де діють процедури взаємного визнання___

___ Ні ___ Так

Якщо так, додайте для кожної дільниці виробництва висновок компетентного органу, що проводив перевірку (пункт 4.6 цього додатка), включаючи:

• дату останньої перевірки GMP;
• назву вповноваженого органу, що проводив перевірку;
• вид перевірки (перед-/післяреєстраційна/спеціальна/повторна);
• категорію лікарських засобів, що перевіряються, і діючих речовин;

висновок:

відповідає GMP: ___ Ні ___ Так

2.5.2. Виробник(-и) ДР

Примітка. Повинен бути зазначений тільки кінцевий(-і) виробник(-и).

• речовина;
• назва (найменування) виробника;
• місцезнаходження;
• країна;
• телефон/факс;
• e-mail.

• Чи виданий сертифікат відповідності Європейській Фармакопеї для ДР___

___ Ні ___ Так

Якщо так:

• речовина;
• назва (найменування) виробника;
• номер документа;
• дата останнього перегляду (рік, місяць, число).

Надати копію (пункт 4.4 цього додатка)

• Чи використовуватиметься майстер-файл на виробництво ДР або посилання на нього___

___ Ні ___ Так

Якщо так:

• діюча речовина;
• назва (найменування) виробника;
• реєстраційний номер;
• дата надання (рік, місяць, число);
• дата останнього перегляду (рік, місяць, число).

Додати лист(-и), що дає(-ють) змогу доступу до майстер-файла на виробництво діючої(-их) речовини(-н) уповноваженим органам України.

Додати копію письмового зобов’язання від виробника ДР інформувати заявника про зміни у виробничому процесі або специфікаціях відповідно до додатка 9 до Порядку (пункт 4.7 цього додатка)

2.5.3. Контрактні компанії, що залучалися для дослідження біодоступності та/або біоеквівалентності

Для кожної контрактної компанії вкажіть, де проводилися аналітичні перевірки і де зібрані клінічні дані:

• назва (найменування);
• місцезнаходження;
• країна;
• телефон/ факс;
• e-mail.

Обов’язки відповідно до контракту __________________________

2.6. Якісний та кількісний склад лікарського засобу

2.6.1. Якісний та кількісний склад лікарського засобу (ДР та допоміжні речовини):

Необхідно вказати, на яку кількість розрахований склад (наприклад, 1 капсула)

Перерахуйте діючі речовини окремо від допоміжних речовин:

Примітка. Тільки одну назву для кожної ДР необхідно вказати в такій послідовності: МНН, ДФУ, Європейська Фармакопея, загальноприйнята назва, наукова (хімічна) назва.

Інформацію про надлишкову кількість не слід указувати в колонках щодо складу, а необхідно викласти нижче:

• діюча(-і) речовина(-и) _________________________
• допоміжна(-і) речовина(-и) ____________________

* Для діючих речовин повинна бути зазначена їхня рекомендована непатентована назва із зазначенням їх сольової або гідратної форми.

2.6.2. Перелік матеріалів тваринного і людського походження, що містяться або використовуються у процесі виробництва лікарського засобу

НЕМАЄ ___

Якщо є сертифікат про відповідність Європейській Фармакопеї щодо ГЕ або документ, виданий уповноваженими органами ветеринарного нагляду країни походження сировини щодо реєстрації в країні (за результатами клінічного та лабораторного контролю) випадків ГЕ, він повинен бути доданий у пункті 4.8 цього додатка

2.6.3. Чи містить або складається лікарський засіб з генетично модифікованих організмів (далі — ГМО)?

Якщо так, то чи відповідає лікарський засіб установленим вимогам___

Зробіть необхідне посилання

___ Ні ___ Так

Укладіть копію документа, виданого уповноваженим органом країни виробника, про те, що виробник має право використовувати ГМО з дослідницькою метою (пункт 4.9 цього додатка)

* Доп.Р — допоміжна речовина (уключаючи вихідні матеріали, які використовуються у виробництві діючої речовини/допоміжної речовини).

** Р — реагент/середовище культивування (уключаючи використовувані для приготування контрольних і робочих наборів клітин).

*** ГЕ — губчата енцефалопатія.

3. ІНШІ ВІДОМОСТІ

3.1. Чи захищений лікарський засіб патентами на винахід, корисну модель або промисловий зразок, дія яких розповсюджується на Україну?

___ Ні ___ Так

Якщо так, то наведіть таку інформацію:

Укладіть копії патентів згідно з пунктом 4.10 цього додатка

Для державної реєстрації лікарських засобів, що базуються або мають відношення до об’єктів інтелектуальної власності, на які відповідно до законів України видано патент, заявник подає копію патенту або ліцензії, якою дозволяються виробництво та продаж зареєстрованого лікарського засобу. Заявники подають лист, у якому вказується, що права третьої сторони, захищені патентом, не порушуються у зв’язку з реєстрацією лікарського засобу

3.2. Чи захищена торгова марка в Україні?

___ Ні ___ Так

Якщо так, то наведіть таку інформацію:

Укладіть копії документів, що передбачені в пункті 4.11 цього додатка

3.3. Відмітити наявність дозвільного документу, виданого уповноваженим органом країни заявника або виробника, або країни зі строгою регуляторною системою, який видано для України

___ Ні ___ Так

Якщо так, то вкладіть документи відповідно до пункту 4.12 цього додатка із зазначенням назви документу та назви компетентного органу, що його видав, дати видачі і сторінки, підписаної уповноваженою особою компетентного органу)

Перелік країн, де лікарський засіб зареєстрований/перереєстрований

4. ДОКУМЕНТИ, ЩО ДОДАЮТЬСЯ (позначте необхідне)

4.1. Доручення, оформлене для ведення переговорів/підписання документів від імені заявника.

4.2. Письмова згода власника реєстраційного посвідчення на зареєстрований лікарський засіб.

4.3. Документальне підтвердження кваліфікації уповноваженої особи, відповідальної за фармаконагляд.

4.4. Копія ліцензії на виробництво (якщо згідно з законодавством країни-виробника, ліцензія на виробництво існує лише у електронному вигляді (наприклад, США), має бути надана роздруківка із посиланням на відповідний офіційний сайт, засвідчена підписом/печаткою заявника) або іншого дозвільного документа на виробництво заявленої лікарської форми у країні виробника, а також засвідчена копія документа, що підтверджує відповідність умов виробництва лікарського засобу вимогам до виробництва лікарських засобів в Україні (належної виробничої практики) або гарантійного листа заявника щодо надання такого документа протягом терміну проведення спеціалізованої експертизи.

4.5. Схема виробництва із зазначенням дільниць виробництва, послідовно задіяних у виробничому процесі лікарського засобу (уключаючи дільниці для відбору зразків і контролю серій лікарського засобу).

4.6. Висновки компетентного органу країни виробника, який здійснював перевірку кожної дільниці виробництва.

4.7. Копія письмового зобов’язання виробника діючої речовини інформувати заявника про зміни у виробничому процесі або специфікаціях відповідно до додатка 9 до Порядку.

4.8. Сертифікат ГЕ-відповідності Європейській Фармакопеї або документ, виданий уповноваженими органами ветеринарного нагляду країни походження сировини щодо реєстрації в країні (за результатами клінічного та лабораторного контролю) випадків ГЕ.

4.9. Копія документа, виданого вповноваженим органом країни виробника, про те, що виробник має право використовувати ГМО з дослідницькою метою.

4.10. Копії патентів на винахід, корисну модель або промисловий зразок, дія яких розповсюджується на Україну.

4.11. Копії документів щодо захисту торговельної марки в Україні.

4.12. Копія реєстраційного посвідчення або іншого документу (сертифікат на фармацевтичний продукт, сертифікат на вільний продаж тощо), виданого уповноваженим органом країни виробника або заявника, або країни зі строгою регуляторної системою. Зазначити перелік країн, де даний лікарський засіб зареєстрований/перереєстрований.

4.13. Пропозиції до маркування на упаковці, що надаються разом із заявою.

4.14. Гарантійний лист, у якому вказується, що права третьої сторони, захищені патентом, не порушуються у зв’язку з реєстрацією лікарського засобу.

4.15. Гарантійний лист заявника щодо забезпечення функціонування належної системи нагляду за безпекою лікарських засобів при їх медичному застосуванні в Україні.

Додаток 2
до Порядку проведення експертизи матеріалів
на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію
(перереєстрацію), або внесення змін до цих матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення

Заява
про державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу
або реєстрацію додаткової упаковки

______________________________________________

Дата надходження заяви № ______________________
«___» ____________ 20___ р.

1. Назва лікарського засобу

2. Лікарська форма, сила(-и) дії (дозування)

3. Упаковка:

первинна ____________________

вторинна ______

4. Заявник (для вітчизняних заявників — українською, зарубіжних — українською та англійською мовами)

Назва (найменування) ____________________

Юридична адреса ____________________

Місцезнаходження ____________________

Телефон/факс ____________________

e-mail ____________________

Керівник ____________________

Повноважний представник заявника в Україні (українською мовою):

Прізвище, ім’я, по батькові ____________________

Юридична адреса ____________________

Місцезнаходження ____________________

Телефон/факс ____________________

e-mail ____________________

5. Виробник(-и) (для вітчизняних виробників — українською, зарубіжних — українською та англійською мовами)

5.1. Виробник(-и) лікарського засобу

Назва (найменування) ____________________

Юридична адреса ____________________

Місцезнаходження ____________________

Телефон/факс____________________

e-mail ____________________

Керівник ____________________

Виробництво лікарського засобу (потрібне позначити):

5.2. Виробник(-и) діючої(-х) речовини(-н)*

Назва (найменування) ____________________

Юридична адреса ____________________

Місцезнаходження ____________________

Телефон/факс ____________________

e-mail ____________________

Керівник ____________________

* Не заповнюється у разі реєстрації додаткової упаковки.

6. Якісний і кількісний склад лікарського засобу (діючі та допоміжні речовини)

Укажіть діючу(-і) речовину(-и) окремо від допоміжних

____________

* Повинна вказуватися тільки одна назва в такому порядку: МНН, ДФУ, Європейська фармакопея, загальноприйнята назва, наукова (хімічна) назва. Діюча речовина повинна бути заявлена за рекомендованою МНН із зазначенням форми солі або гідрату, якщо необхідно.

** В одиницях ваги чи біологічних одиницях на 1 одиницю лікарської форми: драже, таблетки, супозиторії, ампули, флакони; у відсотках чи мг/мл, мг/г: мазі, креми, розчини, неподільні порошки, збори.

7. Фармакотерапевтична група

8. Код АТХ або пропозиції щодо нього

9. Захищеність патентами в Україні (потрібне закреслити): ___ Ні ___ Так

Якщо так, то навести інформацію:

10. Захищеність товарного знака в Україні (потрібне закреслити): ___ Ні ___ Так

Якщо так, то навести інформацію:

11. Пропонований термін придатності

12. Пропоновані умови зберігання

13. Пропонована категорія відпуску

___ за рецептом

___ без рецепту

Для лікарських засобів, пропонованих для рецептурного відпуску заявник надає свої пропозиції щодо категорії відпуску лікарського засобу, однак право визначати категорію відпуску залишається за МОЗ.

Заявник несе відповідальність, передбачену чинним законодавством, за ефективність, безпеку та якість лікарського засобу, гарантує достовірність інформації, що міститься в реєстраційних матеріалах, а також підтверджує, що всі наявні дані стосовно якості, безпеки та ефективності лікарського засобу представлені в реєстраційному досьє. Всі дані одержані Заявником в установленому законом порядку і не будуть порушені права третьої сторони, захищені патентом, свідоцтвом про знак для товарів та послуг, у зв’язку з реєстрацією лікарського засобу.

ДОКУМЕНТИ, ЩО ДОДАЮТЬСЯ (позначте необхідне):

1. Доручення, оформлене для ведення переговорів/підписання документів від імені заявника

2. Копії патентів, дія яких розповсюджується на Україну, якщо такі є.

3. Копії документів щодо захисту товарного знака в Україні, якщо такий є.

4. Копії реєстраційного(-их) посвідчення(-ь) разом із вкладками до реєстраційного(-их) посвідчення(-ь), якщо є.

Дата заповнення:

«___» ____________ 20____ р.

Підпис керівника фірми або

офіційного представника

_________________________

М.п.

Додаток 3
до до Порядку проведення експертизи матеріалів
на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію
(перереєстрацію), або внесення змін до цих матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення

ЗАЯВА
про державну реєстрацію (перереєстрацію) діючих речовин (субстанцій)

Дата надходження заяви № ______________________

«___» __________ 20___ року

ГАРАНТІЙНЕ ЗОБОВ’ЯЗАННЯ

Назва діючої речовини (субстанції)

____________________________________

Заявник

____________________________________

Уповноважена особа, що виступає від імені заявника

____________________________________

Я гарантую достовірність інформації, що міститься у наданих реєстраційних матеріалах, та несу за це відповідальність, передбачену чинним законодавством. Згоден, що у разі не надання відповідних реєстраційних матеріалів протягом шести місяців, дану заяву буде анульовано.

Також цим підтверджується, що всі передбачені збори сплачені/будуть сплачені відповідно до вимог законодавства.

Від імені заявника

____________________________________

Підпис(-и)

____________________________________

Прізвище/ім’я

____________________________________

Посада

_____________________________________

Місцезнаходження

дата ______________

ОСОБЛИВІ ПУНКТИ ЗАЯВИ ПРО ДЕРЖАВНУ РЕЄСТРАЦІЮ
ДІЮЧИХ РЕЧОВИН (СУБСТАНЦІЙ)

1.1. Пропонована назва діючої речовини (субстанції) в Україні ________________________________

1.2. Назва діючої речовини (субстанції) _____________________________________________________

1.2.1. Форма випуску (порошок, гранули, пелети, рідина, інші форми випуску)* ___________

Примітка. Тільки одна назва повинна бути наведена в такому порядку: МНН**, ДФУ, Європейська Фармакопея, загальноприйнята назва, наукова назва;

* потрібно вказати, для виробництва яких лікарських форм (стерильних або нестерильних) призначена ця діюча речовина (субстанція)

** діюча речовина (субстанція) повинна бути названа за рекомендованою МНН відповідно до форми солі або гідрату (якщо існує).

1.3. Упаковка

1.3.1. Упаковка, кришка, уключаючи опис матеріалу, з якого вони виготовлені (використовуйте діючий список стандартних термінів — ДФУ або Європейської Фармакопеї)____________________________

Для кожного типу пакування вкажіть

1.3.1.1. Розмір(-и) пакування.

1.3.1.2. Пропонований термін придатності.

1.3.1.3. Пропонований термін придатності (після першого розкриття упаковки).

1.3.1.4. Пропоновані умови зберігання.

1.3.1.5. Пропоновані умови зберігання після першого розкриття упаковки.

1.4. Заявник (власник реєстраційного посвідчення/контактна особа/компанія)

1.4.1. Власник реєстраційного посвідчення в Україні (для вітчизняних виробників — українською, зарубіжних — українською та англійською мовами):

• назва компанії;
• адреса;
• країна;
• телефон;
• факс;
• e-mail;

1.4.2. Особа/компанія, визначена для ведення переговорів від імені заявника під час процедури реєстрації в Україні:

• прізвище, ім’я/ назва компанії;
• адреса;
• телефон;
• факс;
• e-mail.

1.5. Виробник

1.5.1. Виробник (або імпортер), що відповідає за випуск серії діючої речовини (субстанції), яка надходить на ринок України (для вітчизняних виробників — українською, зарубіжних — українською та англійською мовами):

• назва виробника (або прізвище та ім’я уповноваженої особи)
• адреса;
• країна;
• телефон/факс;
• e-mail.

1.5.2. Виробник діючої речовини (субстанції) (для вітчизняних виробників — українською, зарубіжних — українською та англійською мовами):

Примітка. Повинен бути зазначений тільки кінцевий(-і) виробник(-и)

• назва;
• адреса;
• країна;
• телефон/факс;
• e-mail.

1.5.3. Якщо діюча речовина (субстанція) тваринного походження, через яку існує ризик передачі губчастої енцефалопатії (ГЕ)

Додайте сертифікат відповідності ДФУ або Європейській Фармакопеї щодо ГЕ або документ, виданий компетентними органами ветеринарного нагляду країни походження сировини щодо реєстрації в країні (за результатами клінічного та лабораторного контролю) випадків губчастої енцефалопатії (пункт 3.3 цього додатка)

2. ІНШІ ВІДОМОСТІ

2.1. Чи захищена діюча речовина (субстанція) патентами, дія яких розповсюджується на Україну___

___ Ні ___ Так

Якщо так, то наведіть таку інформацію:

Укладіть копії патентів (пункт 3.4 цього додатка)

2.2. Чи захищений товарний знак в Україні___

___ Ні ___ Так

Якщо так, то наведіть таку інформацію:

Вкладіть копії документів (пункт 3.5 цього додатка)

3. ДОКУМЕНТИ, ЩО ДОДАЮТЬСЯ (позначте необхідне)

3.1. Доручення, оформлене для ведення переговорів/підписання документів від імені заявника.

3.2. Ліцензія на виробництво (для виробництва в Україні).

3.3. Сертифіката відповідності ДФУ або Європейській фармакопеї щодо ГЕ (у разі тваринного походження).

3.4. Копії патентів, дія яких розповсюджується на Україну, якщо такі є.

3.5. Копії документів щодо захисту товарного знака в Україні, якщо такий є.

3.6. Копії реєстраційного(-их) посвідчення(-ь) разом із вкладками до реєстраційного(-их) посвідчення(-ь), якщо є.

Додаток 4
до Порядку проведення експертизи матеріалів
на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію
(перереєстрацію), або внесення змін до цих матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення

Заява
про державну перереєстрацію лікарського засобу

Дата надходження заяви № ______________________

«___» __________ 20___ року

Цим я подаю заяву на перереєстрацію.

Я заявляю, що якість лікарського засобу, методи виготовлення та контролю регулярно оновлювалися відповідно до процедури внесення змін з огляду на технічний і науковий прогрес.

Я підтверджую, що до звіту про лікарський засіб не було внесено змін, крім тих, які схвалені МОЗ України.

Я гарантую достовірність інформації, що міститься у наданих реєстраційних матеріалах, та несу за це відповідальність, передбачену чинним законодавством. Згоден, що у разі ненадання відповідних реєстраційних матеріалів протягом шести місяців, дану заяву буде анульовано.

Усі передбачені збори будуть сплачені відповідно до вимог законодавства.

М.п.

Затверджені зміни або зміни, що перебувають на розгляді для внесення або розширення заяви, які мали місце з моменту видачі реєстраційного посвідчення або останнього продовження дії

Укажіть у хронологічному порядку список затверджених змін або змін, що перебувають на розгляді. Укажіть дату подачі, дату затвердження (якщо затверджено) і короткий опис зміни.

1. Дата подання

• номер процедури, якщо необхідно
• дата затвердження
• короткий опис зміни

2. Дата подання

• номер процедури, якщо необхідно
• дата затвердження
• короткий опис зміни

3. Дата подання

• номер процедури, якщо необхідно
• дата затвердження
• короткий опис зміни

Усі інші зміни мають бути зазначені в такому самому форматі.

Виробники (для вітчизняних виробників — українською, зарубіжних — українською та англійською мовами):

Виробник(-и), який(-і) відповідає(-ють) за випуск серії.

• назва;
• місцезнаходження;
• країна;
• телефон; факс; e-mail.

Інші виробники, які відповідають за випуск серії, мають бути зазначені нижче у такому самому форматі.

Дільниці, на яких проводиться контроль серії, якщо відрізняється від зазначеного вище:

• назва;
• місцезнаходження;
• країна;
• телефон; факс; e-mail.

Інші дільниці мають бути зазначені нижче у такому самому форматі

Виробник(-и) лікарського засобу і дільниця(-і) виробництва (включаючи дільниці виробництва будь-якого розріджувача/розчинника в окремій ємності, що є частиною лікарського засобу):

• назва;
• місцезнаходження;
• країна;
• телефон; факс; e-mail.

Короткий опис функцій, виконуваних виробником лікарських форм/пакувальником тощо.

Інші дільниці мають бути зазначені нижче у такому самому форматі.

Виробник(-и) діючих речовин:

Примітка. Повинні бути зазначені всі дільниці виробництва, задіяні у виробничому процесі кожного джерела діючої речовини. Недостатньо надати дані про посередника або постачальника.

• назва;
• місцезнаходження;
• країна;
• телефон; факс; e-mail.

Інші виробники діючих речовин мають бути зазначені нижче в такому самому форматі

Якісний і кількісний склад діючих та допоміжних речовин

Повинна бути надана примітка, на яку кількість розрахований склад (наприклад, 1 капсула).

Укажіть діючу(-і) речовину(-и) окремо від допоміжних

Назва діючої речовини Кількість Одиниця Стандарт монографії (речовин)*

Назва допоміжних Кількість Одиниця Стандарт монографії речовин*

* Повинна вказуватися тільки одна назва в такому порядку: МНН, ДФУ, Європейська фармакопея, загальноприйнята назва, наукова назва. Діюча речовина повинна бути заявлена за рекомендованою МНН із зазначенням форми солі або гідрату, якщо необхідно.

Докладну інформацію про надлишкову кількість не слід указувати в графі про склад, а слід вказати нижче:

діюча(-і) речовина(-и):

допоміжні речовини:

ДОКУМЕНТИ, ЩО ДОДАЮТЬСЯ (позначте необхідне):

1. Доручення, оформлене для ведення переговорів/підписання документів від імені заявника

2. Копії патентів, дія яких розповсюджується на Україну, якщо такі є.

3. Копії документів щодо захисту товарного знака в Україні, якщо такий є.

4. Копії реєстраційного(-их) посвідчення(-ь) разом із вкладками до реєстраційного(-их) посвідчення(-ь).

Додаток 5
до Порядку проведення експертизи матеріалів
на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію
(перереєстрацію), або внесення змін до цих матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення

ЗАЯВА
про внесення змін до реєстраційних матеріалів на лікарський засіб

Дата надходження заяви № ______________

___ ____________ 20____ року

Цим я заявляю, що:

___ немає інших змін, крім тих, що вказані у даній заяві (виняток: інші зміни, що подаються паралельно та вказані в розділі «інші заяви»);

___ зміна(-и) не спричинить(-ять) негативного впливу на якість, ефективність та безпеку
лікарського засобу;

___ усі умови (згідно з додатком 14 до Порядку), які стосуються змін(-и), виконані;

___ необхідні документи, що стосуються змін(-и), подані;

___ Заявник бере на себе відповідальність за ефективність, безпеку і якість лікарського засобу, гарантує достовірність інформації, що міститься в реєстраційних матеріалах, а також підтверджує, що всі наявні дані стосовно якості, безпеки та ефективності лікарського засобу представлені в реєстраційному досьє

___ усі внески сплачено/буде сплачено відповідно до вимог чинного законодавства,

Зміни будуть введені:

___ з наступного виробничого циклу/наступного випуску

___ дата __________________________________________

Примітка. Подайте підтвердження про оплату вартості експертних робіт до Державного експертного центру МОЗ (далі — Центр) одразу після її здійснення або долучіть гарантійний лист щодо здійснення необхідних проплат.

Заява дійсна протягом 3-х місяців з дати офіційного подання заяви. У разі ненадання матеріалів реєстраційного досьє протягом зазначеного терміну або листа з обґрунтуванням терміну, необхідного для їх підготовки, то заява знімається з розгляду. Надалі така заява може бути подана до Центру в установленому порядку

Тип змін

___ Тип ІА

___ Тип ІБ

___ Тип ІІ

___ безпека

___ термінові обмеження, пов’язані із безпекою

___ якість

___ інші

Зміни типу ІА та ІБ (нижче позначте необхідне)

Примітки:

У разі змін типу II із заяви вилучають перелік змін типу I, наведений нижче.

У разі змін типу I вилучають ті зміни типу I, на які не поширюється заява.

У разі змін, які потребують нової реєстрації, вилучають ті зміни типу I та II, на які не розповсюджується заява.

*Якщо одна з умов не виконується і дану зміну неможливо віднести до змін ІІ типу

Для документів, що подавалися на реєстрацію у форматі, передбаченому додатком 7 до Порядку

Для документів, що подавалися на реєстрацію у форматі ЗТД (додаток 9 до Порядку)

Зміст (перерахуйте всі зміни в стислій формі)

Передумови для внесення змін та обґрунтування послідовних змін (якщо необхідно)

(надайте коротке пояснення передумовам для пропонованих змін, а також обґрунтування у разі послідовних змін)

* Укажіть точну діючу та пропоновану редакцію або специфікацію; у разі змін, які стосуються етикетки та листка-вкладиша, підкресліть або виділіть змінені слова, указані в таблиці вище, або подайте окремим додатком.

Додайте (за необхідності) пропоновані тексти інформації про лікарський засіб (коротка характеристика лікарського засобу, інструкція для медичного застосування, маркування) та інші матеріали, які обґрунтовують внесення змін.

У разі внесення протягом дії реєстраційного посвідчення змін в інструкцію для медичного застосування, які не стосуються та не впливають на клінічну інформацію (назва лікарського засобу, склад, лікарська форма,основні фізико-хімічні властивості, виробник, місцезнаходження, умови зберігання, термін придатності тощо), у складі інших реєстраційних документів разом із заявою заявник подає інформацію за такою формою.

*Зміни внесено

Наказ Міністерства охорони здоров’я України

_______________ № ____________

Заявник, країна: _____________________

Виробник, країна: _____________________

Зміни до інструкції для медичного застосування
лікарського засобу

_____________________ _____________________

назва лікарського засобу, лікарська форма, дозування, упаковка __________________

Повноважний представник (заявника в Україні) печатка, підпис

Додаток 6
до Порядку проведення експертизи матеріалів
на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію
(перереєстрацію), або внесення змін до цих матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення

Генеральному директору

Державного експертного центру МОЗ

ГАРАНТІЙНИЙ ЛИСТ

Представник (заявник, уповноважена особа) _________________________,

(назва представництва)

в особі ____________________________________________________________________________________,

(прізвище та ініціали)

гарантую, що при наданні на державну реєстрацію такого лікарського засобу:

____________________________________________________________________________________________

_____________________________________________________________________________________________,

(назва лікарського засобу із зазначенням лікарської форми)

на який надаються матеріали реєстраційного досьє, мною додержано вимоги ст. 9 Закону України «Про лікарські засоби», а саме: права третьої сторони, захищені патентом, не порушуються у зв’язку із реєстрацією вказаного лікарського засобу.

Мені відомо, що у державній реєстрації даного лікарського засобу може бути відмовлено у разі, коли після проведення розгляду заяви про порушення прав суд установив, що така реєстрація призвела до порушення захищених патентом України майнових прав інтелектуальної власності, в тому числі у процесі виробництва, використання, продажу лікарських засобів.

Дата ____________________ _______________________________________________

(прізвище та ініціали)

М. П.

Додаток 7
до Порядку проведення експертизи матеріалів
на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію
(перереєстрацію), або внесення змін до цих матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення

Структура реєстраційного досьє

Повне реєстраційне досьє складається з чотирьох частин:

Частина I. Резюме досьє

I A. Адміністративні дані

Зміст реєстраційного досьє

Форма заяви

I B. Коротка характеристика лікарського засобу, інструкція для медичного застосування.

I B 1. Копія короткої характеристики лікарського засобу/інструкції для медичного застосування, затвердженої відповідно до нормативних вимог країни заявника/виробника або інших країн зі строгою регуляторною системою.

I B 2. Пропозиції до маркування на упаковці, інструкції для медичного застосування (на паперовому та електронному носіях).

I B 3. Коротка характеристика лікарського засобу

I C. Звіти незалежних експертів

I C 1. Звіт експерта щодо хімічної, фармацевтичної та біологічної документації

I C 2. Звіт експерта щодо фармако-токсикологічної документації

I C 3. Звіт експерта щодо клінічної документації

Частина II. Хімічна, фармацевтична та біологічна документація

Зміст

II A. Склад

II A 1. Склад лікарського засобу

II A 2. Упаковка (короткий опис)

II A 3. Склад для клінічних випробувань

II A 4. Фармацевтична розробка

II B. Метод виготовлення (відомості про технологію виробництва)

II B 1. Виробнича формула

II B 2. Виробничий процес

II B 3. Валідація процесу

II C. Методи контролю вихідних матеріалів*

II C 1. Субстанція*

II C 1.1. Специфікації та стандартні методики*

II C 1.2. Наукові дані*

II C 1.2.1. Номенклатура*

II C 1.2.2. Опис*

II C 1.2.3. Виробництво*

II C 1.2.4. Контроль якості в процесі виробництва

II C 1.2.5. Хімічна розробка

II C 1.2.6. Домішки*

II C 1.2.7. Аналіз серії*

* Мінімальний обсяг відомостей, які необхідно надавати у розділі II C 1.

II C 2. Допоміжні речовини (ексципієнти)

II C 2.1. Специфікації та встановлені методи контролю якості

II C 2.2. Наукові дані

II C 3. Пакувальний матеріал (внутрішня/зовнішня упаковка)

II C 3.1. Специфікації та встановлені методи контролю якості

II C 3.2. Наукові дані

II D. Методи контролю якості проміжних продуктів (за необхідності)

II E. Методи контролю якості кінцевого продукту

II E. 1. Специфікації та встановлені методи контролю якості

II E. 1.1. Специфікації продукту та методи контролю якості в процесі виробництва, специфічні стандарти

II E 1.2. Методи контролю якості

II E 1.2.1. Методи для ідентифікації та кількісного визначення субстанції(-й)

II E 1.2.2. Ідентифікація та визначення ексципієнта(-ів)

II E 2. Наукові дані

II E 2.1. Валідація аналітичних методів та коментарі, стандарти (робочі стандарти)

II E 2.2. Аналіз серії

II F. Стабільність

II F 1. Методики визначення стабільності субстанції(-й)

II F 2. Методики визначення стабільності готового лікарського засобу

II G. Біодоступність/біоеквівалентність

Дайте посилання на відповідні розділи частини IV, якщо це необхідно.

II H. Дані щодо вірогідної небезпеки для навколишнього середовища лікарських засобів, які містять генетично модифіковані мікроорганізми (ГМО)

II Q. Інша інформація

Частина III. Фармакологічна та токсикологічна документація

Зміст

III A. Токсичність при однократному введенні та введенні повторних доз

III A 1. Дослідження токсичності при однократному введенні

III A 2. Дослідження токсичності при повторних введеннях

III B. Репродуктивна функція (фертильність та загальна характеристика репродуктивної функції)

III C. Дані щодо ембріотоксичності та тератогенності

III D. Мутагенний потенціал

III E. Канцерогенний потенціал

III F. Фармакодинаміка

III F.1. Фармакодинамічні ефекти відносно пропонованих показань

III F.2. Загальна фармакодинаміка

III F.3. Лікарські взаємодії

III G. Фармакокінетика

III G.1. Фармакокінетика при введенні однократної дози

III G.2. Фармакокінетика при повторних введеннях

III G.3. Розподіл в інтактних та вагітних тваринах

III G.4. Біотрансформація

III H. Місцева переносність

III Q. Інша інформація (дані щодо алергенності тощо)

III R. Експертиза вірогідного ризику для навколишнього середовища/екотоксичність (не обумовлена ГМО)

Частина IV. Клінічна документація

Зміст

IV A. Клінічна фармакологія

IV A.1. Фармакодинаміка

IV A.2. Фармакокінетика

IV B. Клінічний досвід

IV B.1. Клінічні випробування

IV B.2. Післяреєстраційний досвід (якщо такий є)

IV B.3. Опубліковані та неопубліковані дані щодо клінічного досвіду

IV Q. Інша інформація

Якщо окремі частини документації не включені до матеріалів, то слід у відповідному місці зазначити причину під відповідним заголовком.

Для лікарських засобів тваринного походження у розділі IIC1 має бути надана така додаткова інформація:

дані щодо виду, віку, раціону тварин, від яких отримана сировина;

дані про характер (категорію) тканини, з якої одержується сировина для виробництва лікарського засобу, з точки зору її небезпеки щодо вмісту пріонів;

технологічна схема обробки сировини із зазначенням екстрагентів, температурного режиму тощо;

методи контролю вихідної сировини, уключаючи методи виявлення пріонів у кінцевому продукті (за потреби).

Додаток 8
до Порядку проведення експертизи матеріалів
на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію
(перереєстрацію), або внесення змін до цих матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення
Вимоги до матеріалів реєстраційного досьє

Частина I. Резюме досьє

A. Адміністративні дані

Лікарський засіб, що є об’єктом заяви про реєстрацію, ідентифікується за назвою лікарського засобу та за назвою активних речовин разом з лікарською (фармацевтичною) формою, способом введення, силою дії та кінцевою формою випуску готового лікарського засобу, уключаючи упаковку.

Указуються назва та місцезнаходження заявника разом з назвою та місцезнаходженням виробників і виробничих дільниць, пов’язаних з різними стадіями виробництва (уключаючи виробника готового лікарського засобу і виробників активних субстанцій), та, у відповідних випадках, з назвою та місцезнаходженням імпортера.

Заявник указує кількість томів документації, що супроводжує заяву/

До адміністративних даних належать копії ліцензії на виробництво (якщо згідно з законодавством країни-виробника, ліцензія на виробництво існує лише у електронному вигляді (наприклад, США), має бути надана роздруківка із посиланням на відповідний офіційний сайт, засвідчена підписом/печаткою заявника) або іншого дозвільного документа на виробництво заявленої лікарської форми у країні виробника (є необхідними як для повного, так і неповного виробництва, а також для різних процесів фасування, пакування і маркування), а також засвідчена копія документа, що підтверджує відповідність умов виробництва лікарського засобу вимогам до виробництва лікарських засобів в Україні (належної виробничої практики) або гарантійного листа заявника щодо надання такого документа протягом терміну проведення спеціалізованої експертизи; копія реєстраційного посвідчення, виданого в країні заявника разом з переліком країн, у яких лікарський засіб зареєстрований; копія короткої характеристики лікарського засобу/інструкції для медичного застосування, розробленої та затвердженої відповідно до нормативних вимог країни заявника/виробника, відповідно до встановлених вимог, а також перелік країн, у яких було подано заяви на реєстрацію.

B. Коротка характеристика лікарського засобу

Копія короткої характеристики лікарського засобу/інструкції для медичного застосування, затвердженої відповідно до нормативних вимог країни заявника/виробника або інших країн зі строгою регуляторною системою.

Крім того, заявник представляє проект маркування на упаковці, інструкції для медичного застосування лікарського засобу, складені відповідно до вимог додатків 21 та 19 до Порядку.

Заявник пропонує проект короткої характеристики лікарського засобу, складеної відповідно до вимог додатка 17 до Порядку.

C. Звіти незалежних експертів

Звіти експертів з документації стосовно хімічних, фармацевтичних та біологічних випробувань лікарського засобу, а також стосовно документації про фармако-токсикологічні та клінічні випробування повинні бути підготовлені експертами-фахівцями, зокрема:

• експертом-аналітиком — відомості про те, чи відповідає лікарський засіб заявленому складу, із зазначенням та обґрунтуванням методів контролю, які використовуються у виробництві;
• експертом-фармакологом або фахівцем з аналогічною експериментальною компетенцією — дані щодо токсичності лікарського засобу та його фармакологічних властивостей;
• експертом-клініцистом — висновки про те, чи зміг він переконатися, що ефекти лікарського засобу в осіб, які його приймали, збігаються з відомостями, наданими заявником відповідно до встановлених вимог; що лікарський засіб добре переноситься; рекомендації відносно дозувань, результати обговорення протипоказань та побічних реакцій.

При цьому за необхідності експерти мають указати підстави для використання бібліографічних посилань на наукову літературу.

Звіти експертів повинні містити критичну експертизу якості лікарського засобу, досліджень, виконаних на тваринах і за участю людини, а також усі дані, які мають відношення до експертизи. Звіт пишеться таким чином, аби при читанні можна було скласти чітке уявлення про властивості, якість, пропоновані специфікації та методи контролю, про безпеку, ефективність, переваги та недоліки лікарського засобу.

Усі важливі деталі узагальнюються в доповненнях до звітів експертів, за змогою, включаючи дані у формі таблиць та графіків. Звіти експертів та резюме повинні містити чіткі перехресні посилання на інформацію, яка міститься в основній документації.

Кожен експертний звіт повинен готуватися кваліфікованим та досвідченим спеціалістом. Він повинен бути підписаний та датований експертом. До звіту додається коротка інформація про освіту, спеціалізацію та професійний досвід експерта, а також інформація про професійні стосунки між заявником та експертом.

Частина II. Хімічні, фармацевтичні та біологічні випробування лікарських засобів

Загальні вимоги

Усі методики випробувань повинні відповідати сучасному науковому рівню, а також пройти перевірку на достовірність. При цьому повинні бути надані результати досліджень з перевірки на достовірність.

Усі процедури випробувань описуються достатньо точно та докладно, аби можна було відтворити їх при проведенні контрольного випробування на запит Центру.

Усі спеціальні прилади та устаткування описуються досить докладно та, за змогою, супроводжуються схемою.

За потреби наводяться склади лабораторних реактивів із зазначенням способу їх приготування.

Якщо методики випробувань описані в Державній фармакопеї України або Європейській фармакопеї, то їх опис може бути замінений докладним посиланням на відповідну фармакопею.

A. Склад (якісні та кількісні характеристики складових речовин)

Документи, що супроводжують заяву на реєстрацію лікарського засобу, повинні включати опис якісних та кількісних характеристик усіх складових лікарського засобу, а також матеріали щодо фармацевтичної розробки. Зазначені характеристики та документи слід подавати відповідно до наведених нижче вимог.

1. Якісні характеристики

1.1. Під якісними характеристиками усіх складових лікарського засобу мають на увазі зазначення або опис:

• активних субстанцій;
• допоміжної(-их) речовини (речовин) незалежно від її (їх) походження або використовуваної кількості, включаючи барвники, антиоксиданти, консерванти, ад’юванти, стабілізатори, згущувачі, емульгатори, ароматизатори, смакові добавки тощо;
• складових речовин оболонок лікарських засобів, призначених для внутрішнього застосування або введення пацієнтам в інший спосіб, — капсули, капсули желатинові, капсули ректальні тощо.

На доповнення до цих характеристик має бути надана будь-яка необхідна інформація про первинну упаковку і, у відповідних випадках, про спосіб її укупорення разом з докладними відомостями про пристрої для застосування або введення лікарського засобу, які будуть постачатися разом з лікарським засобом.

У разі реєстрації субстанції у документах, що супроводжують заяву, мають бути наведені такі відомості:

• структурна формула, а також обґрунтовані докази структури, наприклад на основі синтезу та спектральних даних (якщо такі є);
• інформація щодо можливої ізомеризації із зазначенням ізомерів або можливості утворення поліморфних модифікацій;
• фізико-хімічні та інші властивості, уключаючи біологічну активність;
• інформація щодо домішок.

1.2. Для радіофармацевтичних лікарських засобів, до яких уводять радіоактивні мітки після постачання виробником, активною субстанцією вважається та частина складу лікарської форми, яка призначена для перенесення або зв’язування радіонукліда. Наводяться докладні відомості про джерело радіонукліда. Крім того, указуються усі сполуки, які мають першочергове значення для введення радіоактивної мітки.

У джерелі активними субстанціями вважають як первинні, так і вторинні радіонукліди.

2. Узвичаєна термінологія, яку використовують при описі складових речовин лікарського засобу, означає таке:

• для субстанцій, які наведені в ДФУ або Європейській фармакопеї, має бути вказана основна назва, яка наведена на початку відповідної монографії, з посиланням на фармакопею;
• для інших субстанцій має бути наведена міжнародна непатентована назва, рекомендована ВООЗ, яка може супроводжуватися іншою непатентованою назвою або за її відсутності — точною науковою (хімічною) назвою; для субстанцій, які не мають міжнародної непатентованої назви або точної наукової назви, мають бути наведені дані про те, яким чином та з чого вони приготовані (за необхідності, ця інформація має бути доповнена відповідними докладними вказівками);
• для барвників має бути наведений відповідний код «Е» згідно з Директивою 78/25 ЕЕС про зближення законодавчих положень держав-членів щодо барвників, дозволених для застосування у лікарських засобах.

3. Кількісні характеристики

3.1. Для того аби навести кількісні характеристики активних субстанцій лікарських засобів необхідно, залежно від відповідної лікарської форми, указати масу кожної активної субстанції або кількість одиниць біологічної дії у розрахунку на одиницю дози або на одиницю маси, або об’єму.

Для субстанцій, які не можна визначити хімічним шляхом, указують одиниці біологічної активності або, якщо такі є, міжнародні одиниці біологічної активності, установлені ВООЗ. Якщо міжнародні одиниці не встановлені, то одиниці біологічної активності повинні бути виражені таким чином, аби надати однозначну інформацію про активність субстанцій. За змогою має бути вказана біологічна активність на одиницю маси.

Додатково вказуються:

• для ін’єкційних форм: маса та кількість одиниць біологічної активності для кожної активної субстанції із розрахунку на об’єм лікарського засобу в одиничній упаковці, ураховуючи у відповідних випадках об’єм лікарського засобу, що використовується після його підготовки для безпосереднього застосування;
• для лікарських засобів у формі крапель: маса або кількість одиниць біологічної активності для кожної активної субстанції у кількості крапель, яка відповідає 1 мл або 1 г лікарського засобу;
• для сиропів, емульсій, гранульованих та інших лікарських форм, призначених для введення у виміряних кількостях: маса або кількість одиниць біологічної активності для кожної активної субстанції на відмірену кількість.

3.2. Якщо активні субстанції присутні у вигляді складних сполук або похідних, то слід визначити їх у кількісному вираженні, указавши їх сумарну масу, а за необхідності — масу активної частини або частин молекули.

3.3. Кількісний вміст активної субстанції, яка є сіллю або гідратом, завжди виражається у перерахуванні на масу активної частини (частин) молекули.

3.4. Вимога виражати вміст активних субстанцій в одиницях маси активних частин, як наведено в пункті 3.3, не може бути застосована до радіофармацевтичних лікарських засобів. Для радіонуклідів радіоактивність виражається в бекерелях на певну дату та, якщо потрібно, на певний час із зазначенням часового поясу. Зазначається вид випромінення.

4. Фармацевтична розробка

4.1. Інформація щодо фармацевтичної розробки лікарського засобу повинна містити обґрунтування вибору складу, складових речовин та первинної упаковки, а також пояснення щодо призначення допоміжних речовин у готовому лікарському засобі. Обґрунтування має супроводжуватись науковими даними фармацевтичних досліджень. Необхідно зазначити надлишки в процесі виробництва з їх обґрунтуванням. Крім того, мають бути зазначені характеристики технологічного процесу (критичні параметри), які можуть впливати на відтворюваність від серії до серії, функціональні характеристики та якість лікарського засобу. До цього розділу можуть бути включені публікації літературних джерел.

Повинна бути надана інформація щодо придатності системи упаковка/укупорка з точки зору вибору матеріалів, захисту від вологи та світла, сумісності конструкційних матеріалів з лікарським засобом, уключаючи сорбцію контейнером речовин або видалення речовин з контейнера та/або безпеку матеріалів контейнерів.

4.2. Для радіофармацевтичних лікарських засобів має бути додатково наведене обґрунтування хімічної/радіохімічної чистоти та її взаємозв’язок з біорозподілом.

B. Метод виготовлення (опис способу виробництва)

Опис способу виробництва лікарського засобу має надаватися у вигляді відомостей про технологію виробництва. Відомості про технологію виробництва лікарського засобу повинні відповідати наведеним нижче вимогам.

Опис способу виробництва складається таким чином, щоб дати адекватний короткий огляд характеру дій, що виконуються під час виробництва лікарського засобу, і повинен містити інформацію про різні стадії виробництва, що дає змогу оцінити, чи можуть процеси, здійснювані при виробництві лікарського засобу, негативно змінювати його компоненти. У разі безперервного виробництва — докладну інформацію про запобіжні заходи, що застосовуються для забезпечення однорідності готової продукції.

З цією метою відомості про технологію виробництва лікарського засобу щонайменше повинні містити:

а) виробничу формулу (згідно з вимогами, наведеними в пункті 1.1 цього розділу);

б) технологічну схему стадій технологічного процесу (згідно з вимогами пункту 1.2 цього розділу);

в) опис усіх стадій технологічного процесу (згідно з вимогами пункту 1.3 цього розділу);

г) інформацію про експериментальні дослідження з валідації виробничого процесу, якщо використовується нестандартний спосіб виробництва або якщо він критичний для продукції;

ґ) докладний опис процесів стерилізації та/або процедур забезпечення асептичних умов (для виробництва стерильних лікарських засобів).

1.1. Виробнича формула (рецептура) повинна щонайменше містити таку інформацію:

• передбачуваний розмір серії (у разі змінюваного та/або альтернативного розміру серії має бути надане відповідне обґрунтування) та дані, які доводять постійну відповідність готової продукції усім специфікаціям;
• назву і кількість усіх використовуваних у ході виробництва речовин, включаючи інгредієнти, які видаляють з продукції під час технологічного процесу, наприклад розчинники. Мають бути також указані речовини, які можуть використовуватися не завжди (наприклад, кислоти і луги для регулювання pH). Для всіх речовин повинні бути надані посилання на стандарти їх якості. Надлишки повинні бути вказані в кількісному вираженні й обґрунтовані в розділі реєстраційного досьє, що описує фармацевтичну розробку (пункт 4.1 розділу A);
• для кожного інгредієнта повинні бути вказані верхня і нижня межі прийнятності для дійсної кількості кожної речовини від номінальної кількості у виробничій рецептурі на серію. Для діючих речовин ці межі прийнятності повинні бути в інтервалі від 95% до 105% від номінальної кількості; для допоміжних речовин межі прийнятності в інтервалі від 90% до 110% від номінальної кількості є допустимими без додаткового обґрунтування. Можуть допускатися ширші межі прийнятності, які повинні бути обґрунтовані доказом, що серії зі складом, подібним до значень нижніх і верхніх запропонованих меж прийнятності, продовжують відповідати специфікаціям на готову продукцію. Якщо кількість діючої речовини, яка повинна використовуватися, розраховують з урахуванням дійсного кількісного вмісту в серії цієї діючої речовини (факторизація), то це має бути зазначено. Якщо використовують інші речовини для того, щоб загальна маса серії готової продукції дорівнювала масі, передбаченій у виробничій рецептурі на серію, то це також має бути зазначено.

2. Виробничий процес та його валідація

2.1. Схема стадій технологічного процесу повинна містити:

• зазначення стадій та операцій технологічного процесу (уключаючи операції пакування готової продукції);
• зазначення, де вихідну сировину і матеріали вводять у процес;
• зазначення критичних стадій (операцій) технологічного процесу, а також точки проведення контролю процесу, випробувань проміжної продукції або контролю готової продукції;
• при реєстрації субстанції повинна бути наведена схема синтезу із зазначенням молекулярних формул, маси, діапазонів виходів, хімічної структури вихідних інгредієнтів, проміжної продукції, реактивів, самої субстанції (включаючи стереохімію), режимів роботи та розчинників (там, де це можливо).

2.2. Опис усіх стадій технологічного процесу має бути достатній для експертизи того, чи можуть ці процеси негативно вплинути на якість лікарського засобу під час виробництва. Опис виробничого процесу, уключаючи упаковку, повинен відображати послідовність стадій і масштаб виробництва. Представлена інформація повинна свідчити про те, що з високим ступенем вірогідності забезпечується відповідність специфікаціям кожної одиниці кожної серії готової продукції. Для цього:

• нові (нестандартні) процеси або технології та операції з пакування, які безпосередньо впливають на якість лікарського засобу, мають бути описані більш детально. Має бути вказане обладнання, щонайменше його вид (наприклад, барабанний змішувач, гомогенізатор на лінії) і у відповідних випадках робочі параметри. Надана інформація повинна свідчити про те, що з високою мірою імовірності забезпечується відповідність специфікаціям кожної одиниці кожної серії готової продукції;
• для стадій (операцій) процесу необхідно вказати відповідні параметри, такі як час, температура або pH. Числові значення взаємопов’язаних параметрів повинні бути представлені як очікуваний діапазон. Числові діапазони для критичних етапів повинні бути обґрунтовані. У деяких випадках необхідно вказувати умови навколишнього середовища (наприклад, низька вогкість для шипучого лікарського засобу);
• заява про дозвіл альтернативних стадій виробничого процесу (наприклад, два альтернативних способи стерилізації контейнерів) повинна супроводжуватися доказом, що всі процеси, які пропонуються, постійно забезпечуватимуть виробництво готової продукції відповідно до специфікацій;
• повинні бути описані точки проведення контролю в процесі виробництва і відповідні межі прийнятності. Так, мають бути надані критерії прийнятності і випробування (з обґрунтуванням, уключаючи експериментальні дані), що виконуються на критичних етапах виробничого процесу для гарантії того, що процес є контрольованим. Потрібно також надати інформацію про якість і контроль проміжної продукції, що виділяється під час виробництва;
• має бути наведена інформація про те, яким чином забезпечується однорідність готової продукції.

3. Для наборів радіофармацевичних лікарських засобів опис способу виготовлення включає як докладний опис виробництва набору, так і детальні рекомендації щодо його остаточної обробки для одержання радіоактивного лікарського засобу.

Для радіонуклідів наводяться пов’язані з ними ядерні реакції.

C. Методи контролю вихідного матеріалу

1. Під вихідною сировиною розуміють усі складові речовини лікарського засобу та, за необхідності, компоненти його первинної упаковки відповідно до пункту 1 розділу A.

У разі, якщо активна субстанція, яка виготовляється не самим заявником, не описана в ДФУ або Європейській фармакопеї або активна субстанція описана в ДФУ або Європейській фармакопеї, але її отримують у спосіб, при якому зберігаються домішки, не зазначені в монографії фармакопеї, та монографія не придатна для адекватного контролю її якості, то заявник має вжити заходів, аби докладний опис способу виробництва та перевірка правильності процесу були надані безпосередньо до Центру виробником активної субстанції. Однак у такому разі виробник активної субстанції надає заявникові всі дані, які можуть стати необхідними для того, аби заявник міг відповідати за даний лікарський засіб. Виробник надає заявникові документ, у якому вказується, що він гарантує однорідність серій і не вноситиме змін у виробничий процес або специфікації без повідомлення про це заявнику.

Документи та характеристики, які супроводжують заяву на затвердження таких змін, подаються до Центру.

До характеристик та документів, які супроводжують заяву на реєстрацію лікарського засобу, уключаються результати випробувань, пов’язаних з контролем якості всіх складових речовин, що використовуються, включаючи аналіз серій, особливо для активних субстанцій. Документи мають охоплювати положення, наведені нижче.

1.1. Вихідні речовини, наведені у фармакопеях

Монографії ДФУ та Європейської фармакопеї застосовуються до всіх субстанцій, які в них зазначені.

Для усіх складових речовин, що відповідають вимогам ДФУ або Європейської фармакопеї, уважається, що вони відповідають установленим вимогам. У цьому разі опис аналітичних методів може бути замінений докладним посиланням на відповідну фармакопею.

Однак, якщо вихідну речовину, указану в ДФУ або Європейській фармакопеї, одержують у спосіб, при якому залишаються домішки, які не контролюються відповідно до монографій фармакопеї, то слід зазначити ці домішки та їх граничнодопустимий вміст, а також описати методику їх визначення.

Барвники повинні відповідати вимогам, установленим МОЗ України.

Мають бути вказані стандартні тести, які виконуються для перевірки кожної серії вихідної сировини. Якщо тести відрізняються від наведених у фармакопеї, то необхідно надати докази про те, що вихідні речовини відповідають вимогам до їх якості, які пред’являються цією фармакопеєю.

Якщо специфікація, яка міститься у ДФУ або Європейській фармакопеї, не достатня для гарантії якості субстанції, то Центр може вимагати від заявника надання більш придатних специфікацій.

Центр надає інформацію вповноваженим органам, відповідальним за відповідну фармакопею. Заявник повинен надати вповноваженим органам цієї фармакопеї докладні відомості про виявлені недоліки та про додаткові специфікації, що застосовуються.

Якщо вихідна речовина не описана ні в ДФУ, ні в Європейській фармакопеї, то припустимим є її відповідність монографії фармакопеї третьої сторони; у таких випадках заявник подає копію монографії (за необхідності її переклад) та, при потребі, документи перевірки правильності вказаних в монографії методик випробувань.

1.2. Вихідні речовини, які не наведені у фармакопеях

Якщо складова речовина не наведена у фармакопеях, то її слід описати у вигляді специфікації, до якої входить така інформація, а саме:

а) назва речовини (відповідно до вимог пункту 2 розділу A); наводяться усі торгові або наукові синоніми;

б) опис субстанції у формі, подібній до застосовуваної у ДФУ або Європейській фармакопеї; її супроводжують необхідними пояснювальними даними, особливо щодо молекулярної структури, а також відповідним описом способу синтезу. Якщо субстанцію можна описати лише за допомогою способу виготовлення, то опис повинен бути достатньо докладним для характеристики субстанції, постійної як за складом, так і за дією;

в) методи встановлення тотожності можуть бути описані як у вигляді повного опису методик, які використовуються при виготовленні субстанції, так і у формі методик для рутинних випробувань;

г) тести на чистоту описують відносно до сумарної кількості очікуваних домішок, особливо тих, які можуть мати шкідливий вплив, та, при потребі, тих домішок, які при можливому сполученні з іншими субстанціями, до яких має відношення заява, здатні негативно вплинути на стабільність лікарського засобу або викривити результати аналітичних випробувань;

ґ) для складних субстанцій рослинного або тваринного/людського походження необхідно розмежувати випадки, коли наявність потенційних фармакологічних ефектів потребує хімічних, фізичних або біологічних методів контролю основних складових речовин, та випадки, коли субстанції містять одну або кілька груп речовин, які мають подібну активність і щодо яких припустиме визначення сумарної кількості;

д) при використанні речовин тваринного/людського походження повинні бути описані методи, які забезпечують відсутність потенційно патогенних агентів;

е) для радіонуклідів указуються їх походження, тотожність ізотопу, імовірні домішки, носій, застосування та специфічна активність;

є) зазначаються особливі застережні заходи, якщо вони необхідні при зберіганні вихідної речовини, та, при необхідності, максимальний період зберігання перед проведенням повторних випробувань.

1.3. Фізико-хімічні властивості, які впливають на біодоступність

При загальному описі характеристик активних субстанцій, від яких може залежати біодоступність лікарського засобу, незалежно від того, чи наведені вони у фармакопеях, указуються такі дані:

• кристалічна форма та коефіцієнти розчинності;
• розмір часток (у відповідних випадках — після їх розпилення);
• стан сольватації;
• коефіцієнт розподілу масло/вода (за необхідності, якщо ця інформація розглядається як суттєва, додатково можуть бути запитані також значення pK та pH).

Для речовин, що використовуються виключно у формі розчину, необхідно вказувати дані лише за останнім пунктом.

2. Для радіофармацевтичних лікарських засобів до вихідної сировини відносять і речовини, призначені для опромінення.

3. При реєстрації субстанції повинні бути надані:

• перелік усіх матеріалів, що використовуються при виготовленні субстанції (сировина, вихідні інгредієнти, розчинники, реактиви, каталізатори тощо) із зазначенням стадій (операцій) технологічного процесу, на яких вони використовуються;
• інформація щодо якості та контролю цих матеріалів;
• інформація (за необхідності), що свідчить про відповідність цих матеріалів вимогам стандартів, які відповідають їх використанню (уключаючи видалення або контроль мікроорганізмів).

D. Методи контролю проміжних продуктів (контрольні випробування на проміжних стадіях виробничого процесу)

У матеріалах реєстраційного досьє мають міститися докладні відомості про контрольні випробування продукту на проміжних стадіях виробничого процесу з метою забезпечення сталості технічних характеристик та технологічного процесу.

Ці випробування мають більше значення для контролю відповідності лікарського засобу його складу, коли у виключних випадках заявник пропонує для випробувань готової продукції аналітичний метод, який не передбачає кількісного визначення усіх активних субстанцій (або усіх допоміжних складових речовин, до яких пред’являються ті самі вимоги, що й до активних субстанцій). Це застосовується і в разі, коли контроль якості готової продукції залежить від контрольних випробувань, які виконуються в процесі виробництва, особливо якщо лікарський засіб, переважно, характеризують за способом його одержання.

Для лікарських засобів тваринного походження заявник повинен продемонструвати, що лікарський засіб тваринного походження виготовлений в умовах, що зводять до мінімуму ризик передачі губчатої енцефалопатії.

E. Методи контролю готового лікарського засобу (контрольні випробування готової продукції)

1. При контролі готової продукції вважається, що до серії готового лікарського засобу належать усі одиниці даної лікарської форми, які були виготовлені з однієї кількості сировини і підлягали однаковій послідовності виробничих операцій та/або стерилізації, або при безперервному технологічному процесі всі одиниці готової продукції, виготовлені за певний час.

У реєстраційному досьє повинна міститися специфікація, згідно з якою заявник (виробник) здійснює контроль якості цього лікарського засобу. У специфікації повинні бути зазначені всі випробування, які регулярно виконуються для кожної серії готової продукції. Для випробувань, які виконуються нерегулярно, указується частота їх проведення. Також указуються граничні значення характеристик показників для продукції, що випускається.

Матеріали реєстраційного досьє (специфікації) повинні включати докладні відомості про контрольні випробування готового лікарського засобу, які проводяться на етапі видачі дозволу на випуск. Вони повинні відповідати вимогам, наведеним нижче в цьому пункті, та включати:

• загальні характеристики готової продукції (визначені в пункті 1.1);
• ідентифікацію та кількісне визначення активної(них) субстанції(цій) (визначені в пункті 1.2);
• ідентифікацію та кількісне визначення допоміжних речовин (визначені в пункті 1.3);
• випробування безпеки (визначені в пункті 1.4);
• вимоги до пакування лікарського засобу (визначені в пункті 1.5).

Положення монографій ДФУ або Європейської фармакопеї на лікарські форми та радіофармацевтичні лікарські засоби застосовуються до всіх визначених у них лікарських засобів.

Якщо використовуються методи випробувань та граничнодопустимі величини, відмінні від наведених у монографіях ДФУ або Європейської фармакопеї, то наводяться докази того, що готовий лікарський засіб при випробуванні відповідно до вимог цих монографій відповідає фармакопейним вимогам, які пред’являються до якості відповідної лікарської форми.

1.1. Загальні характеристики готової продукції

Випробування готової продукції завжди включають і певні випробування її загальних показників якості. Ці випробування залежно від вимог ДФУ або Європейської фармакопеї пов’язані з контролем середньої маси і максимальних відхилень, механічними, фізичними і мікробіологічними випробуваннями, визначенням органолептичних характеристик, фізичних характеристик, таких як щільність, pH, показник заломлення тощо. Заявник у кожному конкретному випадку вказує на норми і граничнодопустимі значення для кожної з цих характеристик.

Докладно описуються умови проведення випробувань, обладнання/прилади, які використовуються, та норми, якщо вони не наведені в монографіях ДФУ або Європейської фармакопеї і якщо описані у фармакопеях методи не застосовуються.

Крім того, тверді лікарські форми, призначені для приймання внутрішньо, підлягають дослідженню in vitro для визначення ступеня вивільнення та розчинення активної субстанції або субстанцій; такі дослідження здійснюються також у тих випадках, коли введення лікарського засобу відбувається в інший спосіб, якщо Центр вважатиме це за необхідне.

1.2. Ідентифікація та кількісне визначення активної(них) субстанції(цій)

Ідентифікація та кількісне визначення активної(них) субстанції(цій) проводиться або на усередненій репрезентативній пробі, відібраній з виробленої серії, або на певній кількості одиниць дозування, які аналізуються окремо.

Максимально припустиме відхилення вмісту активної субстанції в готовому лікарському засобі на момент його виробництва не повинно перевищувати ±5%, за винятком відповідним чином обґрунтованих випадків.

На основі проведених випробувань стабільності виробник повинен запропонувати та обґрунтувати граничнодопустиму кількість активної субстанції в готовому лікарському засобі аж до закінчення рекомендованого терміну зберігання.

В окремих виключних випадках, якщо лікарський засіб має особливо складний склад і кількісне визначення активних субстанцій, яких багато або які присутні в дуже малих кількостях, потребує проведення складних досліджень, що важко виконати для кожної виробленої серії, то кількісне визначення одного або декількох активних інгредієнтів, які містяться у готовому лікарському засобі, можна не проводити за умови, що такі кількісні визначення проводять на проміжних стадіях технологічного процесу. Це положення може не розповсюджуватися на визначення характеристик цих речовин. Така спрощена методика повинна бути доповнена методом кількісної експертизи, яка дає змогу встановити відповідність лікарського засобу, що надійшов у продаж, його специфікаціям.

Якщо фізико-хімічні методи не можуть надати адекватну інформацію про якість лікарського засобу, обов’язково проводиться кількісне визначення біологічними методами in vivo та in vitro. За змогою при таких дослідженнях використовуються стандартні речовини і статистичний аналіз, який дає змогу визначити довірчі границі. Якщо такі випробування неможливо виконати щодо готового лікарського засобу, їх проводять на проміжній стадії якомога ближче до закінчення виробничого процесу.

Якщо відповідно до докладних відомостей, наведених у розділі B, показано, що при виробництві лікарського засобу використовують значний надлишок активної субстанції, то опис контрольних випробувань готової продукції повинен включати хімічне, а за необхідності й фармако-токсикологічне, вивчення змін, яким була піддана ця активна субстанція, а також, можливо, визначення характеристик та/або кількісне визначення продуктів розкладання.

1.3. Ідентифікація та кількісне визначення допоміжних речовин

Допоміжні речовини настільки, наскільки це необхідно, піддаються тестам на тотожність.

Пропоновані методики визначення тотожності барвників повинні дати змогу встановити їх відповідність переліку барвників, наведеному в додатку до Директиви Ради ЄС 78/25/ЕЕС.

Для консервантів обов’язкові випробування щодо визначення верхньої та нижньої меж умісту. Для інших допоміжних речовин, здатних негативно впливати на фізіологічні функції, обов’язковим є визначення верхньої межі. Якщо допоміжна речовина може вплинути на біодоступність активної субстанції, то обов’язковим є визначення верхньої та нижньої меж її вмісту, за винятком випадків, коли необхідна біодоступність гарантується іншими адекватними випробуваннями.

1.4. Випробування безпеки

Крім фармако-токсикологічних випробувань, які надаються разом із заявою про державну реєстрацію, в аналітичних документах наводяться докладні відомості про випробування безпеки, такі як визначення стерильності, бактеріальних ендотоксинів, пірогенності та місцевої переносності на тваринах, мікробіологічної чистоти у тих випадках, коли випробування необхідно виконувати регулярно для підтвердження якості лікарського засобу.

Для радіофармацевтичних лікарських засобів описуються чистота радіонуклідів, радіохімічна чистота та специфічна активність. Відхилення від значення радіоактивності, указаного на етикетці, не повинно перевищувати ±10%. Для джерел потрібні докладні відомості про випробування первинних та вторинних радіонуклідів. Для генераторів-елюатів повинні бути передбачені випробування первинних радіонуклідів та інших компонентів системи генератора.

Для наборів специфікації на готовий лікарський засіб включають випробування характеристик лікарського засобу після введення радіоактивної мітки.

Повинен бути передбачений відповідний контроль радіохімічної чистоти та чистоти радіонуклідів міченої сполуки. Необхідно проводити якісне та кількісне визначення будь-якої речовини, яка має суттєве значення для введення радіоактивної мітки.

1.5. Вимоги до упаковки

Повинен бути наведений опис системи упаковка/укупорка, уключаючи зазначення матеріалів, з яких виготовлений кожний компонент первинної упаковки, а також зазначена специфікація для контролю їх якості.

Для нефункціональних компонентів вторинної упаковки (наприклад, для тих, що не забезпечують додаткового захисту) достатньо наводити лише скорочений опис. Для функціональних компонентів вторинної упаковки повинна бути наведена докладна інформація.

Для пристроїв для введення лікарських засобів необхідно надати СЕ-сертифікат (підтвердження відповідності Директиві 93/42/ЕЕС щодо медичних пристроїв), за наявності, або висновок МОЗ щодо безпеки пристрою для застосування з лікарським засобом.

F. Стабільність (випробування стабільності)

1. У документах реєстраційного досьє наводиться нижчезазначена інформація. Наводяться опис досліджень, на підставі яких заявник визначив пропонований термін зберігання, рекомендовані умови зберігання та специфікації на момент закінчення терміну зберігання.

Якщо в готовому лікарському засобі можливе утворення продуктів розпаду, то заявник повинен указати ці продукти розкладання та навести методи визначення їх характеристик та методики випробувань.

Висновки містять результати аналізів, які обґрунтовують пропонований термін зберігання при рекомендованих умовах зберігання і специфікації на готовий лікарський засіб на час закінчення терміну зберігання при цих рекомендованих умовах зберігання.

Указується граничнодопустимий рівень продуктів розпаду на момент закінчення терміну зберігання.

Якщо можливий ризик взаємодії лікарського засобу з первинною упаковкою, особливо в разі ін’єкційних лікарських засобів або аерозолів для системного застосування, то надаються результати досліджень з цього питання.

2. Для радіофармацевтичних лікарських засобів необхідно наводити інформацію щодо стабільності джерел радіонуклідів, радіонуклідних наборів та лікарських засобів, які містять радіоактивну мітку. Слід задокументовувати стабільність під час використання радіофармацевтичних лікарських засобів у багатодозових флаконах.

G. Біодоступність/біоеківалентність

Наводяться дані щодо біодоступності/біоеквівалентності або даються посилання на відповідні розділи частини IV реєстраційного досьє (при потребі). У цьому разі відповідні розділи частини IV мають бути включені до складу реєстраційного досьє.

У разі застосування процедури біовейвер у Частині ІV необхідно надати звіт про проведення досліджень in vitro. Оцінка та проведення досліджень біоеквівалентності або обґрунтування щодо його не проведення має бути надана відповідно до вимог Керівництв ЄС та FDA з дослідження біодоступності та біоеквівалентності та додатку 22 до Порядку.

Частина III. Фармакологічна та токсикологічна документація

1. Докладні звіти та документи, які супроводжують заяву на реєстрацію, подаються відповідно до наведених нижче вимог.

Держава забезпечує відповідність досліджень безпеки лікарських засобів положенням належної лабораторної практики.

Токсикологічні та фармакологічні випробування повинні визначити:

а) Потенційну токсичність лікарського засобу та будь-які небезпечні або побічні токсичні ефекти, які можуть спостерігатися у людини при додержанні рекомендованих умов застосування лікарського засобу; ця експертиза повинна бути проведена з урахуванням відповідних патологічних станів;

б) Фармакологічні властивості лікарського засобу з урахуванням взаємозв’язку його якісних та кількісних характеристик з рекомендованими умовами застосування у людини. Усі результати повинні бути достовірними та загальнозастосовуваними. При плануванні експериментальних досліджень, а також при експертизі одержаних даних використовуються відповідні методи математичної та статистичної обробки результатів.

Крім того, необхідно надати клініцистам інформацію про потенційний терапевтичний ефект лікарського засобу.

2. Якщо лікарський лікарський засіб призначений для місцевого застосування, необхідно провести дослідження системної абсорбції, а також урахувати можливість застосування лікарського засобу на ушкоджених ділянках шкіри та його всмоктування через інші відповідні поверхні. Тільки в тому випадку, коли доведено, що системна абсорбція в даних умовах незначна, можна не досліджувати системну токсичність у разі використання повторних доз та фетотоксичність, а також вплив на репродуктивну функцію.

Однак, якщо в ході досліджень терапевтичної ефективності відзначається системне всмоктування лікарського засобу, слід провести дослідження токсичності на тваринах а, за необхідності, фетотоксичності.

У всіх випадках необхідно з особливою увагою проводити дослідження місцевої переносності після застосування повторних доз лікарського засобу, включаючи гістологічні дослідження; досліджувати ймовірність сенсибілізації та наявність можливої канцерогенної дії у випадках, передбачених розділом IIE даної частини додатка.

3. Для біологічних лікарських засобів, таких як лікарські засоби, одержані з крові або плазми крові людини, вимоги цієї частини даного додатка повинні бути адаптовані до конкретного лікарського засобу; таким чином, заявник повинен обґрунтувати виконану програму випробувань лікарського засобу.

При плануванні програми випробувань необхідно також взяти до уваги таке:

усі випробування, які потребують повторного введення лікарського засобу, необхідно планувати з урахуванням імовірної стимуляції утворення антитіл та впливу антитіл на організм;

слід розглянути питання про проведення досліджень репродуктивної функції, ембріональної/фетальної та перинатальної токсичності, а також можливої мутагенної та канцерогенної дії. Якщо причиною токсичності є неактивні субстанції, то можна не проводити дослідження, якщо доведено, що ці компоненти видалені з лікарського засобу.

4. Для радіофармацевтичних лікарських засобів вважається, що токсичність може бути пов’язана з дозою радіоактивного випромінення. При діагностиці це є наслідком застосування даних лікарських засобів, при терапії — необхідною властивістю. При експертизі безпеки та ефективності радіофармацевтичних лікарських засобів ураховуються їх застосування та дані дозиметрії. Повинен бути задокументований вплив випромінення на органи та тканини. Визначення дози випромінення, що поглинається, проводиться відповідно до прийнятої міжнародної системи залежно від особливостей способу введення цих лікарських засобів.

5. Якщо допоміжна речовина використовується у фармацевтичній практиці вперше, необхідно провести її токсикологічні та фармакокінетичні дослідження.

6. Якщо існує імовірність значного розпаду лікарського засобу в процесі його зберігання, то слід розглянути питання про проведення токсикологічного дослідження продуктів розкладання.

II. Проведення випробувань

A. Токсичність

1. Дослідження токсичності при однократному введенні

Це дослідження призначене для якісного та кількісного вивчення гострих токсичних реакцій, які можуть виникнути після однократного введення активної субстанції або субстанцій, які містяться в лікарському засобі, у тих пропорціях та фізико-хімічному стані, в яких вони присутні в готовому лікарському засобі.

Дослідження гострої токсичності слід виконувати на двох або більше видах ссавців, які належать до вивчених ліній, а іноді й на одному виді тварин за умови обґрунтування причин для прийняття такого рішення. Зазвичай використовується не менше двох різних способів введення, один з яких ідентичний або подібний до того, який рекомендується для введення лікарського засобу людині, а інший забезпечує системну дію речовини.

При дослідженні вивчаються різні ознаки токсичності, уключаючи місцеві реакції. Період нагляду за досліджуваними тваринами повинен бути достатнім для виявлення ознак ушкодження або відновлення органів чи тканин і зазвичай становить близько 14 діб, але не менше 7, однак не слід прирікати тварин на тривалі страждання. Необхідно провести розтин тварин, загиблих в період нагляду, і всіх тварин, які вижили до закінчення терміну нагляду, а також гістологічне дослідження будь-якого органу, макроскопічні зміни якого були виявлені при розтині. У ході досліджень на тваринах слід одержати максимальну кількість інформації.

Дослідження токсичності при однократному введенні слід проводити таким чином, аби знайти ознаки гострої токсичності та з’ясувати причину загибелі тварини. У тварин відповідних видів слід провести кількісну експертизу приблизної величини летальної дози та одержати інформацію про залежність ефекту від дози, однак при цьому високого ступеня точності не потрібно.

Ці дослідження можуть дати уявлення про ймовірні прояви гострого передозування у людини та бути корисними для планування досліджень токсичності при введенні тваринам відповідних видів повторних доз.

У разі комбінації активних субстанцій дослідження виконується таким чином, аби визначити наявність або відсутність ефекту підсилення токсичності, а також знайти нові токсичні ефекти.

2. Дослідження токсичності при повторному введенні (підгостра або хронічна токсичність)

Дослідження токсичності при введенні повторних доз призначені для виявлення фізіологічних та/або патолого-анатомічних змін, спричинених повторним введенням досліджуваної субстанції або комбінації активних субстанцій, та для визначення залежності цих змін від дози.

Як правило, бажано провести два види випробувань: одне короткострокове (протягом 2 — 4 тижнів), інше — тривале. Тривалість останнього повинна залежати від умов клінічного застосування. Його мета — експериментальне визначення нетоксичного діапазону доз лікарського засобу, а звичайна тривалість — 3 — 6 місяців.

Якщо лікарський лікарський засіб призначений лише для однократного введення пацієнту, то можна провести лише одне випробування тривалістю від 2 до 4 тижнів.

Однак, коли дослідник, виходячи з передбачуваної тривалості застосування лікарського засобу в людини, уважає, що тривалість дослідження можна скоротити або збільшити щодо вказаної вище, таке рішення необхідно обґрунтувати.

Має бути надано також обґрунтування доз.

Дослідження токсичності при введенні повторних доз слід проводити на двох видах ссавців, один з яких не повинен належати до гризунів. Вибір способу введення лікарського засобу залежить від рекомендованого терапевтичного застосування та можливості системної абсорбції лікарського засобу. Слід чітко обумовити метод та частоту введення доз.

Максимальну дозу слід підбирати таким чином, аби можна було виявити шкідливий вплив лікарського засобу. Тоді нижчі дози допоможуть визначити переносність лікарського засобу для тварин.

При плануванні експерименту бажано, а в разі проведення досліджень на дрібних гризунах — обов’язково, щоб експеримент та методики контролю відповідали масштабам проблеми, що вивчається, та дали змогу визначити довірчі межі.

Експертиза токсичних ефектів повинна базуватися на вивченні поведінки тварин та їх зросту, гематологічних та біохімічних дослідженнях, особливо тих, що мають відношення до механізмів виведення лікарського засобу, а також на даних розтину та супутніх гістологічних дослідженнях. Вибір та об’єм кожної групи досліджень залежать від видів використовуваних тварин і сучасних наукових даних, наявних на момент їх проведення.

Якщо лікарський засіб представлений новою комбінацією відомих субстанцій, які вже досліджені у відповідності до вимог, дослідник може внести необхідні зміни в методику проведення тривалих випробувань, обґрунтувавши такі зміни. Виняток становлять випадки, коли при дослідженні гострої або підгострої токсичності виявлені нові токсичні ефекти або їх потенціювання.

B. Репродуктивна функція (фертильність та загальна характеристика репродуктивної функції)

Якщо внаслідок проведення інших випробувань одержані будь-які дані, які вказують на те, що лікарський засіб може спричиняти шкідливий вплив на потомство або порушувати чоловічу або жіночу репродуктивну функцію, слід провести відповідні випробування.

C. Дані щодо ембріотоксичності та тератогенності

Ці дослідження спрямовані на виявлення токсичного та особливо тератогенного ефектів, які спостерігаються на стадії розвитку організму після запліднення внаслідок введення досліджуваного лікарського засобу самкам у період вагітності.

Хоча до теперішнього часу такі випробування мали лише обмежене прогностичне значення щодо прийнятності даних результатів для людини, вважається, що вони дають важливу інформацію при виявленні токсичних ефектів, таких як резорбція та інші аномалії.

Відмова від проведення таких випробувань у зв’язку з тим, що лікарський засіб не призначений для жінок дітородного віку, або з якихось інших причин повинна бути відповідним чином обґрунтована.

Вивчення ембріональної/фетальної токсичності, як правило, слід проводити на двох видах ссавців, один з яких не повинен належати до гризунів. Дослідження в пери- та постнатальний період слід проводити як мінімум на одному виді тварин. Якщо відомо, що метаболізм лікарського засобу в певного виду тварин подібний до такого в людини, для досліджень краще використовувати даний вид тварин. Бажано, аби один з використовуваних видів тварин відповідав тому виду, на якому проводились дослідження токсичності при введенні повторних доз лікарського засобу.

Особливості випробування (кількість тварин, кількість лікарського засобу, що вводиться, вибір часу введення та критерії експертизи результатів) залежать від рівня сучасних наукових знань на момент подання заяви та ступеня статистичної достовірності результатів.

D. Мутагенний потенціал

Метою вивчення мутагенної активності є виявлення змін, які досліджувана речовина може спричинити в генетичному матеріалі індивідів або в клітинах та які можуть призвести до постійної та спадкоємної відміни нащадків від своїх пращурів. Проведення таких досліджень обов’язкове при вивченні будь-якої нової речовини.

Об’єм і характер результатів, а також критерії їх експертизи залежать від рівня сучасних наукових знань на момент подання заяви.

E. Канцерогенний потенціал

Проведення випробувань з метою виявлення канцерогенної дії, як правило, потрібне:

а) для речовин, які подібні за хімічною будовою з відомими канцерогенами або канцерогенними сполуками;

б) для речовин, які при проведенні тривалих токсикологічних випробувань спричинили підозрілі зміни;

в) для речовин, у яких під час вивчення мутагенної активності або при проведенні короткострокових випробувань на канцерогенність були одержані підозрілі результати.

Проведення таких випробувань може знадобитися також для речовин, які входять до складу лікарського засобу, який передбачається регулярно приймати протягом тривалого періоду життя пацієнта.

При визначенні особливостей проведення випробувань ураховується сучасний рівень наукових знань на момент подання заяви.

F. Фармакодинаміка

Фармакодинаміка вивчає зміни функцій фізіологічних систем, які спричиняє лікарський засіб, незалежно від того, чи є ці функції нормальними або модифікованими з метою експерименту.

Таке вивчення повинно включати два різних підходи.

По-перше, необхідно адекватно описати всі види дії лікарського засобу, на підставі яких рекомендується його терапевтичне застосування. Результати повинні бути надані в кількісному вираженні (наприклад, за допомогою кривих доза-ефект, час-ефект тощо) та за можливості зіставлені з даними, одержаними при вивченні речовини з відомою активністю. Якщо в заяві стверджується, що терапевтична ефективність досліджуваної речовини вище, то слід продемонструвати статистично достовірну різницю між ефектами.

По-друге, дослідник повинен надати загальну фармакологічну характеристику речовини та посилання на побічні реакції. Повинні бути досліджені основні функції фізіологічних систем. Чим ближчі дози, що спричиняють побічні явища, до доз, які спричиняють основний терапевтичний ефект, у зв’язку з яким речовину планується застосовувати, тим більшою повинна бути глибина такого дослідження.

Експериментальні методики (за винятком стандартних методик) повинні бути описані так докладно, аби їх можна було відтворити, а дослідник зміг установити їх обґрунтованість. Необхідно зрозуміло викласти експериментальні результати та довести їх статистичну достовірність.

Слід вивчити всі кількісні зміни реакцій організму, які виникають при повторному введенні субстанції, за винятком окремих випадків, які переконливо обґрунтовані.

Вивчення комбінацій активних речовин повинно ґрунтуватися або на фармакологічних передумовах, або на характері терапевтичної дії лікарського засобу.

У першому випадку дослідження з вивчення фармакодинаміки демонструють ті взаємодії, які роблять таку комбінацію значущою для терапевтичного застосування.

У другому випадку, коли наукове обґрунтування такої комбінації речовин базується на експериментальній терапії, дослідження встановлюють, чи можливо довести в експериментах на тваринах терапевтичну ефективність такої комбінації речовин. Крім того, ще й значущість будь-якого відміченого побічного явища.

Якщо комбінований лікарський засіб включає нову активну речовину, її слід попередньо ретельно вивчити.

G. Фармакокінетика

Фармакокінетичні дослідження мають на увазі вивчення усіх процесів, які відбуваються з активною речовиною в організмі, та охоплюють вивчення її всмоктування, розподіл, біотрансформацію та виведення.

Дослідження цих різних етапів може виконуватися як за допомогою фізичних, хімічних або біологічних методів, так і за допомогою вивчення фактичної фармакодинамічної активності активної речовини.

Інформація щодо розподілу речовини та її елімінації (тобто щодо біотрансформації та виведення) потрібна в тих випадках, коли ці дані необхідні при визначенні дози лікарського засобу для людини. Вона повинна бути одержана і для хіміотерапевтичних речовин (антибіотиків тощо), і для речовин, застосування яких залежить від їх нефармакодинамічних ефектів (наприклад, різних діагностичних засобів тощо).

Дослідження фармакокінетики фармакологічно активних речовин є обов’язковим.

Можна не проводити дослідження фармакокінетики нової комбінації відомих речовин, кожна з яких вже вивчена відповідно до положень цього Порядку, якщо таке рішення обґрунтоване результатами випробувань токсичності та експериментальними терапевтичними дослідженнями.

H. Місцева переносність

Дослідження місцевої переносності проводиться з метою вивчення впливу лікарського засобу (як активних, так і допоміжних речовин) на тканини організму в тих ділянках, які можуть контактувати з лікарським засобом унаслідок його введення при клінічному застосуванні. Дослідження плануються таким чином, щоб можна було відрізнити будь-який механічний вплив введення або чисто фізико-хімічних впливів лікарського засобу від токсичного або фармакодинамічного ефекту.

I. Добре вивчене медичне застосування

Аби показати, відповідно до пункту 6.3.2 цього Порядку, що складові речовини лікарського засобу добре вивчені при застосуванні, а також мають прийнятний рівень безпеки, застосовуються такі особливі правила:

а) До чинників, які необхідно взяти до уваги для того, щоб визначити добре вивчене медичне застосування складових речовин лікарського засобу, належать: час, протягом якого використовується речовина; кількісні аспекти використання речовини; ступінь наукового інтересу до використання речовини (відображеного в опублікованій науковій літературі) та узгодженість наукових експертиз. Отже, для визначення «добре вивчене медичне застосування» різних речовин можуть знадобитися різні періоди часу. Однак у будь-якому випадку період часу, необхідний для визначення «добре вивчене медичне застосування» складової речовини лікарського засобу, повинен становити не менше 10 років з моменту першого систематичного та задокументованого застосування в Україні такої речовини як лікарського засобу.

б) Документація, яку надає заявник, повинна охоплювати всі аспекти експертизи безпеки, включаючи огляд відповідної літератури або посилання на такий огляд, з урахуванням досліджень, проведених на етапах до та після реєстрації, а також опублікованої наукової літератури стосовно досвіду застосування, у вигляді проведення епідеміологічних досліджень та зокрема порівняльних епідеміологічних досліджень. Слід надавати всю документацію як позитивного характеру, так і негативного.

в) Особливу увагу необхідно приділити будь-якій інформація, якої не вистачає, та необхідно обґрунтувати, чому може бути доведений прийнятний рівень безпеки, незважаючи на відсутність деяких випробувань.

г) У звіті експерта повинно бути наведене пояснення доречності будь-яких представлених даних про лікарський засіб, який відрізняється від того, що проходить реєстрацію. Необхідно обґрунтувати, чи можна, незважаючи на існуючу різницю, розглядати досліджуваний лікарський засіб як аналогічний до вже зареєстрованого лікарського засобу.

ґ) Досвід післяреєстраційного застосування інших лікарських засобів, які містять ті самі складові, є особливо важливим, і заявники повинні приділити цьому питанню особливу увагу.

Частина IV. Клінічна документація

Докладні звіти та документи, які супроводжують заяву на реєстрацію, подаються відповідно до зазначених нижче вимог.

До клінічних випробувань належить науково-дослідницька робота, метою якої є будь-яке дослідження за участю людини як суб’єкта дослідження, призначене для виявлення або підтвердження клінічних, фармакологічних та/або інших фармакодинамічних ефектів одного або декількох досліджуваних лікарських засобів, та/або виявлення побічних реакцій на один або декілька досліджуваних лікарських засобів, та/або для вивчення усмоктування, розподілу, метаболізму та виведення одного або кількох лікарських засобів з метою підтвердження його (їх) безпеки та/або ефективності.

Експертиза заяви про реєстрацію базується на даних клінічних випробувань, у тому числі клінічних фармакологічних досліджень, спланованих з метою визначити ефективність та безпеки лікарського засобу при звичайних умовах його застосування з урахуванням терапевтичних показань для застосування у людини. Терапевтична користь лікарського засобу повинна переважати потенційний ризик.

A. Загальні вимоги

Документація щодо клінічних випробувань повинна дати змогу скласти достатньо обґрунтований та науково достовірний висновок про те, що лікарський засіб задовольняє критерії, на підставі яких видається реєстраційне посвідчення. Головна вимога полягає у тому, щоб були надані результати всіх клінічних випробувань як позитивного, так і негативного характеру.

Перед проведенням клінічних випробувань завжди необхідно проводити адекватні фармакологічні та токсикологічні випробування на тваринах відповідно до вимог частини III цього додатка. Дослідник повинен ознайомитися з висновками, складеними на підставі проведених фармакологічних та токсикологічних випробувань. Отже, заявник повинен надати досліднику до початку клінічних випробувань принаймні брошуру дослідника, яка містить усю відому необхідну інформацію, у тому числі: хімічні, фармакологічні та біологічні дані; токсикологічні, фармакокінетичні та фармакодинамічні дані, одержані в експериментах на тваринах; результати раніше проведених клінічних випробувань разом з даними, достатніми для обґрунтування характеру, обсягу та тривалості планованих випробувань. На вимогу Центру необхідно надати повні звіти про фармакологічні та токсикологічні випробування. До початку клінічних випробувань лікарських засобів людського або тваринного походження необхідно вжити заходів для забезпечення безпеки щодо передачі патогенних мікроорганізмів.

B. Проведення випробувань

1.1. Планування та проведення усіх фаз клінічних випробувань, у тому числі досліджень з біодоступності та біоеквівалентності, а також звітність повинні відповідати нормам належної клінічної практики.

1.2. Усі клінічні випробування слід проводити відповідно до етичних принципів, установлених в останній редакції Гельсінської Декларації. Необхідно одержати та документально оформити добровільну інформовану згоду кожного досліджуваного на участь у дослідженні.

1.3. Спонсор та/або дослідник надають протокол клінічного випробування (у тому числі методик статистичної обробки результатів), інформаційні матеріали та документацію на розгляд відповідного етичного комітету. Не можна починати клінічні випробування без одержання письмового висновку етичного комітету.

1.4. Організація, проведення, збір даних, документування та перевірка результатів клінічних випробувань повинні виконуватись відповідно до попередньо встановлених письмових стандартних операційних процедур (далі — СОП).

1.5. Відповідальність за клінічні випробування радіофармацевтичних лікарських засобів повинен нести лікар, який має дозвіл застосовувати радіонукліди з медичною метою.

2. Зберігання документації

Заявник уживає заходів для належного зберігання документації:

а) Дослідник забезпечує зберігання ідентифікаційних кодів пацієнтів протягом не менше 15 років після завершення або дострокового припинення випробувань.

б) Файли пацієнтів та інша первинна документація зберігаються протягом максимально допустимого часу в лікарні, медичному закладі або в дослідника.

в) Спонсор або інші власники даних зберігають усю іншу документацію про проведені клінічні випробування лікарських засобів протягом усього терміну дії реєстраційного посвідчення. Ця документація включає:

• протокол, який містить обґрунтування, завдання, методи статистичної обробки та методологію випробування, умови, за яких воно проводилося та контролювалося, докладні дані про досліджуваний лікарський засіб, лікарський засіб порівняння та/або плацебо;
• стандартні операційні процедури;
• усі письмові висновки за протоколами та стандартними операційними процедурами;
• брошуру дослідника;
• дані, що надаються досліднику;
• індивідуальні реєстраційні форми для кожного досліджуваного;
• завершальний звіт;
• результат(ти) аудиту, інспекційної перевірки (якщо такі є).

Завершальний звіт зберігається спонсором або наступним власником протягом 5 років після закінчення терміну дії реєстраційного посвідчення.

Будь-яка зміна власника даних документується.

Усі дані та документи надаються на запит Центру.

C. Надання результатів

1. Докладні звіти про кожне клінічне випробування повинні містити детальні відомості, достатні для складання об’єктивної думки про нього:

• протокол випробування, який містить обґрунтування, завдання, методи статистичної обробки та методологію випробування, умови проведення та контролю випробування, а також особливості досліджуваного лікарського засобу;
• сертифікат(ти) аудиту, інспекційної перевірки (якщо такі є);
• список дослідників із зазначенням їх прізвищ, адрес, посад, кваліфікації та клінічних обов’язків, зазначенням країни, у якій проводилося випробування, а також зібраної інформації про кожного окремого пацієнта, у тому числі індивідуальних реєстраційних форм кожного досліджуваного;
• завершальний звіт, підписаний дослідником, а при багатоцентрових випробуваннях — усіма дослідниками або дослідником-координатором (відповідальним дослідником).

2. Вищеперелічені докладні звіти про клінічні випробування направляються до Центру. За домовленістю з ними заявник може не подавати частину документації. У разі запиту надається повна документація.

3. Клінічні спостереження повинні бути резюмовані для кожного випробування із зазначенням:

а) кількості хворих, які отримали лікування, та їх статі;

б) критеріїв відбору до груп та вікового розподілу в групах досліджуваних пацієнтів та контрольних групах;

в) кількості пацієнтів, передчасно виключених з випробувань, із зазначенням причин, з яких їх участь у випробуванні було перервано;

г) при проведенні контрольованих випробувань за вищеперелічених умов — переліку осіб, які складали контрольну групу:

• тих, що не отримували лікування;
• отримували плацебо;
• отримували інший лікарський засіб з відомим терапевтичним ефектом;
• тих, що отримували інше, немедикаментозне лікування;

ґ) частоти побічних реакцій, що спостерігалися;

д) особливостей щодо пацієнтів, які можуть належати до груп ризику, наприклад людей похилого віку, дітей, жінок у період вагітності або менструації, пацієнтів, фізіологічний або патологічний стан яких потребує особливого підходу;

е) параметрів та критеріїв експертизи ефективності та результатів з урахуванням цих параметрів або критеріїв;

є) статистичної експертизи результатів, якщо цього вимагає дизайн випробування та наявність перемінних чинників.

4. Дослідник у висновках за експериментальними даними повинен висловити свою думку про безпеки лікарського засобу в умовах його звичайного застосування; про його переносність, ефективність; указує будь-яку корисну інформацію, яка стосується показань та протипоказань, дозування та середньої тривалості лікування; особливі заходи безпеки, яких необхідно дотримуватись при лікуванні; клінічні симптоми передозування. При наданні результатів багатоцентрових досліджень відповідальний дослідник у своїх висновках від імені всіх центрів, які проводили дослідження, складає висновок щодо безпеки та ефективності досліджуваного лікарського засобу.

5. Крім того, дослідник завжди відзначає свої спостереження щодо:

а) будь-яких ознак звикання, залежності або виникнення синдрому відміни лікарського засобу;

б) будь-яких лікарських взаємодій, які спостерігались при одночасному введенні лікарського засобу з іншими лікарськими засобами;

в) критеріїв, які слугували підставою для виключення окремих пацієнтів з випробування;

г) будь-яких випадків смерті, які були відмічені під час проведення випробування або в період наступного нагляду.

6. Докладні звіти про нову комбінацію лікарських субстанцій повинні бути аналогічними документації, яка необхідна при вивченні нових лікарських засобів, також у них повинні бути обґрунтовані безпеки та ефективність цієї комбінації.

7. Повну або часткову відсутність даних необхідно обґрунтувати. При одержанні непередбачених результатів під час випробувань слід провести додаткові доклінічні токсикологічні та фармакологічні випробування та дати їм експертизу.

Якщо лікарський засіб призначений для тривалого застосування, необхідно надати докладні звіти щодо будь-яких змін фармакологічної дії після призначення повторних доз лікарського засобу, а також відносно встановленої тривалості курсу приймання лікарського засобу.

D. Клінічна фармакологія

1. Фармакодинаміка

Слід показати наявність взаємозв’язку фармакодинамічної дії та ефективності, у тому числі:

• залежність «доза-ефект» та її зміни в часі;
• обґрунтування доз та способу введення;
• механізм дії (якщо це можливо).

Необхідно описати фармакодинамічну дію, яка не має відношення до ефективності.

Сам по собі доказ наявності фармакодинамічних ефектів лікарського засобу в людини не може бути достатньою підставою для того, щоб зробити висновки відносно якого-небудь конкретного ймовірного терапевтичного ефекту.

2. Фармакокінетика

Дається опис таких фармакокінетичних характеристик:

• усмоктування (швидкість та ступінь);
• розподіл;
• метаболізм;
• виведення.

Описуються клінічно значущі особливості, у тому числі значення одержаних даних щодо кінетики лікарського засобу для визначення режиму його дозування, особливо щодо пацієнтів, які входять до групи ризику, а також відмінності фармакокінетики в людини від кінетики лікарського засобу, що спостерігалася в доклінічних випробуваннях на тваринах.

3. Лікарські взаємодії

Якщо лікарський засіб при рекомендованому застосуванні, як правило, буде вводитися водночас з іншими лікарськими засобами, надаються докладні звіти про випробування, проведені з метою виявлення можливої зміни фармакологічної дії при їх сумісному введенні.

Якщо виявлені фармакодинамічні/фармакокінетичні взаємодії активної речовини з іншими лікарськими засобами або іншими речовинами, наприклад алкоголем, кофеїном, табаком або нікотином, які можуть вживатися водночас, або якщо такі взаємодії вірогідні, то їх слід описати та обговорити, особливо з точки зору клінічної значущості і у зв’язку із заявленими взаємодіями у тексті короткої характеристики лікарського засобу.

E. Біодоступність/біоеквівалентність

Експертизу біодоступності слід проводити в усіх необхідних випадках, наприклад, якщо терапевтична доза близька до токсичної або якщо в ході попередніх випробувань виявлені відхилення, які можуть бути обумовлені фармакінетичними властивостями, наприклад варіабельність усмоктування.

Крім того, вивчення біодоступності проводиться, якщо необхідно довести біоеквівалентність для тих лікарських засобів, які вказані в пункті 6.4. цього Порядку.

У разі застосування процедури біовейвер необхідно надати звіт про проведення досліджень in vitro. Оцінка та проведення досліджень біоеквівалентності або обґрунтування щодо його не проведення має бути надана відповідно до вимог Керівництв ЄС та FDA з дослідження біодоступності та біоеквівалентності та додатку 22 до Порядку.

Основні вимоги щодо представлення матеріалів дослідження біоеквівалентності

а) у разі проведення порівняльних фармакокінетичних досліджень

Звіт про дослідження біоеквівалентності повинен включати повну документацію щодо його протоколу, проведення і оцінки.

Він має бути написаний відповідно до керівництва ICH E3 і підписаний дослідником.

Повинні зазначатися імена та належність до організації відповідального дослідника(-ів), місце дослідження (лабораторії) і період використання проведення дослідження. Сертифікати аудитів, якщо є, повинні включатися в звіт.

Звіт має містити обґрунтування вибору референтного препарату.

Він повинен включати назву референтного лікарського засобу, силу дії, лікарську форму, номер серії, виробника, закінчення терміну придатності і країну закупівлі.

Повинні надаватися назва і склад генеричного препарату лікарського засобу, використовуваного в дослідженні. Необхідно вказувати розмір серії, номер серії, дату виробництва і, якщо можливо, закінчення терміну придатності генеричного лікарського засобу. Крім того, повинна бути надана інформація, що випробовуваний лікарський засіб у досліджені має той же кількісний склад і виробляється шляхом того ж процесу та є тим, який поданий для одержання реєстраційного посвідчення.

Сертифікати аналізу, отримані в одній лабораторії, обраній виробником генеричного препарату, на референтну та досліджувану серії, що використовувались в дослідженні, повинні входити у додаток до звіту дослідження. Такі сертифікати обов’язково мають містити результати випробувань за показниками специфікації «Ідентифікація» та «Кількісне визначення» діючої(-их) речовини(-н).

Отримані дані щодо вмісту діючої речовини в біологічних зразках, фармакокінетичні показники та статистичний аналіз мають бути представлені детально.

Дані щодо розрахунків отриманих фармакокінетичних параметрів, отримані результати 90% довірчого інтервалу, статистичні дані, криві залежності «концентрація — час», представлені в лінійній/лінійній та логарифмічно/лінійній шкалі, біоаналітичні та валідаційні звіти мають бути представлені відповідно до вимог чинної Настанови та Керівництв ЄС та FDA з дослідження біодоступності та біоеквівалентності.

б) у разі проведення процедури біовейвер

У звіті має наводитись обґрунтування порівняльних досліджень in vitro як альтернативи оцінки біоеквівалентності in vivo.

Мають зазначатись дані, які б підтверджували співпадання якісного складу допоміжних речовин та співвідношення діючої речовини і допоміжних речовин генеричного лікарського засобу у порівнянні з референтним лікарським засобом.

У випадку внесення нових допоміжних речовин або нетипово великої кількості зазвичай використовуваної допоміжної речовини, необхідно наводити експериментальні дані, які підтверджують, що допоміжні речовини не впливають на кінетику розчинення лікарської форми і не взаємодіють між собою.

Має бути наданий детальний опис діючої речовини, тобто інформація щодо хімічної структури, молекулярної маси, природи (кислота, основа, амфотерна сполука) тощо, стислий опис референтного та генеричного лікарських засобів — номери серій, об’єми серій, терміни придатності тощо.

Крім того, необхідно викласти короткий опис виробництва, в якому вказати інформацію щодо задіяних виробничих процесів (вологе гранулювання, сухе пресування тощо), їх вплив на терапевтичну активність і стабільність лікарського засобу, призначення кожної допоміжної речовини на кожній стадії виробництва.

Має бути надано короткий опис референтного та генеричного лікарських засобів — номери серій, об’єми серій, терміни придатності та ін.

Має бути надано експериментальні дані розчинності (біофармацевтичної) найвищої разової дози діючої речовини в 250 мл трьох буферних розчинах у діапазоні рН 1.2-6.8 (рекомендовані значення рН 1.2, 4.5 та 6.8) при температурі (37 ± 1) о С.

Має бути надано дані щодо абсорбції та/або ступеня проникнення діючої речовини. Можуть наводитись літературні матеріали, а разі їх відсутності, дані, отримані при проведенні досліджень.

В результатах порівняльних досліджень кінетики вивільнення діючої речовини мають бути надані експериментальні докази подібності профілів розчинення досліджуваного і референтного препаратів. При цьому має наводитись повна інформація, яка містить:

• обґрунтування вибору приладу для проведення дослідження (з кошиком, лопаттю, тощо);
• дані щодо приготування середовищ розчинення (характеристика вихідних речовин, методи дегазації) або посилання на фармакопею;
• дані щодо внесення одиниць препаратів в середовище розчинення (для виключення систематичної похибки рекомендується використання рандомізованого методу);
• дані щодо методики відбору проб (ручний чи автоматичний спосіб, місце відбору та об’єм проби) і їх підготовки (матеріали, використані для фільтрування, методика відбору фільтрату тощо).

Будь-які відхилення від рекомендованих умов необхідно аргументувати.

Має бути надано аналітичні методики контролю та їх валідація. В розділі має бути наведена повна інформація щодо:

• валідації методики кількісного визначення діючої речовини при різних значеннях рН, яка охоплює весь діапазон можливих концентрацій діючої/их речовини/н при різних значеннях рН;
• методики визначення рН в присутності діючої/их речовини/н і продуктів її розкладу (при вивченні розчинності діючої речовини);
• процедури відбору проб і пробопідготовки (при вивченні форми профілю розчинення) тощо.

Має бути надано експериментальні дані у вигляді графіків і таблиць, а також необхідні статистичні оцінки:

• таблиці з даними щодо розчинності діючої речовини у різних буферних розчинах (Див. п.4.4.) — розчинність для визначення (підтвердження) розчинності згідно БСК (включаючи всі повтори);
• таблиці з результатами вимірювань ступеню проникнення діючої речовини, а також модельної речовини, обчислені коефіцієнти проникнення діючої речовини та модельної речовини, статистична оцінка достовірності отриманих експериментальних даних;
• таблиці з результатами вимірювань розчинення (значення для кожної з 12 одиниць досліджуваного препарату і кожної з 12 одиниць референтного препарату) для отриманих значень (площа піку, оптична густина, тощо) та результатів розрахунку,
• криві розчинення (концентрація — час відбору) зразків досліджуваного і референтного препаратів, які б доводили їх подібність.

Таблиці повинні містити результати паралельних повторів при всіх значеннях рН, статистична оцінка має надаватись у вигляді розрахунків середнього значення, відносного стандартного відхилення середнього результату та фактора подібності f2.

В звіті має бути доведено, що діюча речовина відноситься до певного класу за БСК та генеричний препарат витримую всі вимоги для цього класу БСК.

F. Клінічна ефективність та безпека

1. Як правило, клінічні випробування проводяться у вигляді контрольованих клінічних випробувань та, за можливості, рандомізованих; будь-яка інша схема їх проведення повинна бути обґрунтована. Характер лікування в контрольних групах може варіювати від випадку до випадку та залежати також від етичних норм; тому в окремих випадках доцільніше порівнювати ефективність нового лікарського засобу не з дією плацебо, а з терапевтичною ефективністю уже відомого лікарського засобу.

За будь-якої можливості й особливо у тих випадках, коли при проведенні випробувань дію лікарського засобу не можна об’єктивно виміряти, необхідно вжити заходів для того, аби уникнути систематичної помилки при проведенні випробувань, у тому числі використовувати методи сліпих досліджень та рандомізації.

2. У протоколі випробувань слід ретельно описати статистичні методи, які використовуватимуть, навести кількість пацієнтів та критерії їх включення у випробування (у тому числі розрахунки статистичної потужності випробувань), рівень значущості та опис статистичної одиниці (одиниці відбору). Необхідно документувати заходи, ужиті для запобігання систематичній помилці, особливо методи рандомізації. Не можна вважати, що включення у випробування великої кількості досліджуваних осіб є адекватною заміною контрольованого випробування, яке правильно проводиться.

3. Якщо клінічні звіти з ефективності та безпеки лікарського засобу за умови додержання рекомендацій щодо його застосування недостатньо обґрунтовані з наукової точки зору, вони не можуть бути прийняті як достовірні докази.

4. Значущість даних щодо ефективності та безпеки лікарського засобу за умови додержання рекомендацій щодо його застосування суттєво зросте, якщо вони одержані декількома компетентними дослідниками, які працюють незалежно один від одного.

5. В експертному звіті необхідно обговорити, якою мірою різні випробування дають змогу оцінити безпеки, а також значущість методів її експертизи.

6. Усі побічні явища, у тому числі патологічні відхилення показників лабораторних досліджень, повинні бути надані кожне окремо та обговорені, особливо щодо:

• загальної кількості випадків виникнення побічних реакцій;
• характеру, тяжкості та первинної обумовленості побічного явища.

7. Критична експертиза відносної безпеки застосування лікарського засобу, з урахуванням побічних реакцій, повинна бути проведена щодо:

• захворювання, при якому лікарський засіб призначається;
• інших терапевтичних підходів;
• конкретних характеристик у різних групах пацієнтів;
• даних доклінічних досліджень з токсикології та фармакології.

8. Необхідно скласти рекомендації щодо умов, за яких повинен застосовуватися лікарський засіб, для зниження частоти розвитку побічних реакцій.

G. Документація, яка супроводжує заяву у виключних випадках

Якщо стосовно певних терапевтичних показань заявник може довести неможливість надання всебічних даних щодо безпеки та ефективності при рекомендованих умовах застосування лікарського засобу, оскільки:

• показання для застосування даного лікарського засобу зустрічаються так рідко, що від заявника нерозумно очікувати надання всебічних даних;
• сучасний стан наукових знань є недостатнім для одержання вичерпної інформації;
• збір такої інформації суперечить загальноприйнятим принципам медичної етики,
• то реєстраційне посвідчення на лікарський засіб може бути видане при додержанні таких умов:

а) заявник продовжує виконання встановленої програми досліджень протягом часу, визначеного МОЗ України, а одержані результати повинні скласти основу для проведення повторної експертизи співвідношення користь/ризик;

б) даний лікарський засіб може відпускатися лише за рецептом і в певних випадках може прийматися лише під безпосереднім контролем лікаря, можливо, в умовах стаціонару, а для радіофармацевтичних лікарських засобів — під контролем особи, яка має на це дозвіл;

в) листок-вкладиш в упаковці та вся медична інформація повинні привертати увагу лікаря до того, що звіти про властивості даного лікарського засобу за певними вказаними аспектами поки що недостатні.

H. Післяреєстраційний досвід

1. Якщо лікарський засіб уже зареєстрований в інших країнах, то надається інформація про побічні реакції (якщо можна, з указанням їх частоти) на цей лікарський засіб та лікарські засоби, які містять ту саму активну речовину (речовини). Також надаються дані з досліджень безпеки даного лікарського засобу, які проводяться у світі.

2. Тут під терміном «побічна реакція на лікарський засіб» мається на увазі шкідлива та ненавмисна реакція на лікарський засіб, яка спостерігається у людини при вживанні лікарського засобу в дозах, які зазвичай використовуються з профілактичною, діагностичною, терапевтичною метою чи з метою зміни фізіологічних функцій людини.

I. Добре вивчене медичне застосування

Аби показати, відповідно до пункту 6.3.2 цього Порядку, що складові речовини лікарського засобу мають добре вивчене медичне застосування, а також визнану ефективність, застосовуються такі особливі правила:

а) До факторів, які необхідно взяти до уваги для того, щоб визначити «добре вивчене медичне застосування» складових речовин лікарського засобу, належать: час, протягом якого використовується речовина; кількісні аспекти використання речовини, ступінь наукового інтересу до використання речовини (відображений в опублікованій науковій літературі) та узгодженість наукових експертиз. Це означає, що для визначення «добре вивчене медичне застосування» різних речовин може бути необхідний різний час. Однак у будь-якому випадку час, потрібний для визначення «добре вивчене медичне застосування» складової речовини лікарського засобу, повинен складати не менш десяти років з моменту першого систематичного та документованого застосування в Україні такої речовини як лікарського засобу.

б) Документація, надана заявником, повинна охоплювати всі аспекти експертизи безпеки та включати огляд відповідної літератури або містити посилання на такий огляд, з урахуванням досліджень, проведених на етапах, які передували одержанню реєстраційного посвідчення, та після його одержання, а також опублікованої наукової літератури, яка стосується досвіду застосування, у вигляді проведення епідеміологічних досліджень та, зокрема, порівняльних епідеміологічних досліджень. Слід надавати всю документацію як позитивного, так і негативного характеру.

в) Особливу увагу необхідно приділити будь-якій інформації, якої не вистачає, та обґрунтувати, чому може бути доведена ефективність, незважаючи на відсутність певних випробувань.

г) У звіті експерта повинно бути наведено пояснення доречності будь-яких представлених даних на лікарський засіб, який відрізняється від того, який проходить реєстрацію. Необхідно обґрунтувати, чи можна, незважаючи на наявні відмінності, розглядати досліджуваний лікарський засіб як аналогічний до уже зареєстрованого лікарського засобу.

ґ) Досвід післяреєстраційного застосування інших лікарських засобів, які містять ті самі складові речовини, є особливо важливим, і заявники повинні приділити цьому питанню особливу увагу.

Додаток 9
до Порядку проведення експертизи матеріалів
на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію
(перереєстрацію), або внесення змін до цих матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення

Структура реєстраційного досьє
(формат загального технічного документа — ЗТД)

Повне реєстраційне досьє складається з п’яти Модулів:

Модуль 1. АДМІНІСТРАТИВНА ІНФОРМАЦІЯ

1.1. Зміст.

1.2. Форма заяви.

1.3. Коротка характеристика лікарського засобу, маркування та інструкція для медичного застосування:

1.3.1. Копія короткої характеристики лікарського засобу/інструкції для медичного застосування, затвердженої відповідно до нормативних вимог країни заявника/виробника або інших країн зі строгою регуляторною системою.

1.3.2. Маркування.

1.3.3. Інструкція для медичного застосування (на паперовому та електронному носіях).

1.3.4. Коротка характеристика лікарського засобу.

1.4. Інформація про незалежних експертів:

1.4.1. Інформація про експерта з якості.

1.4.2. Інформація про експерта з доклінічних даних.

1.4.3. Інформація про експерта з клінічних даних.

1.5. Спеціальні вимоги до різних типів заяв.

Додаток до Модуля 1. Оцінка небезпеки для довкілля.

Модуль 2. РЕЗЮМЕ ЗТД

2.1. Зміст Модулів 2 — 5.

2.2. Вступ.

2.3. Загальне резюме з якості.

2.4. Огляд доклінічних даних.

2.5. Огляд клінічних даних.

2.6. Резюме доклінічних даних:

2.6.1. Резюме фармакологічних даних у текстовому форматі.

2.6.2. Резюме фармакологічних даних у вигляді таблиць.

2.6.3. Резюме фармакокінетичних даних у текстовому форматі.

2.6.4. Резюме фармакокінетичних даних у вигляді таблиць.

2.6.5. Резюме токсикологічних даних у текстовому форматі.

2.6.6. Резюме токсикологічних даних у вигляді таблиць.

2.7. Резюме клінічних даних:

2.7.1. Резюме біофармацевтичних досліджень та пов’язаних з ними аналітичних методів.

2.7.2. Резюме досліджень з клінічної фармакології.

2.7.3. Резюме з клінічної ефективності.

2.7.4. Резюме з клінічної безпеки.

2.7.5. Посилання на джерела літератури.

2.7.6. Короткі огляди індивідуальних досліджень.

Модуль 3. ЯКІСТЬ.

ХІМІЧНА, ФАРМАЦЕВТИЧНА ТА БІОЛОГІЧНА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО МІСТЯТЬ ХІМІЧНІ ТА/АБО БІОЛОГІЧНІ ДІЮЧІ РЕЧОВИНИ

3.1. Зміст.

3.2. Основні дані.

3.2.S. Діюча(-і) речовина(-и).

3.2.S.1. Загальна інформація:

3.2.S.1.1. Назва.

3.2.S.1.2. Структура.

3.2.S.1.3. Загальні властивості.

3.2.S.2. Процес виробництва діючої(-их) речовини(-н):

3.2.S.2.1. Виробник(-и).

3.2.S.2.2. Опис виробничого процесу та його контролю.

3.2.S.2.3. Контроль матеріалів.

3.2.S.2.4. Контроль критичних стадій і проміжної продукції.

3.2.S.2.5. Валідація процесу та/або його оцінка.

3.2.S.2.6. Розробка виробничого процесу.

3.2.S.3. Опис характеристик діючої(-их) речовини(-н):

3.2.S.3.1. Доказ структури та інші характеристики.

3.2.S.3.2. Домішки.

3.2.S.4. Контроль діючої(-их) речовини(-н):

3.2.S.4.1. Специфікація.

3.2.S.4.2. Аналітичні методики.

3.2.S.4.3. Валідація аналітичних методик.

3.2.S.4.4. Аналізи серій.

3.2.S.4.5. Обґрунтування специфікації.

3.2.S.5. Стандартні зразки або препарати.

3.2.S.6. Система упаковка/укупорка.

3.2.S.7. Стабільність:

3.2.S.7.1. Резюме щодо стабільності та висновки.

3.2.S.7.2. Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов’язання щодо стабільності.

3.2.S.7.3. Дані про стабільність.

3.2.P. Готовий лікарський засіб:

3.2.P.1. Опис і склад лікарського засобу.

3.2.P.2. Фармацевтична розробка:

3.2.P.2.1. Компоненти лікарського засобу.

3.2.P.2.1.1. Діюча(-і) речовина(-и).

3.2.P.2.1.2. Допоміжні речовини.

3.2.P.2.2. Лікарський засіб.

3.2.P.2.2.1. Розробка складу.

3.2.P.2.2.2. Надлишки.

3.2.P.2.2.3. Фізико-хімічні та біологічні властивості.

3.2.P.2.3. Розробка виробничого процесу.

3.2.P.2.4. Система упаковка/укупорка.

3.2.P.2.5. Мікробіологічні характеристики.

3.2.P.2.6. Сумісність.

3.2.P.3. Процес виробництва лікарського засобу:

3.2.P.3.1. Виробник(-и).

3.2.P.3.2. Склад на серію.

3.2.P.3.3. Опис виробничого процесу та контролю процесу.

3.2.P.3.4. Контроль критичних стадій і проміжної продукції.

3.2.P.3.5. Валідація процесу та/або його оцінка.

3.2.P.4. Контроль допоміжних речовин:

3.2.P.4.1. Специфікації.

3.2.P.4.2. Аналітичні методики.

3.2.P.4.3. Валідація аналітичних методик.

3.2.P.4.4. Обґрунтування специфікацій.

3.2.P.4.5. Допоміжні речовини людського або тваринного походження.

3.2.P.4.6. Нові допоміжні речовини.

3.2.P.5. Контроль лікарського засобу:

3.2.P.5.1. Специфікація(-ї).

3.2.P.5.2. Аналітичні методики.

3.2.P.5.3. Валідація аналітичних методик.

3.2.P.5.4. Аналізи серій.

3.2.P.5.5. Характеристика домішок.

3.2.P.5.6. Обґрунтування специфікації(-й).

3.2.P.6. Стандартні зразки та препарати.

3.2.P.7. Система упаковка/укупорка.

3.2.P.8. Стабільність:

3.2.P.8.1. Резюме щодо стабільності та висновки.

3.2.P.8.2. Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов’язання щодо стабільності.

3.2.P.8.3. Дані про стабільність.

Додаток:

• Приміщення та обладнання.
• Оцінка безпеки щодо сторонніх агентів.
• Нові допоміжні речовини.

Додаткова інформація.

3.3. Посилання на джерела літератури.

Модуль 4. ЗВІТИ ПРО ДОКЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

4.1. Зміст.

4.2. Звіти про дослідження.

4.2.1. Фармакологія:

4.2.1.1. Первинна фармакодинаміка.

4.2.1.2. Вторинна фармакодинаміка.

4.2.1.3. Фармакологія безпеки.

4.2.1.4. Фармакодинамічні взаємодії.

4.2.2. Фармакокінетика:

4.2.2.1. Аналітичні методи та звіти щодо їх валідації.

4.2.2.2. Усмоктування.

4.2.2.3. Розподіл.

4.2.2.4. Метаболізм.

4.2.2.5. Виведення.

4.2.2.6. Фармакокінетичні взаємодії (доклінічні).

4.2.2.7. Інші фармакокінетичні дослідження.

4.2.3. Токсикологія:

4.2.3.1. Токсичність при одноразовому введенні.

4.2.3.2. Токсичність при повторних введеннях.

4.2.3.3. Генотоксичність.

4.2.3.4. Канцерогенність.

4.2.3.5. Репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства.

4.2.3.6. Місцева переносимість.

4.2.3.7. Додаткові дослідження токсичності.

4.3. Посилання на джерела літератури.

Модуль 5. ЗВІТИ ПРО КЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ

5.1. Зміст.

5.2. Перелік усіх клінічних випробувань у вигляді таблиць.

5.3. Звіти про клінічні випробування:

5.3.1. Звіти про біофармацевтичні дослідження.

5.3.2. Звіти, що стосуються дослідження фармакокінетики при використанні біоматеріалів людського походження.

5.3.3. Звіти про фармакокінетичні дослідження у людини.

5.3.4. Звіти про фармакодинамічні дослідження у людини.

5.3.5. Звіти про дослідження ефективності та безпеки.

5.3.6. Звіти про післяреєстраційний досвід застосування.

5.3.7. Зразки індивідуальних реєстраційних форм та списки пацієнтів із збереженням конфіденційності персональних даних суб’єктів дослідження.

5.4. Посилання на джерела літератури.

Додаток 10
до Порядку проведення експертизи матеріалів
на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію
(перереєстрацію), або внесення змін до цих матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення

ВИМОГИ ДО МАТЕРІАЛІВ РЕЄСТРАЦІЙНОГО ДОСЬЄ
(у форматі ЗТД)

Частина I
ЗАГАЛЬНІ ВИМОГИ ДО МАТЕРІАЛІВ РЕЄСТРАЦІЙНОГО ДОСЬЄ

1. Модуль 1: АДМІНІСТРАТИВНА ІНФОРМАЦІЯ

1.1. Зміст

Необхідно надати повний зміст Модулів 1 — 5 досьє, яке подається разом із заявою про державну реєстрацію лікарського засобу.

1.2. Форма заяви

В заяві має бути вказана назва лікарського засобу, який подається на державну реєстрацію, назва діючої(-их) речовини(-н), лікарська форма, шлях введення, сила дії (дозування) та форма випуску готового лікарського засобу, включаючи упаковку.

Зазначаються назва та адреса заявника, разом з назвою та адресою виробників і виробничих дільниць, задіяних на різних стадіях виробництва (включаючи виробника готового лікарського засобу та виробника(-ів) діючої(-их) речовини(-н)), а також, за потреби, назва та адреса імпортера.

Заявник має визначити тип заяви та вказати зразки, якщо вони додаються.

До адміністративних даних додають: копію ліцензії на виробництво (якщо згідно з законодавством країни-виробника, ліцензія на виробництво існує лише у електронному вигляді (наприклад, США), має бути надана роздруківка із посиланням на відповідний офіційний сайт, засвідчена підписом/печаткою заявника) або іншого дозвільного документа на виробництво заявленої лікарської форми у країні виробника, а також засвідчена копія документа, що підтверджує відповідність умов виробництва лікарського засобу вимогам до виробництва лікарських засобів в Україні (належної виробничої практики) або гарантійного листа заявника щодо надання такого документа протягом терміну проведення спеціалізованої експертизи; перелік країн, у яких на лікарський засіб видано ліцензії на виробництво, копію короткої характеристики лікарського засобу/інструкції для медичного застосування, розробленої та затвердженої відповідно до нормативних вимог країни заявника/виробника, а також перелік країн, у яких було подано заяви на реєстрацію.

Як зазначено у формі заяви, заявник надає докладну інформацію про лікарський засіб, вказаний у заяві, юридичну підставу для заяви, пропонованого власника реєстраційного посвідчення та виробника(-ів), інформацію про статус препарату обмеженого застосування, наукові консультації та програми розробок у педіатрії.

1.3. Коротка характеристика лікарського засобу, маркування та інструкція для медичного застосування

1.3.1. Копія короткої характеристики лікарського засобу/інструкції для медичного застосування, затвердженої відповідно до нормативних вимог країни заявника/виробника або інших країн зі строгою регуляторною системою.

1.3.2.Інструкція для медичного застосування

Заявник надає пропонований текст інструкцій для медичного застосування (на паперовому та електронному носіях), укладений згідно з вимогами додатка 19 до Порядку.

1.3.3. Коротка характеристика лікарського засобу

Заявник пропонує проект короткої характеристики лікарського засобу, складений згідно з вимогами додатка 17 до Порядку.

1.3.4. Маркування

Заявник надає пропонований текст маркування для первинної та вторинної упаковок, складений згідно з вимогами додатка 21 до Порядку.

1.4. Інформація про незалежних експертів

Експерти мають надавати резюме із зауваженнями, зробленими при розгляді документів та матеріалів реєстраційного досьє, зокрема, до Модулів 3, 4 і 5 (хімічна, фармацевтична та біологічна документація, доклінічна документація та клінічна документація, відповідно). Резюме незалежного експерта має висвітлювати критичні моменти, пов’язані з якістю лікарського засобу, доклінічними дослідженнями та клінічними випробуваннями, і містити всі дані, необхідні для оцінювання.

Цих вимог необхідно дотримуватися при укладанні загального резюме з якості, доклінічних досліджень та клінічних випробувань, які знаходяться у Модулі 2 реєстраційного досьє на лікарський засіб. У Модулі 1 має бути надана інформація, підписана незалежними експертами, в якій вказують дані про їх освіту, спеціалізацію та професійний досвід. Необхідно вказати професійні стосунки між експертом та заявником.

1.5. Спеціальні вимоги до різних типів заяв

Спеціальні вимоги до різних типів заяв наведені у частині II цього додатка.

Додаток до Модуля 1. Оцінка небезпеки для довкілля

До заяви про державну реєстрацію лікарських засобів додають, за необхідності, резюме оцінки ризику, в якому оцінюють можливі ризики для довкілля через використання та/або утилізацію лікарського засобу, а також наводять пропозиції щодо відповідної інформації у маркуванні. Необхідно розглянути ризик для довкілля, пов’язаний з вивільненням лікарських засобів, що містять ГМО (генетично модифіковані організми), відповідно до чинного законодавства України щодо ГМО.

Інформація щодо ризику для довкілля надається у вигляді додатка до Модуля 1.

Інформація включає:

• вступ;
• копію будь-якої письмової угоди або угод на заплановане вивільнення в довкілля ГМО, з метою вивчення та розробки, відповідно до чинного законодавства України щодо ГМО;
• дані, включаючи методи виявлення та ідентифікації, а також унікальний код ГМО, і будь-яку додаткову інформацію про ГМО або лікарський засіб, яка має значення при оцінці ризику для довкілля;
• звіт про оцінку ризику для довкілля (ОРД), підготовлений на підставі наявної інформації;
• на основі вищевикладеної інформації та ОРД — висновок стосовно відповідної стратегії управління ризиками щодо ОРД і досліджуваного лікарського засобу, план моніторингу в післяреєстраційний період та визначення будь-якої спеціальної інформації, яка повинна надаватися в короткій характеристиці лікарського засобу, маркуванні та інструкції для медичногозастосування;
• відповідні заходи для інформування населення.

Наведена інформація має бути підписана автором, із зазначенням дати, даних щодо освіти, спеціалізації та професійного досвіду. Необхідно вказати професійні стосунки між автором і заявником.

2. Модуль 2: РЕЗЮМЕ ЗТД

У цьому Модулі наводять резюме хімічної, фармацевтичної та біологічної документації, доклінічних та клінічних даних, наданих у Модулях 3, 4 і 5 реєстраційного досьє на лікарський засіб, а також у резюме незалежних експертів.

Необхідно визначити та проаналізувати критичні моменти. Слід передбачити узагальнені фактичні дані, включаючи матеріали у вигляді таблиць. У цих звітах передбачають перехресні посилання на таблиці або на інформацію, що міститься в основній документації, наданій в Модулі 3 (хімічна, фармацевтична та біологічна документація), Модулі 4 (доклінічна документація) і Модулі 5 (клінічна документація).

Огляди і резюме повинні відповідати основним принципам і вимогам, викладеним нижче:

2.1. Зміст Модулів 2 — 5

У Модулі 2 надають зміст наукової документації, наведеної у Модулях 2 — 5.

2.2. Вступ

Має бути надана інформація про фармакологічну групу, механізм дії та запропоноване клінічне застосування лікарського засобу.

2.3. Загальне резюме з якості

У загальному резюме з якості слід надавати огляд інформації, пов’язаної з хімічними, фармацевтичними та біологічними даними.

Необхідно звернути особливу увагу на основні критичні параметри та питання, пов’язані з аспектами якості, а також надати обґрунтування у тих випадках, коли не дотримано відповідних вимог та настанов. Цей документ повинен охоплювати питання і описувати відповідні дані, які докладно висвітлено в Модулі 3.

2.4. Огляд доклінічних даних

Необхідно наводити узагальнену та критичну оцінку доклінічних досліджень лікарського засобу на тваринах/in vitro, а також обговорення та обґрунтування стратегії випробування і, за необхідності, відхилення від відповідних вимог.

Необхідно включити оцінку домішок і продуктів розпаду лікарського засобу, разом з їх потенційними фармакологічними та токсикологічними ефектами, за винятком лікарських засобів біологічного походження. Слід розглянути будь-які розходження у хіральності, хімічній формі та чистоті сполук, які використовувались у доклінічних дослідженнях, і лікарському засобі, що буде вироблятися.

Для лікарських засобів біологічного походження необхідно оцінити відповідність сировини, використаної у доклінічних дослідженнях, клінічних випробуваннях, і у лікарському засобі, який буде вироблятися.

Будь-яка нова допоміжна речовина має бути предметом окремої оцінки з безпеки.

Необхідно визначити властивості лікарського засобу, доведені у доклінічних дослідженнях, а також обговорити значення результатів з безпеки лікарського засобу для планованого клінічного застосування за участю людини.

2.5. Огляд клінічних даних

Огляд клінічних даних має містити критичний аналіз клінічних даних, які включено у резюме та Модуль 5. Необхідно надати спосіб клінічної розробки лікарського засобу, включаючи критичний дизайн дослідження, рішення, прийняті стосовно дослідження, а також проведення досліджень.

Необхідно надати короткий огляд даних клінічних досліджень, включаючи важливі лімітуючи фактори, а також оцінку ризик/користь, яка базується на висновках клінічних досліджень. Обґрунтувати запропоновану дозу та показання для застосування, виходячи з отриманих клінічних даних щодо ефективності та безпеки, а також оцінити, як з допомогою короткої характеристики лікарського засобу та інших підходів можна оптимізувати користь та обмежити ризики.

Необхідно пояснити питання щодо ефективності та безпеки, які виникають у процесі розробки, а також питання, котрі не знайшли пояснення.

2.6. Резюме доклінічних даних

Резюме доклінічних даних потрібно надавати на основі фактичних результатів фармакологічних, фармакокінетических і токсикологічних досліджень, проведених на тваринах/in vitro, у текстовому форматі та у вигляді таблиць у такому порядку:

• Вступ
• Резюме фармакологічних даних у текстовому форматі
• Резюме фармакологічних даних у вигляді таблиць
• Резюме фармакокінетичних даних у текстовому форматі
• Резюме фармакокінетичних даних у вигляді таблиць
• Резюме токсикологічних даних у текстовому форматі
• Резюме токсикологічних даних у вигляді таблиць

2.7. Резюме клінічних даних

Необхідно надати докладне, із наведенням фактичних даних, резюме клінічної інформації з вивчення лікарського засобу, включеної в Модуль 5. Резюме має включати результати всіх біофармацевтичних досліджень, досліджень з клінічної фармакології, а також досліджень з клінічної ефективності та безпеки. Необхідно надати короткий огляд індивідуальних досліджень.

Клінічна інформація у вигляді резюме повинна надаватися в такому порядку:

• Резюме біофармацевтичних досліджень та пов’язаних з ними аналітичних методик
• Резюме досліджень з клінічної фармакології
• Резюме з клінічної ефективності
• Резюме з клінічної безпеки
• Короткі огляди індивідуальних досліджень

3. Модуль 3: ЯКІСТЬ. ХІМІЧНА, ФАРМАЦЕВТИЧНА ТА БІОЛОГІЧНА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО МІСТЯТЬ ХІМІЧНІ ТА/АБО БІОЛОГІЧНІ ДІЮЧІ РЕЧОВИНИ

3.1. Зміст

Загальна схема Модуля 3:

• Зміст.
• Основні дані.
• Діюча речовина

Загальна інформація

• Назва.
• Структура.
• Загальні властивості.

Виробництво

• Виробник(-и).
• Опис виробничого процесу та його контролю.
• Контроль матеріалів.
• Контроль критичних стадій і проміжної продукції.
• Валідація процесу та/або його оцінка.
• Розробка виробничого процесу.

Характеристика

• Доказ структури та інші характеристики.
• Домішки.

Контроль діючої(-их) речовини(-н)

• Специфікація.
• Аналітичні методики.
• Валідація аналітичних методик.
• Аналізи серій.
• Обґрунтування специфікації.

Стандартні зразки або препарати

Система упаковка/укупорка

Стабільність

• Резюме щодо стабільності та висновки.
• Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов’язання щодо стабільності.
• Дані про стабільність.
• Готовий лікарський засіб

Опис і склад лікарського засобу

Фармацевтична розробка

• Компоненти лікарського засобу.
• Діюча(-і) речовина(-и).
• Допоміжні речовини.
• Лікарський засіб.
• Розробка складу.
• Надлишки.
• Фізико-хімічні та біологічні властивості.
• Розробка виробничого процесу.
• Система упаковка/укупорка.
• Мікробіологічні характеристики.
• Сумісність.

Виробництво

• Виробник(-и).
• Склад на серію.
• Опис виробничого процесу та його контролю.
• Контроль критичних стадій і проміжної продукції.
• Валідація процесу та/або його оцінка.

Контроль допоміжних речовин

• Специфікації.
• Аналітичні методики.
• Валідація аналітичних методик.
• Обґрунтування специфікацій.
• Допоміжні речовини людського або тваринного походження.
• Нові допоміжні речовини.

Контроль лікарського засобу

• Специфікація(-ї).
• Аналітичні методики.
• Валідація аналітичних методик.
• Аналізи серій.
• Характеристика домішок.
• Обґрунтування специфікації(-й).

Стандартні зразки та препарати

Система упаковка/укупорка

Стабільність

• Резюме щодо стабільності та висновки.
• Протокол післяреєстраційного вивчення стабільності та зобов’язання щодо стабільності.
• Дані про стабільність.

Додатки

• Приміщення та обладнання (тільки для біологічних лікарських засобів).
• Оцінка безпеки щодо сторонніх агентів.
• Нові допоміжні речовини.

Додаткова інформація

• Схема валідації виробничого процесу лікарського засобу.
• Пристрій для введення лікарського засобу.
• Сертифікат(-и) відповідності
• Для лікарських засобів, які містять або в процесі виробництва яких використовують матеріали тваринного та/або людського походження, надається ГЕ-сертифікат
• Посилання на джерела літератури.

3.2. Основні дані

1) Хімічні, фармацевтичні та біологічні дані, які необхідно надавати, включають, для діючої(-их) речовини(-н) і готового лікарського засобу, всю інформацію про: розробку, виробничий процес, характеристики та властивості, процедуру та вимоги контролю якості, стабільність, а також опис складу та оформлення готового лікарського засобу.

2) Необхідно надати два основні блоки інформації про діючу(-і) речовину(-и) та готовий лікарський засіб відповідно.

3) У цьому Модулі додатково має бути надана докладна інформація про вихідні матеріали та сировину, які використовуються при виробництві діючої(-их) речовини(-н) і допоміжних речовин, що входять до складу готового лікарського засобу.

4) Усі методики та методи випробувань, використані при виробництві та контролі діючої речовини та готового лікарського засобу, слід викладати чітко і детально, щоб можна було відтворити їх при проведенні контрольних випробувань, на вимогу вповноваженого органу. Всі методи випробувань повинні відповідати сучасному науковому рівню, а також бути валідованими. Слід надавати результати досліджень з валідації. Якщо використовуються методи випробувань, включені до Державної Фармакопеї України (далі — ДФУ) або Європейської Фармакопеї, то цей виклад необхідно замінити відповідним посиланням на монографію(-ї) та загальний(-і) розділ(-и).

5) Для всіх речовин, лікарських засобів і лікарських форм, вказаних у монографіях ДФУ або Європейської Фармакопеї, необхідно робити посилання на фармакопеї. Стосовно речовин, які не вказано в цих фармакопеях, мають надаватися посилання на інші національні фармакопеї.

Однак, якщо вихідну речовину, зазначену в ДФУ або Європейській Фармакопеї, або у інших національних фармакопеях, одержують способом, при якому виникають домішки, що не контролюються за монографією фармакопеї, то необхідно вказати ці домішки та їх допустимі межі, а також надати методику їхнього визначення. У разі, якщо специфікація, включена до монографії ДФУ або Європейської Фармакопеї, або іншої національної фармакопеї, є недостатньою для забезпечення якості речовини, власник реєстраційного посвідчення повинен надати докладнішу специфікацію. Уповноважені органи мають проінформувати про це органи, відповідальні за фармакопею. Крім того, власник реєстраційного посвідчення повинен надати органам, які відповідають за вищезазначену фармакопею, докладну інформацію про передбачуваний неповний обсяг даних і застосування додаткових специфікацій.

Якщо методи аналізу включено до ДФУ або Європейської Фармакопеї, то немає необхідності наводити їх повний виклад, достатньо в кожному розділі, в якому планувався виклад даного методу, робити відповідне посилання на монографію(-і) та загальний(-і) розділ(-и).

6) Якщо вихідні матеріали та сировина, діючі або допоміжні речовини не описано ані в ДФУ, ані в Європейській Фармакопеї, ані в інших національних фармакопеях, то може бути прийнятним посилання на монографію фармакопеї третьої країни. У таких випадках заявник повинен надати копію монографії, разом з валідацією аналітичних методик, описаних у монографії, а також, за необхідності, переклад.

7) Якщо діючу та/або допоміжну(-і) речовину(-и) і вихідний матеріал описано в монографії Європейської Фармакопеї, заявник може надати сертифікат відповідності, котрий видається Європейським Директоратом з питань якості лікарських засобів, у відповідному пункті цього Модуля. Вважається, що сертифікати відповідності монографії Європейської Фармакопеї заміняють суттєві дані у відповідних розділах, зазначених у цьому Модулі. Виробник речовини повинен підтвердити письмово заявнику, що виробничий процес не змінювався з часу видачі сертифіката відповідності Європейським Директоратом з питань якості лікарських засобів.

8) Для добре вивчених діючих речовин виробник діючої речовини або заявник можуть підготувати матеріали з:

• докладного опису виробничого процесу,
• контролю якості в процесі виробництва та
• валідації процесу

у вигляді окремого документа, а виробник може подати їх безпосередньо в уповноважений орган, у вигляді мастер-файла на діючу речовину (DMF).

Однак у такому випадку виробник діючої речовини має надати заявнику готового лікарського засобу всі дані, які можуть знадобитися останньому для прийняття відповідальності за лікарський засіб. Виробник повинен надати заявнику письмове підтвердження, що він гарантує відповідність між серіями (партіями), а також, що він не буде вносити зміни у виробничий процес або специфікації, не поінформувавши про це заявника. Документи та докладну інформацію, що супроводжують заяву на внесення такої зміни, необхідно подавати в уповноважені органи; ці документи та дані також надаються заявнику в тих розділах, де вони стосуються відкритої частини майстер-файла на діючу речовину.

9) Необхідно описати особливі запобіжні заходи щодо передачі губчатої енцефалопатії тварин (сировина, отримана від жуйних тварин): на кожній стадії виробничого процесу заявник повинен продемонструвати відповідність використаних матеріалів, посилаючись на Керівництво з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами (діюче видання, опубліковане Комісією в Офіційному Бюлетені Європейського Союзу). Підтвердити відповідність, посилаючись на вищевказаний документ, можна або надавши сертифікат відповідності (що краще) конкретній монографії Європейської Фармакопеї, який видано Європейським Директоратом з питань якості лікарських засобів, або шляхом надання наукових даних для обґрунтування цієї відповідності.

10) Слід надати інформацію про оцінку ризику потенційного зараження сторонніми агентами (незалежно від того, мають вони вірусне походження чи ні) згідно з вимогами, викладеними в спеціальних керівництвах, а також у загальних монографіях та загальних розділах ДФУ або Європейської Фармакопеї.

11) У певному обсязі необхідно описати будь-які спеціальні прилади та обладнання, що може застосовуватися на будь-якій стадії виробничого процесу та етапі контролю лікарського засобу.

12) Для пристроїв для введення лікарських засобів необхідно надати СЕ-сертифікат (підтвердження відповідності Директиві 93/42/ЕЕС щодо медичних пристроїв), за наявності, або висновок МОЗ щодо безпеки пристрою для застосування з лікарським засобом.

Особливу увагу приділяють наступним підрозділам.

3.2.S.Діюча(-і) речовина(-и)

3.2.S.1. Загальна інформація

а) Надається інформація про назву діючої речовини, включаючи рекомендовану міжнародну непатентовану назву (МНН), за наявності — фармакопейну назву, зазначену в ДФУ, Європейській Фармакопеї, та хімічну назву.

Надається структурна формула, включаючи відносну та абсолютну стереохімію, молекулярна формула та відносна молекулярна маса. Для біотехнологічних лікарських засобів, за потреби, необхідно надати схематичну послідовність амінокислот і відносну молекулярну масу.

б) У контексті цього додатка, вихідними матеріалами вважають всі матеріали, з яких виробляються або екстрагуються діючі речовини.

Для лікарських засобів біологічного походження за вихідні матеріали вважають будь-яку речовину біологічного походження, а саме мікроорганізми, органи та тканини рослинного або тваринного походження, клітини або рідини (включаючи кров або плазму) людського або тваринного походження, біотехнологічні клітинні компоненти (рекомбінантні або нерекомбінантні субстрати клітини, включаючи первинні клітини).

Лікарський засіб біологічного походження — це засіб, діюча речовина якого є біологічною речовиною. Біологічна речовина — це речовина, що виробляється або екстрагується з біологічного джерела, для опису та визначення якості якої необхідно надавати комбінацію фізичних, хімічних та біологічних методів аналізу, разом із описом процесу виробництва та його контролю. Біологічними лікарськими засобами вважають: імунологічні лікарські засоби та лікарські засоби, що є похідними крові та плазми людини; лікарські засоби, що отримані за допомогою біотехнологічних методів (наприклад, технології рекомбінантної ДНК; контрольованої експресії генів, що кодують біологічно активні білки прокаріотів і еукаріотів, у тому числі трансформованих клітин тварин; методів отримання гібридом і моноклональних антитіл тощо).

Будь-які інші речовини, які використовують для виробництва або екстрагування діючої(-их) речовини(-н), але з яких цю діючу речовину безпосередньо не одержують, а саме: реагенти, живильні середовища, сироватка зародка ембріона, добавки та буфери, що застосовуються у препаративній хроматографії тощо, вважають вихідними матеріалами.

3.2.S.2. Процес виробництва діючої(-их) речовини(-н)

а) Заявник зобов’язаний надати опис виробничого процесу діючої речовини. Для адекватного опису процесу виробництва та його контролю потрібну інформацію необхідно викласти у відповідності до встановлених вимог.

б) Усі матеріали, необхідні для виробництва діючої(-их) речовини(-н), потрібно перераховувати із зазначенням стадії виробництва, на якій використовується кожний матеріал. Необхідно надати інформацію про якість і контроль цих матеріалів, а також інформацію, яка доводить, що всі матеріали відповідають вимогам щодо їхнього запланованого використання.

Необхідно перерахувати вихідні матеріали (сировину), а також навести показники їх якості та методи контролю.

Необхідно надати назву, адресу та вказати обов’язки кожного виробника, включаючи контрактні компанії, а також інформацію про кожну із запланованих виробничих дільниць або лабораторій.

в) Для лікарських засобів біологічного походження встановлено такі додаткові вимоги.

Необхідно надати опис та документальне підтвердження походження та історії вихідних матеріалів.

Стосовно особливих заходів щодо запобігання передачі губчатої енцефалопатії заявник повинен підтвердити, що діюча речовина відповідає Керівництву з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами (діюче видання, опубліковане Комісією в Офіційному Бюлетені Європейського Союзу).

При використанні банків клітин надаються докази того, що характеристики клітин залишилися незмінними при тій кількості пасажів, які використовуються для виробництва, а також протягом наступного періоду.

Посівні матеріали, банки клітин, пули сироваток або плазми та інші матеріали біологічного походження, а також, за можливості, вихідні речовини, з яких вони отримані, випробовуються на наявність сторонніх агентів.

Якщо присутності потенційно патогенних сторонніх агентів уникнути не можливо, то вихідні речовини необхідно використовувати тільки в тому випадку, коли при подальшій обробці буде забезпечуватися видалення та/або інактивація даних сторонніх агентів, і це має бути доведено валідацією.

Там, де це можливо, виробництво вакцин повинно ґрунтуватись на системі посівних партій та відомих банків клітин. При виробництві бактеріальних та вірусних вакцин характеристики збудника інфекції повинні бути продемонстровані на посівному матеріалі. Крім того, по живих вакцинах стабільність характеристики атенуації повинна бути продемонстрована на посівному матеріалі; якщо докази будуть недостатніми, характеристики ослаблення атенуації повинні бути продемонстровані на стадії виробництва.

Для лікарських засобів, отриманих з крові або плазми людини, відповідно до положень, викладених у частині III цього додатка, необхідно описати та документально підтвердити походження, критерії та методики відбору, транспортування та зберігання вихідних матеріалів.

Необхідно описати виробничі приміщення та обладнання.

г) У відповідному порядку необхідно надати інформацію про методи контролю та критерії прийнятності на кожній критичній стадії, інформацію про якість і контроль проміжних продуктів, а також про процес валідації та/або його аналіз.

ґ) Якщо присутності потенційно патогенних сторонніх агентів уникнути неможливо, то вихідні речовини необхідно використовувати тільки в тих випадках, коли наступна обробка забезпечує їхнє видалення та/або інактивацію, що має доводитися в розділі, який стосується оцінки вірусної безпеки.

д) Необхідно передбачити для діючої речовини опис і обговорення суттєвих змін, внесених у виробничий процес під час розробки, та/або заміни виробничої дільниці.

3.2.S.3. Опис характеристик діючої(-их) речовини(-н)

Необхідно надати дані щодо структури та інших характеристик діючої(-их) речовини(-н).

Слід підтвердити структуру діючої(-их) речовини(-н), ґрунтуючись на сучасних фізико-хімічних та/або імунохімічних та/або біологічних методах, а також надати інформацію про домішки.

3.2.S.4. Контроль діючої(-их) речовини(-н)

Необхідно надати докладну інформацію про специфікації, які використовуються для посерійного контролю діючої(-их) речовини(-н), обґрунтування вибору цих специфікацій, методів аналізу та їх валідації.

Необхідно надати результати контролю окремих серій, виготовлених на етапі розробки.

3.2.S.5. Стандартні зразки або препарати

Необхідно визначити та докладно описати стандартні препарати та стандартні зразки. За можливості, необхідно застосовувати хімічні стандартні зразки та біологічні стандартні препарати, описані в ДФУ або Європейській Фармакопеї.

3.2.S.6. Система упаковка/укупорка

Необхідно надати опис контейнера та системи упаковка/укупорка і специфікації її компонентів. За можливості, необхідно використовувати пакувальні засоби, які відповідають вимогам ДФУ або Європейської Фармакопеї.

3.2.S.7. Стабільність

а) Необхідно надати короткі відомості про тип проведених досліджень, використані протоколи і отримані під час досліджень результати.

б) Необхідно надати оформлені у відповідному форматі докладні результати дослідження стабільності, включаючи відомості про аналітичні методики, які використовуються для одержання даних, і валідацію цих методик.

в) Необхідно надати протокол про дослідження стабільності в післяреєстраційний період та гарантії заявника щодо проведення цих досліджень.

3.2.P. Готовий лікарський засіб

3.2.P.1. Опис і склад лікарського засобу

Необхідно надати опис готового лікарського засобу і його склад. Інформація повинна охоплювати опис лікарської форми та складу з переліком усіх компонентів готового лікарського засобу, їх кількостей в перерахунку на одиницю дози, функції в лікарському засобі:

• діюча(-і) речовина(-и);
• допоміжна(-і) речовина(-и), незалежно від її (їх) походження або кількості, включаючи барвники, консерванти, модифікатори, стабілізатори, згущувачі, емульгатори, смакові та ароматичні речовини тощо;
• складові компоненти оболонок лікарських засобів, що потрапляють в організм пацієнта при застосуванні внутрішньо або будь-яким іншим шляхом введення (тверді капсули, м’які капсули, капсули ректальні, таблетки, вкриті оболонкою, таблетки, вкриті плівковою оболонкою тощо);
• ці відомості необхідно доповнити будь-якими суттєвими даними, що стосуються типу контейнера та, за потреби, способу його укупорювання, разом з докладною інформацією про пристрої, за допомогою яких буде використовуватися або вводитися лікарський засіб, і які поставлятимуться разом з лікарським засобом.

Вираз «прийнята термінологія», який використовується при описі компонентів лікарських засобів, незалежно від застосування інших положень, означає наступне:

• для речовин, які наводяться в ДФУ або Європейській Фармакопеї, або ж в інших національних фармакопеях, — основна назва, наведена на початку відповідної монографії, та посилання на конкретну фармакопею;
• для інших речовин — міжнародна непатентована назва (МНН), рекомендована ВООЗ, або, за відсутності такої, точна наукова назва; для речовин, що не мають міжнародної непатентованої назви або точної наукової назви, — дані про те, яким чином та із чого вони вироблені, за потреби, супроводжуючи цю інформацію відповідними деталями;
• для барвників — відповідний код «Е», привласнений їм Директивою Ради 78/25/ЄЕС від 12 грудня 1977 року про зближення правил країн ЄС щодо барвників, дозволених для застосування у лікарських засобах та/або Директивою Європейського Парламенту та Ради 94/36/ЄС від 30 червня 1994 року про барвники, що застосовуються у харчових продуктах.

Для того, щоб надати «кількісний склад» діючої(-их) речовини(-н) в готових лікарських засобах, необхідно, залежно від розглянутої лікарської форми, вказати масу або кількість одиниць біологічної активності в розрахунку або на одиницю дози, або на одиницю маси або вмісту для кожної діючої речовини.

Якщо діючі речовини представлено у вигляді сполук або похідних, то необхідно надати їх кількісне вираження, указавши їхню загальну масу, а за потреби — масу активної частини молекули.

Для лікарських засобів, що містять діючу речовину, яку вперше заявлено у складі лікарського засобу, кількісну характеристику діючої речовини, що є сіллю або гідратом, необхідно завжди виражати в перерахунку на масу активної частини молекули. Ця кількісна характеристика має бути однаковою у всіх реєстраційних документах незалежно від країни подання.

Для субстанцій, які не можна визначати хімічним шляхом, указують одиниці біологічної активності або, якщо такі є, Міжнародні одиниці біологічної активності, установлені ВООЗ. Якщо Міжнародні одиниці не встановлено, то одиниці біологічної активності потрібно виражати таким чином, аби надати однозначну інформацію про активність субстанції. За можливості, має бути вказана біологічна активність на одиницю маси.

3.2.P.2. Фармацевтична розробка

У цьому розділі надається інформація про дослідження з розробки, проведені з метою доведення того, що лікарська форма, склад, виробничий процес, система упаковка/укупорка контейнера, мікробіологічні властивості та інструкції для медичного застосування відповідають планованому застосуванню, зазначеному в реєстраційному досьє заявника.

Дослідження, описані в цьому розділі, мають відрізнятися від посерійних контрольних випробувань, які проводяться відповідно до специфікацій. Необхідно визначити та описати критичні параметри складу та характеристики процесу, які можуть впливати на відтворюваність серій, дію та якість лікарського засобу. За потреби, при наданні додаткових підтверджувальних даних необхідно посилатися на відповідні пункти Модуля 4 (Звіти про доклінічні дослідження) та Модуля 5 (Звіти про клінічні випробування) реєстраційного досьє.

а) Необхідно обґрунтувати сумісність діючої речовини з допоміжними речовинами, а також основні фізико-хімічні властивості діючої речовини, які можуть вплинути на дію готового лікарського засобу, або сумісність різних діючих речовин одна з одною у випадку лікарських засобів у вигляді комбінацій.

б) Необхідно обґрунтувати вибір допоміжних речовин, особливо щодо їх відповідних функцій і концентрацій.

в) Необхідно надати опис розробки готового лікарського засобу, беручи до уваги пропонований шлях введення та спосіб застосування.

г) Наявність будь-яких надлишків у складі має бути обґрунтованою.

ґ) Необхідно вказати та обґрунтувати будь-які фізико-хімічні і біологічні властивості та будь-які параметри, що стосуються дії готового лікарського засобу.

д) Необхідно надати інформацію про вибір і оптимізацію виробничого процесу, а також про розходження між виробничим процесом, який використовували при виготовлені серій, задіяних у фазах клінічних випробувань, і планованим серійним процесом виробництва готового лікарського засобу.

е) Необхідно обґрунтувати придатність контейнера та системи укупорки, яка використовується для зберігання, перевезення та застосування готового лікарського засобу. При цьому може знадобитися опис потенційної взаємодії між лікарським засобом і матеріалом контейнера.

є) Як для нестерильних, так і для стерильних лікарських засобів необхідно надати та задокументувати мікробіологічні властивості лікарської форми відповідно до вимог ДФУ або Європейської Фармакопеї.

ж) З метою підтвердження відповідної інформації, яка міститься у маркуванні щодо застосування розчинника(-ів) чи дозатора, необхідно обґрунтувати сумісність готового лікарського засобу з розчинником(-ами), призначеним(-и) для розведення перед застосуванням, або дозатором.

3.2.P.3. Процес виробництва лікарського засобу

а) Опис способу виробництва, зазначеного в заяві про державну реєстрацію лікарського засобу (додаток 1 до Порядку), укладається таким чином, щоб надати адекватне коротке резюме характеру виконуваних операцій.

З цією метою він має включати, як мінімум:

• опис різних стадій виробництва, включаючи контроль у процесі виробництва та відповідні критерії прийнятності для оцінки того, чи можуть процеси, що використовуються при виробництві, спричинити будь-які небажані зміни компонентів лікарської форми;
• у випадку безперервного виробничого процесу — докладний опис запобіжних заходів, необхідних для забезпечення однорідності готового лікарського засобу;
• експериментальні дослідження з валідації виробничого процесу при використанні нестандартних методів виробництва або у випадку, коли процес критичний для лікарського засобу;
• для стерильних лікарських засобів — докладний опис існуючих процесів стерилізації та/або асептичних процесів;
• детальна виробнича рецептура (склад на серію).

Необхідно вказати назву, адресу та обсяг відповідальності кожного з виробників, включаючи контрактні компанії, і кожну пропоновану виробничу дільницю, задіяну у виробництві та аналізі.

б) Необхідно навести опис аналітичних методик для контролю якості лікарського засобу, які можуть застосовуватися на проміжних стадія технологічного процесу, з метою забезпечення стандартності виробничого процесу.

Ці методики є важливими з точки зору перевірки відповідності лікарського засобу виробничій рецептурі, особливо у тих випадках, коли заявник пропонує аналітичний метод контролю готового лікарського засобу, який не включає кількісного визначення усіх діючих речовин (або всіх допоміжних речовин, які повинні відповідати таким самим вимогам, що й діючі).

Те саме стосується випадків, коли контроль якості готового лікарського засобу залежить від контрольних випробувань у процесі виробництва, особливо в тих випадках, коли методу виготовлення лікарського засобу суттєво впливає на його якість.

в) Необхідно надати опис, документацію та результати досліджень з валідації для критичних стадій виробництва або критичних методів кількісного визначення, які використовуються у виробничому процесі.

3.2.P.4. Контроль допоміжних речовин

а) Слід надати перелік усіх вихідних матеріалів, що використовуються для виробництва допоміжних речовин, із зазначенням того, на якому етапі процесу застосовується кожний із них. Має надаватися інформація про якість і контроль цих матеріалів, а також інформація, яка демонструє, що матеріали відповідають стандартам з точки зору їх передбачуваного застосування.

У всіх випадках барвник повинен задовольняти вимогам Директиви 78/25/ЄЕС та/або Директиви 94/36/ЄС. Крім того, барвник має відповідати критеріям чистоти, наведеним у Директиві 95/45/ЄС зі змінами.

б) Для кожної допоміжної речовини мають бути надані специфікації та їхнє обґрунтування. Необхідно описати та належним чином валідувати аналітичні методики, що використовуються для контролю їх якості.

в) Особливу увагу необхідно приділити допоміжним речовинам людського або тваринного походження.

З метою дотримання особливих заходів щодо запобігання передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин заявник також повинен підтвердити і для допоміжних речовин, що лікарський засіб виробляється відповідно до Керівництва з мінімізації ризику передачі збудників губчатої енцефалопатії тварин з лікарськими засобами (діюче видання, опубліковане Комісією в Офіційному Бюлетені Європейського Союзу).

Відповідність вимогам вищезгаданого керівництва можна підтвердити, надавши (що вважається за краще) сертифікат відповідності монографії Європейської Фармакопеї щодо збудників губчатої енцефалопатії або наукові дані, які обґрунтовують цю відповідність.

г) Нові допоміжні речовини:

Для допоміжних речовин, що використовуються уперше в лікарському засобі або застосовуються при новому шляху введення, необхідно надавати повний опис виробництва, властивостей і контролю, з посиланням на підтверджені доклінічні та клінічні дані щодо безпеки. Ця інформація має бути оформленою так, як указано вище для діючої речовини.

Необхідно надати документ, що містить докладну хімічну, фармацевтичну та біологічну інформацію. Ця інформація має бути оформленою так, як зазначено в Модулі 3 стосовно діючої речовини.

Інформація про нову допоміжну речовину може бути наданою у вигляді окремого документа, оформленого так, як описано у попередніх параграфах. Якщо заявник і виробник нової допоміжної речовини не є однією й тією самою особою, даний окремий документ має надаватися виробником заявнику для подачі в уповноважені органи.

Додаткова інформація про результати дослідження токсичності нової допоміжної речовини повинна надаватися в Модулі 4 реєстраційного досьє.

Результати клінічних досліджень для нової допоміжної речовини слід описувати в Модулі 5.

3.2.P.5. Контроль лікарського засобу

При контролі готового лікарського засобу вважається, що до серії готового лікарського засобу належать усі одиниці лікарської форми, які виробляли з однієї кількості сировини та піддавали однаковій послідовності технологічних операцій та/або стерилізації, або в разі безперервного виробничого процесу усі одиниці готової продукції, які виробляли за певний відрізок часу.

Максимально припустиме відхилення вмісту діючої речовини в готовому лікарському засобі, на момент його виробництва, не повинно перевищувати ± 5%, за винятком відповідним чином обґрунтованих випадків.

Необхідно надати докладну інформацію про специфікації (при випуску й протягом терміну придатності), з обґрунтуванням їхнього вибору, методів аналізу та їх валідації.

3.2.P.6. Стандартні зразки та препарати

Необхідно визначити та докладно описати стандартні препарати та стандартні зразки, які використовуються при контролі готового лікарського засобу, якщо про них не вказано в розділі, що стосується діючої речовини.

3.2.P.7. Система упаковка/укупорка

Необхідно надати опис контейнера та укупорювальної системи, включаючи зазначення матеріалів, з яких вироблено кожний компонент первинної упаковки, а також їх специфікації. Специфікації повинні включати опис і методи контролю. За потреби, має надаватись інформація про нефармакопейні методи (включаючи валідацію).

Для нефункціональних зовнішніх пакувальних матеріалів надається тільки короткий опис. Для функціональних компонентів вторинної упаковки надається додаткова інформація.

Для пристроїв для введення лікарських засобів необхідно надати СЕ-сертифікат (підтвердження відповідності Директиві 93/42/ЕЕС щодо медичних пристроїв), за наявності, або висновок МОЗ щодо безпеки пристрою для застосування з лікарським засобом.

3.2.P.8. Стабільність

а) Необхідно надати короткі резюме про види проведених досліджень, використані протоколи і отримані під час досліджень результати.

б) Необхідно надати оформлені у відповідному форматі докладні результати дослідження стабільності, включаючи відомості про аналітичні методики, які використовуються для одержання даних, і валідацію цих методик.

Для вакцин необхідно надати інформацію про кумулятивну стабільність.

в) Необхідно надати протокол з вивчення стабільності у післяреєстраційний період і гарантії заявника щодо цих досліджень.

4. Модуль 4: ЗВІТИ ПРО ДОКЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

4.1. Зміст

Загальний план Модуля 4:

• Зміст.
• Звіти про дослідження.
• Фармакологія
• Первинна фармакодинаміка.
• Вторинна фармакодинаміка.
• Фармакологія безпеки.
• Фармакодинамічні взаємодії.
• Фармакокінетика
• Аналітичні методики та звіти щодо їх валідації.
• Всмоктування.
• Розподіл.
• Метаболізм.
• Виведення.
• Фармакокінетичні взаємодії (доклінічні).
• Інші фармакокінетичні дослідження.
• Токсикологія
• Токсичність при одноразовому введенні.
• Токсичність при повторних введеннях.
• Генотоксичність.
• In vitro
• In vivo (уключаючи додаткову оцінку з токсикокінетики).
• Канцерогенність.
• Довгострокові дослідження.
• Короткострокові дослідження або дослідження середньої тривалості.
• Додаткові дослідження.
• Репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства.
• Вплив на фертильність і ранній ембріональний розвиток.
• Ембріотоксичність.
• Пренатальна і постнатальна токсичність.
• Дослідження, при яких препарат уводиться потомству (нестатевозрілим тваринам) та/або оцінюється віддалена дія.
• Місцева переносимість.
• Додаткові дослідження токсичності
• Антигенність (утворення антитіл).
• Імунотоксичність.
• Дослідження механізмів дії.
• Лікарська залежність.
• Метаболіти.
• Домішки.
• Інше.
• Посилання на джерела літератури.

4.2. Звіти про дослідження

Особливу увагу необхідно звернути на низку ключових моментів.

1) Фармакологічні та токсикологічні випробування повинні визначити:

а) потенційну токсичність лікарського засобу та будь-які небезпечні або небажані токсичні реакції, що можуть спостерігатися за пропонованих умов його застосування людиною; має бути наведена їх оцінка, з урахуванням відповідних патологічних станів;

б) фармакологічні властивості лікарського засобу за якісними і кількісними показниками, стосовно запропонованого клінічного застосування. Всі результати повинні бути достовірними і мати загальне застосування. При плануванні експериментальних досліджень і оцінці отриманих даних необхідно використовувати методи математичної та статистичної обробки результатів.

Крім того, необхідно надати інформацію про терапевтичний і токсикологічний потенціал лікарського засобу.

2) Для біологічних лікарських засобів, таких як імунобіологічні лікарські засоби і лікарські засоби, отримані з крові або плазми людини, може знадобитися адаптація вимог даного Модуля до конкретного лікарського засобу, тому заявник повинен надати обґрунтування використаної програми дослідження.

При підготовці програми дослідження необхідно враховувати, що:

всі дослідження, що вимагають повторного введення лікарського засобу, мають плануватися з огляду на ймовірну стимуляцію утворення антитіл і впливу антитіл на організм;

також необхідно розглянути питання доцільності проведення досліджень репродуктивної функції, ембріональної/фетальної і перинатальної токсичності і можливої мутагенної та канцерогенної дії. Якщо причиною токсичності є не діюча речовина, а інші речовини, то можна не проводити дослідження, за умови, коли існує достовірне підтвердження щодо вилучення цих компонентів з лікарського засобу.

3) Якщо допоміжна речовина використовується у фармацевтичній практиці вперше, необхідно провести її токсикологічні та фармакокінетичні дослідження.

4) Якщо існує ймовірність значного розпаду лікарського засобу під час його зберігання, необхідно розглянути питання про проведення токсикологічного дослідження продуктів розпаду.

4.2.1. Фармакологія

До фармакологічних досліджень необхідно застосовувати два різних підходи.

По-перше, фармакодинамічна активність лікарського засобу, що пропонується до терапевтичного застосування, має бути відповідним чином дослідженою і описаною. По змозі повинні використовуватися визнані й валідовані методики дослідження як in vivo, так і in vitro. Опис нових експериментальних методик повинен бути достатньо докладним, щоб забезпечити їхнє відтворення. Результати потрібно надавати за кількісними показниками, наприклад, кривими доза-ефект та/або час-ефект тощо. Результати повинні зіставлятися з даними, що характеризують речовину або речовини з аналогічною терапевтичною дією. Відсутність порівняльних досліджень має бути обґрунтованою.

По-друге, дослідник повинен надати дані про основні фармакологічні властивості діючої речовини, із зазначенням її побічної дії на основні функції фізіологічних систем організму. Якщо дози лікарського засобу, що викликають негативні побічні реакції, є близькими до доз, рекомендованих для медичного застосування, ці дослідження мають бути поглибленими.

Якщо експериментальні методи не є стандартними, вони мають бути достатньо детально описаними, аби мати можливість їх відтворення і підтвердження їх достовірності. Результати експерименту мають бути чітко викладеними і доведено їх статистичну достовірність. Будь-які кількісні зміни реакцій, що виникли у відповідь на повторне введення діючої речовини, мають бути дослідженими.

Вивчення фіксованих комбінацій діючих речовин стосовно їх фармакодинамічної взаємодії повинне ґрунтуватися або на фармакологічних передумовах, або на показаннях для їх застосування. У першому випадку фармакодинамічне дослідження повинне підтвердити взаємодії, що роблять таку комбінацію значимою для терапевтичного застосування. У другому випадку, коли наукове обґрунтування такої комбінації речовин базується на експериментальній терапії, дослідження має встановити можливість підтвердження на тваринах дії, що очікується від такої комбінації речовин, і, принаймні, значимість будь-яких виявлених побічних реакцій.

4.2.2. Фармакокінетика

Фармакокінетичні дослідження включають аналіз всіх процесів, що відбуваються з діючою речовиною і її метаболітами в організмі, та охоплюють вивчення всмоктування, розподілу, біотрансформації та виведення цих речовин.

Дослідження кожного з цих етапів може виконуватися як за допомогою фізичних, хімічних або біологічних методів, так і шляхом вивчення фактичної фармакодинамічної активності самої діючої речовини.

Інформація про розподіл і виведення з організму є необхідною у всіх випадках, коли такі дані є обов’язковими для визначення доз для людини, та стосовно хіміотерапевтичних лікарських засобів (антибіотиків тощо) і речовин, використання яких залежить від їх нефармакодинамічних ефектів (наприклад, численні діагностичні засоби тощо).

Можна також провести дослідження in vitro, перевагою яких є використання тест-систем людського походження та порівняння з тест-системами тваринного походження (тобто зв’язування з білками, метаболізм, взаємодія між лікарськими засобами).

Фармакокінетичні дослідження фармакологічно активних речовин є обов’язковими. При використанні нових фіксованих комбінацій відомих діючих речовин, що вже були дослідженими, відповідно до положень Порядку, фармакокінетичні дослідження можуть не проводитися, якщо таке рішення обґрунтовано результатами дослідження токсичності та експериментальних терапевтичних випробувань.

Дизайн фармакокінетичних досліджень має забезпечувати порівняння даних для тварин і людини та екстраполяцію на людину результатів, отриманих для тварин.

4.2.3. Токсикологія

а) Токсичність при одноразовому введенні.

Дослідження токсичності при одноразовому введенні включає якісний і кількісний аналіз токсичних проявів, що можуть виникнути внаслідок одноразового введення діючої речовини або речовин, які містяться в лікарському засобі у таких пропорціях і фізико-хімічному стані, як і у готовому лікарському засобі.

Дослідження токсичності, при введенні одноразової дози, повинно проводитися відповідно до існуючих вимог і методичних рекомендацій.

б) Токсичність при повторних (багаторазових) введеннях.

Дослідження токсичності при повторному (багаторазовому) введенні має бути спрямованим на виявлення будь-яких фізіологічних та/або паталогоанатомічних змін, що виникли внаслідок багаторазового введення діючої речовини або комбінації діючих речовин, та визначення того, як ці зміни залежать від дози.

Як правило, бажано, щоб було виконано два дослідження — одне короткострокове, тривалістю 2 — 4 тижні, інше — довгострокове. Тривалість останнього залежить від тривалості клінічного застосування лікарського засобу. Його метою є експериментальне визначення і опис потенційних побічних реакцій, що мають бути врахованими при проведенні клінічних випробувань.

в) Генотоксичність

Метою вивчення мутагенного та кластогенного потенціалу є виявлення порушень, які може спричинити діюча речовина в генетичному матеріалі окремого організму або в клітинах. Мутагенні речовини є небезпечними для здоров’я людини, оскільки дія мутагену спричиняє мутації в статевих клітинах і виникнення спадкових порушень, а також у соматичних клітинах, що може призводити до розвитку злоякісних новоутворень. Ці дослідження є обов’язковими для всіх нових діючих речовин.

г) Канцерогенність

Дослідження канцерогенного потенціалу зазвичай проводяться, якщо:

1. Лікарський засіб призначено для тривалого безперервного або періодичного (з перервами) застосування протягом усього життя хворого.

2. При проведенні токсикологічних досліджень токсичності при повторному (багаторазовому) введенні лікарського засобу виявлено зміни, що викликають занепокоєння з приводу їхнього канцерогенного потенціалу.

3. Діюча речовина належить до хімічного класу або є близькою за структурою до відомих канцерогенів або коканцерогенів.

Немає необхідності проводити такі дослідження з безумовно генотоксичними сполуками, оскільки вважається, що вони є трансвидовими канцерогенами і становлять небезпеку для людини.

ґ) Репродуктивна токсичність та токсичний вплив на розвиток потомства

Дослідження можливих порушень репродуктивної функції у чоловіків та жінок, а також негативного впливу на потомство здійснюються за допомогою відповідних випробувань. Вони включають дослідження впливу на репродуктивну функцію статевозрілих самців і самиць, дослідження токсичного та тератогенного впливу на потомство на всіх стадіях розвитку від зачаття до статевої зрілості, а також латентних ефектів, коли досліджуваний лікарський засіб застосовувався для лікування вагітних самиць.

Відсутність подібних досліджень має бути відповідним чином обґрунтованою.

Залежно від показань для застосування лікарського засобу може знадобитись проведення додаткових досліджень (розвитку потомства), наприклад, за наявності обґрунтування введення лікарського засобу статевонезрілим тваринам.

Дослідження ембріотоксичності, як правило, проводяться на двох видах ссавців, одним із яких не є гризуни. Дослідження перита постнатальної токсичності має проводитися, принаймні, на одному виді тварин. Якщо відомо, що метаболізм лікарського засобу для певного виду тварин є аналогічним метаболізму у людини, при проведенні досліджень доцільно використовувати саме цей вид. Бажано також, щоб один з видів тварин був тим самим, який використовувався при проведенні досліджень токсичності при повторному (багаторазовому) введенні.

При плануванні досліджень необхідно враховувати рівень наукових знань на момент подачі заяви.

д) Місцева переносимість

Метою вивчення місцевої переносимості є визначення місцевої дії лікарського засобу (діючих і допоміжних речовин) на тканини організму в тих ділянках, що можуть контактувати з лікарським засобом, внаслідок його введення при клінічному застосуванні.

Стратегія дослідження має бути спрямованою на те, щоб відрізнити будь-який механічний вплив введення або дію, зумовлену фізико-хімічними властивостями лікарського засобу, від токсичного або фармакодинамічного ефекту.

Дослідження місцевої переносимості має здійснюватися з використанням лікарського засобу, розробленого для застосування людиною. Тваринам контрольної групи вводиться наповнювач/розчинник для введення досліджуваного лікарського засобу та/або допоміжні речовини. За необхідності, слід додатково включати групу позитивного контролю або речовини порівняння.

Дизайн дослідження місцевої переносимості (вибір видів тварин, тривалість, частота, спосіб введення, дози) визначається завданнями дослідження і рекомендованими умовами його клінічного застосування. За необхідності, проводять дослідження зворотності місцевих ушкоджень.

Дослідження на тваринах можна замінити випробуваннями з використанням валідованих методів in vitro, якщо результати досліджень дозволяють визначити співвідношення користь/ризик.

Для хімічних речовин, що застосовуються місцево (наприклад дермальні, ректальні, вагінальні), має оцінюватися їх сенсибілізувальний потенціал з використанням щонайменше однієї тест-системи (дослідження на морських свинках або місцевих лімфатичних вузлів).

5. Модуль 5: ЗВІТИ ПРО КЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ

5.1. Зміст

Модуль 5 має таку загальну схему:

• Зміст звітів про клінічні випробування.
• Перелік всіх клінічних випробування у вигляді таблиць.
• Звіти про клінічні випробування.
• Звіти про біофармацевтичні дослідження
• Звіти про дослідження біодоступності.
• Звіти про порівняльне дослідження біодоступності та біоеквівалентності.
• Звіт про вивчення кореляції in vitro — in vivo.
• Звіти про біоаналітичні та аналітичні методики.
• Звіти, що стосуються дослідження фармакокінетики при використанні біоматеріалів людського походження
• Звіти про дослідження зв’язування з білками плазми.
• Звіти про дослідження метаболізму в печінці та взаємодій.
• Звіти про дослідження з використанням інших біоматеріалів людського походження.
• Звіти про фармакокінетичні дослідження у людини
• Звіти про фармакокінетичні дослідження у здорових людей та початкової переносимості.
• Звіти про вивчення фармакокінетики на пацієнтах та перші дослідження переносимості.
• Звіти про вивчення фармакокінетики і внутрішніх факторів.
• Звіти про вивчення фармакокінетики і зовнішніх факторів.
• Звіти про популяційні дослідження фармакокінетики.
• Звіти про фармакодинамічні дослідження у людини
• Звіти про дослідження фармакодинаміки та фармакокінетики/ фармакодинаміки на здорових добровольцях.
• Звіти про дослідження фармакодинаміки та фармакокінетики/ фармакодинаміки на пацієнтах.
• Звіти про дослідження ефективності та безпеки
• Звіти про контрольовані клінічні дослідження щодо заявлених показань для застосування.
• Звіти про неконтрольовані клінічні дослідження.
• Звіти про аналіз даних більш ніж одного дослідження, включаючи будь-які формальні інтегровані аналізи, мета-аналізи та перехресні аналізи.
• Звіти про інші дослідження.
• Звіти про післяреєстраційний досвід застосування
• Зразки індивідуальних реєстраційних форм та списки пацієнтів
• Посилання на джерела літератури.

5.2. Перелік усіх клінічних випробувань у вигляді таблиць

Особливу увагу необхідно звернути на таке:

а) Клінічна інформація, яку необхідно надати, повинна дозволити сформувати достатньо обґрунтовані й достовірні, з наукової точки зору, висновки щодо того, чи відповідає досліджуваний лікарський засіб умовам видачі реєстраційного посвідчення. Отже, важливою вимогою є те, що оприлюдненню підлягають результати всіх клінічних випробувань, як сприятливі так і несприятливі.

б) Клінічним випробуванням завжди мають передувати відповідні фармакологічні та токсикологічні дослідження, проведені на тваринах, відповідно до вимог Модуля 4 реєстраційного досьє. Дослідник повинен ознайомитися з висновками, зробленими в результаті фармакологічних і токсикологічних досліджень, і тому заявник повинен надати йому, принаймні, брошуру дослідника, у яку повинна ввійти вся відповідна інформація, відома на момент початку клінічних випробувань, включаючи хімічні, фармакологічні та біологічні дані, результати токсикологічних, фармакокінетичних і фармакодинамічних досліджень на тваринах, а також результати попередніх клінічних випробувань, що надають адекватні дані для обґрунтування характеру, масштабу та тривалості планованого дослідження; повні звіти про фармакологічні та токсикологічні дослідження повинні надаватися на вимогу. Відносно матеріалів людського або тваринного походження, повинні бути задіяні всі наявні засоби для забезпечення безпеки, у зв’язку з можливим поширенням збудників інфекції, до початку дослідження.

в) Власники реєстраційного посвідчення повинні забезпечити, щоб основна документація клінічного дослідження (в тому числі індивідуальні реєстраційні форми), зберігалася у власників отриманих результатів, за винятком медичних карт стаціонарних/ амбулаторних хворих (суб’єктів досліджень):

• принаймні, протягом п’ятнадцяти років після завершення або припинення дослідження або,
• принаймні, протягом двох років після закінчення терміну дії останнього реєстраційного посвідчення в Україні і за відсутності заяв про державну реєстрацію в уповноваженому органі МОЗ України,
• принаймні протягом двох років після формального припинення клінічної розробки досліджуваного лікарського засобу.

Медичні карти стаціонарних/амбулаторних хворих (суб’єктів досліджень) повинні зберігатися у відповідних умовах та протягом строку, передбачених чинним законодавством.

Документи можуть зберігатися триваліший час, якщо цього вимагають відповідні регламентуючі правила або за згодою зі спонсором дослідження. Спонсор зобов’язаний інформувати медичні заклади, на базі яких проводилося дослідження, про те, що більше немає необхідності зберігати документи.

Спонсор або інший власник даних повинен зберігати всю документацію стосовно досліджень увесь час, протягом якого лікарський засіб має реєстрацію. Ця документація включає: протокол, що містить обґрунтування, цілі, статистичні методи і методологію дослідження з умовами його проведення та організації, а також докладну інформацію про досліджуваний лікарський засіб, препарат порівняння та/або плацебо; стандартні операційні процедури; всі письмові відкликання по протоколах та процедурах; брошуру дослідника; індивідуальну реєстраційну форму по кожному суб’єкту дослідження; заключний звіт і сертифікат про проходження аудита (якщо такий є). Заключний звіт повинен зберігатися спонсором дослідження або наступним власником реєстраційного посвідчення протягом п’яти років після закінчення дії реєстраційного посвідчення на лікарський засіб.

Власник реєстраційного посвідчення має вжити заходи щодо архівування документації, відповідно до чинних нормативних вимог.

Будь-яка зміна права власності щодо наявних даних повинна бути оформленою документально.

Всі дані та документи повинні надаватися на вимогу відповідних уповноважених органів.

г) Опис кожного клінічного дослідження повинен містити достатню кількість інформації, щоб скласти об’єктивний висновок про:

• протокол, що містить обґрунтування, цілі, статистичний метод і методологію дослідження з умовами його проведення та організації, і докладну інформацію про досліджуваний лікарський засіб;
• сертифікат про проходження аудиту (якщо такий проводився);
• список дослідників;
• кожний дослідник повинен повідомити своє прізвище, адресу, місце роботи, посаду, кваліфікаційні дані та обов’язки при проведенні клінічних досліджень;
• вказати, де проводилося дослідження, надати інформацію щодо кожного окремого суб’єкта дослідження, включаючи індивідуальні реєстраційні форми;
• заключний звіт, підписаний дослідником, а при багатоцентровому дослідженні — всіма дослідниками або відповідальним дослідником.

ґ) Опис клінічного дослідження, про яке йшлося вище, має направлятись у відповідний регуляторний орган. Однак за згодою з регуляторним органом, заявник може не відправляти частини даної інформації. Повна документація має надаватись на вимогу.

Дослідник, на основі експериментальних доказів, має висловити свою думку про безпеку лікарського засобу за звичайних умов його застосування, його переносимість, ефективність, будь-яку корисну інформацію відносно показань для застосування та протипоказань, дозувань, тривалості терапії, а також щодо особливих запобіжних заходів, яких необхідно вжити під час лікування та при появі клінічних симптомів передозування. У звіті про результати багатоцентрового дослідження відповідальний дослідник у своїх висновках повинен, від імені всіх центрів, висловити думку про безпеку та ефективність досліджуваного лікарського засобу.

д) Клінічні спостереження щодо кожного дослідження повинні бути узагальненими із зазначенням:

1) кількості та статі суб’єктів дослідження, які отримали лікування;

2) відбору і розподілу за віком суб’єктів у досліджуваних та контрольних групах;

3) числа суб’єктів, які достроково вибули з дослідження, і причин, з яких це відбулося;

4) якщо контрольовані дослідження проводилися за зазначених вище умов, указати, що відбувалося з контрольною групою:

• не одержувала лікування;
• одержувала плацебо;
• одержувала інший лікарський засіб з відомою дією;
• одержувала інший вид лікування без застосування лікарських засобів;

5) частоти побічних реакцій, що спостерігалися;

6) подробиць щодо суб’єктів дослідження, що входять до груп підвищеного ризику, наприклад, люди літнього віку, діти, вагітні або жінки репродуктивного віку, або хворі, фізіологічний або патологічний стан яких вимагає особливої уваги;

7) параметрів або критеріїв оцінки ефективності, та отриманих результатів;

8) статистичної оцінки результатів, якщо цього вимагає дизайн дослідження, і використаних змінних факторів.

е) Додатково дослідник завжди повинен вказувати свої спостереження про:

1) будь-які ознаки звикання, залежності або труднощів у суб’єктів дослідження, що виникають при відміні лікарського засобу;

2) будь-які взаємодії, що мали місце при одночасному введенні з іншими лікарськими засобами;

3) критерії, що визначають необхідність виключення деяких пацієнтів із числа суб’єктів дослідження;

4) фатальні випадки під час дослідження або в період подальшого спостереження.

є) інформація про нову комбінацію діючих речовин повинна бути ідентичною даним про новий лікарський засіб, і до неї необхідно включити обґрунтування безпеки та ефективності комбінації.

ж) у разі повної або часткової відсутності даних необхідно надати пояснення. Якщо при проведенні клінічних досліджень буде отримано несподівані результати, необхідно провести додаткові доклінічні токсикологічні та фармакологічні дослідження та зробити огляд отриманих результатів.

з) якщо лікарський засіб призначено для тривалого застосування, необхідно надати опис будь-яких змін фармакологічної дії в результаті багаторазового застосування лікарського засобу, а також необхідно обґрунтувати вибір дозувань для тривалого застосування.

5.3. Звіти про клінічні випробування

5.3.1. Звіти про біофармацевтичні дослідження

Необхідно надати звіти про дослідження біодоступності, порівняльної біодоступності, біоеквівалентності, звіти про дослідження кореляції in vitro — in vivo і опис біоаналітичних та аналітичних методик.

Крім того, за потреби демонстрації біоеквівалентності лікарських засобів, має бути проведена оцінка їхньої біодоступності.

У разі застосування процедури біовейвер необхідно надати звіт про проведення досліджень in vitro. Оцінка та проведення досліджень біоеквівалентності або обґрунтування щодо його не проведення має бути надана відповідно до вимог Керівництв ЄС та FDA з дослідження біоеквівалентності та додатку 22 до Порядку.

5.3.1.1. Основні вимоги щодо представлення матеріалів дослідження біоеквівалентності

а) у разі проведення порівняльних фармакокінетичних досліджень

Звіт про дослідження біоеквівалентності повинен включати повну документацію щодо його протоколу, проведення і оцінки.

Він має бути написаний відповідно до керівництва ICH E3 і підписаний дослідником.

Повинні зазначатися імена та належність до організації відповідального дослідника (ів), місце дослідження (лабораторії) і період використання проведення дослідження. Сертифікати аудитів, якщо є, повинні включатися в звіт.

Звіт має містити обґрунтування вибору референтного препарату.

Він повинен включати назву референтного лікарського засобу, силу дії, лікарську форму, номер серії, виробника, закінчення терміну придатності і країну закупівлі.

Повинні надаватися назва і склад генеричного препарату лікарського засобу, використовуваного в дослідженні. Необхідно вказувати розмір серії, номер серії, дату виробництва і, якщо можливо, закінчення терміну придатності генеричного лікарського засобу. Крім того, повинна бути надана інформація, що випробовуваний лікарський засіб у досліджені має той же кількісний склад і виробляється шляхом того ж процесу та є тим, який поданий для одержання реєстраційного посвідчення.

Сертифікати аналізу, отримані в одній лабораторії, обраній виробником генеричного препарату, на референтну та досліджувану серії, що використовувались в дослідженні, повинні входити у додаток до звіту дослідження. Такі сертифікати обов’язково мають містити результати випробувань за показниками специфікації «Ідентифікація» та «Кількісне визначення» діючої(-их) речовини(-н).

Отримані дані щодо вмісту діючої речовини в біологічних зразках, фармакокінетичні показники та статистичний аналіз мають бути представлені детально.

Дані щодо розрахунків отриманих фармакокінетичних параметрів, отримані результати 90% довірчого інтервалу, статистичні дані, криві залежності «концентрація — час», представлені в лінійній/лінійній та логарифмічно/лінійній шкалі, біоаналітичні та валідаційні звіти мають бути представлені відповідно до вимог чинної Настанови та Керівництв ЄС та FDA з дослідження біодоступності та біоеквівалентності.

б) у разі проведення процедури біовейвер

У звіті має наводитись обґрунтування порівняльних досліджень in vitro як альтернативи оцінки біоеквівалентності in vivo.

Мають зазначатись дані, які б підтверджували співпадання якісного складу допоміжних речовин та співвідношення діючої речовини і допоміжних речовин генеричного лікарського засобу у порівнянні з референтним лікарським засобом.

У випадку внесення нових допоміжних речовин або нетипово великої кількості зазвичай використовуваної допоміжної речовини, необхідно наводити експериментальні дані, які підтверджують, що допоміжні речовини не впливають на кінетику розчинення лікарської форми і не взаємодіють між собою.

Має бути наданий детальний опис діючої речовини, тобто інформація щодо хімічної структури, молекулярної маси, природи (кислота, основа, амфотерна сполука) тощо, стислий опис референтного та генеричного лікарських засобів — номери серій, об’єми серій, терміни придатності тощо.

Крім того, необхідно викласти короткий опис виробництва, в якому вказати інформацію щодо задіяних виробничих процесів (вологе гранулювання, сухе пресування тощо), їх вплив на терапевтичну активність і стабільність лікарського засобу, призначення кожної допоміжної речовини на кожній стадії виробництва.

Має бути надано короткий опис референтного та генеричного лікарських засобів — номери серій, об’єми серій, терміни придатності та ін.

Має бути надано експериментальні дані розчинності (біофармацевтичної) найвищої разової дози діючої речовини в 250 мл трьох буферних розчинах у діапазоні рН 1,2-6,8 (рекомендовані значення рН 1,2, 4,5 та 6,8) при температурі (37±1)оС.

Має бути надано дані щодо абсорбції та/або ступеня проникнення діючої речовини. Можуть наводитись літературні матеріали, а разі їх відсутності, дані, отримані при проведенні досліджень.

В результатах порівняльних досліджень кінетики вивільнення діючої речовини мають бути надані експериментальні докази подібності профілів розчинення досліджуваного і референтного препаратів. При цьому має наводитись повна інформація, яка містить:

• обґрунтування вибору приладу для проведення дослідження (з кошиком, лопаттю, тощо);
• дані щодо приготування середовищ розчинення (характеристика вихідних речовин, методи дегазації) або посилання на фармакопею;
• дані щодо внесення одиниць препаратів в середовище розчинення (для виключення систематичної похибки рекомендується використання рандомізованого методу);
• дані щодо методики відбору проб (ручний чи автоматичний спосіб, місце відбору та об’єм проби) і їх підготовки (матеріали, використані для фільтрування, методика відбору фільтрату тощо).

Будь-які відхилення від рекомендованих умов необхідно аргументувати.

Має бути надано аналітичні методики контролю та їх валідація. В розділі має бути наведена повна інформація щодо:

• валідації методики кількісного визначення діючої речовини при різних значеннях рН, яка охоплює весь діапазон можливих концентрацій діючої/их речовини/н при різних значеннях рН;
• методики визначення рН в присутності діючої/их речовини/н і продуктів її розкладу (при вивченні розчинності діючої речовини);
• процедури відбору проб і пробопідготовки (при вивченні форми профілю розчинення) тощо.

Має бути надано експериментальні дані у вигляді графіків і таблиць, а також необхідні статистичні оцінки:

• таблиці з даними щодо розчинності діючої речовини у різних буферних розчинах (Див. п.4.4.) — розчинність для визначення (підтвердження) розчинності згідно БСК (включаючи всі повтори);
• таблиці з результатами вимірювань ступеню проникнення діючої речовини, а також модельної речовини, обчислені коефіцієнти проникнення діючої речовини та модельної речовини, статистична оцінка достовірності отриманих експериментальних даних;
• таблиці з результатами вимірювань розчинення (значення для кожної з 12 одиниць досліджуваного препарату і кожної з 12 одиниць референтного препарату) для отриманих значень (площа піку, оптична густина, тощо) та результатів розрахунку,
• криві розчинення (концентрація — час відбору) зразків досліджуваного і референтного препаратів, які б доводили їх подібність.

Таблиці повинні містити результати паралельних повторів при всіх значеннях рН, статистична оцінка має надаватись у вигляді розрахунків середнього значення, відносного стандартного відхилення середнього результату та фактора подібності f2.

В звіті має бути доведено, що діюча речовина відноситься до певного класу за БСК та генеричний препарат витримую всі вимоги для цього класу БСК.

5.3.2. Звіти, що стосуються дослідження фармакокінетики при використанні біоматеріалів людського походження

У цьому додатку під терміном «біоматеріали людського походження» розуміють білки, клітини, тканини й пов’язані з ними матеріали, отримані від людини, які використовуються при проведенні досліджень in vitro або ex vivo, з метою оцінки фармакокінетичних властивостей діючих речовин.

Тому необхідно надати звіти про дослідження зв’язування з білками плазми, метаболізму в печінці та взаємодії діючої речовини, а також дослідження з використанням інших біоматеріалів людського походження.

5.3.3. Звіти про фармакокінетичні дослідження у людини

а) Необхідно описати такі фармакокінетичні характеристики:

• абсорбція (швидкість і ступінь);
• розподіл;
• метаболізм;
• виведення.

Необхідно надати опис клінічно важливих характеристик, включаючи значення кінетичних даних при визначенні схеми прийому лікарського засобу для пацієнтів із груп ризику, і відмінностей між людиною та видами тварин, використаних при проведенні доклінічних досліджень.

Крім стандартних фармакокінетичних досліджень з використанням значної кількості зразків при фармакокінетичних аналізах у популяції, що базуються на розрідженому відборі проб під час клінічних досліджень, також може розглядатися питання впливу внутрішніх і зовнішніх факторів на варіабельність взаємозв’язку між дозою і фармакокінетичним відгуком. Необхідно надати звіти про дослідження фармакокінетики та перші дослідження переносимості лікарського засобу здоровими добровольцями та пацієнтами, звіти про вивчення фармакокінетики, з метою оцінки впливу внутрішніх і зовнішніх факторів, а також звіти про фармакокінетичні дослідження в популяції.

б) Якщо лікарський засіб зазвичай застосовується разом з іншими лікарськими засобами, має бути наданий опис дослідження їх одночасного застосування, що проводилося для демонстрації можливої зміни фармакологічної дії.

Необхідно вивчити фармакокінетичні взаємодії діючої речовини з іншими лікарськими засобами або речовинами.

5.3.4. Звіти про дослідження фармакодинаміки в людини

а) Необхідно підтвердити кореляцію фармакодинамічної дії та ефективності, включаючи:

• взаємозв’язок доза-відгук та її розвиток у часі;
• обґрунтування дозувань і способів введення;
• механізм дії, якщо можливо.

Необхідно надати опис фармакодинамічної дії, не пов’язаний з ефективністю.

Демонстрація фармакодинамічної дії в людини сама по собі не достатня для того, щоб зробити висновки стосовно будь-якої конкретної потенційної терапевтичної дії.

б) Якщо лікарський засіб, зазвичай, застосовується разом з іншими лікарськими продуктами, повинен бути наданим опис дослідження їх одночасного застосування, що проводилося для демонстрації можливої зміни фармакологічної дії.

Необхідно вивчити фармакодинамічну взаємодію діючої речовини з іншими лікарськими засобами або речовинами.

5.3.5.Звіти про дослідження ефективності та безпеки

5.3.5.1. Звіти про контрольовані клінічні дослідження щодо підтвердження заявлених показань для застосування

Як правило, клінічні дослідження повинні бути, за можливості, рандомізованими «контрольованими клінічними дослідженнями», де досліджуваний лікарський засіб порівнюється із плацебо та відомим лікарським засобом відомої терапевтичної ефективності; використання будь-якого іншого дизайну дослідження необхідно обґрунтувати. Лікування контрольних груп буде різним у кожному конкретному випадку та буде залежати від етичних норм й галузі терапії; тому в окремих випадках, можливо, буде доцільніше порівнювати ефективність нового лікарського засобу з ефектом відомого лікарського засобу відомої терапевтичної ефективності, ніж з дією плацебо.

1) Наскільки це можливо і особливо при проведенні досліджень, де є ускладненою об’єктивна оцінка ефекту лікарського засобу, необхідно застосовувати заходи, що дозволяють уникнути необ’єктивної оцінки, включаючи методи рандомізації та сліпого контролю.

2) Протокол дослідження повинен включати докладний опис використаних статистичних методів, число суб’єктів дослідження й причини для їхнього включення (включаючи розрахунки статистичної потужності досліджень), застосований рівень значимості та опис статистичної одиниці. Заходи, застосовані для уникнення необ’єктивної оцінки, особливо методи рандомізації, мають бути відповідним чином документовані. Включення великої кількості суб’єктів для участі в дослідженні не повинне вважатися адекватною заміною відповідному контрольованому дослідженню.

При аналізі даних з безпеки необхідно взяти до уваги обставини, що привели до зміни дози або необхідності супутнього застосування іншого лікарського засобу, серйозних побічних реакцій, реакцій, які послужили причиною виключення з участі в дослідженні та смерті. Необхідно ідентифікувати суб’єктів або групи суб’єктів дослідження з підвищеним ступенем ризику й звернути особливу увагу на потенційно вразливі групи, кількість яких може бути невеликою, наприклад, діти, вагітні, люди літнього віку зі слабким здоров’ям, люди зі значними порушеннями обміну речовини або екскреції та ін. Необхідно підкреслити значення оцінки безпеки для можливих видів застосування лікарського засобу.

5.3.5.2. Звіти про неконтрольовані клінічні дослідження, звіти про аналізи даних за кількома дослідженнями і звіти про інші клінічні дослідження

Ці звіти необхідно надати.

5.3.6. Звіти про післяреєстраційний досвід застосування

Якщо лікарський засіб уже зареєстровано в інших країнах, необхідно надати інформацію про побічні реакції на розглянутий лікарський засіб та лікарські засоби з тією(-ими) самою(-ими) діючою(-ими) речовиною(-ами), за можливості, порівняно з показниками їхнього застосування.

5.3.7. Зразки індивідуальних реєстраційних форм та індивідуальні списки пацієнтів

Зразки індивідуальних реєстраційних форм та списки пацієнтів із збереженням конфіденційності персональних даних суб’єктів дослідження.

Частина II
СПЕЦІАЛЬНІ ВИМОГИ ДО МАТЕРІАЛІВ РЕЄСТРАЦІЙНОГО ДОСЬЄ
ЗА РІЗНИМИ ТИПАМИ ЗАЯВ

Деякі лікарські засоби мають спеціальні характеристики, а саме такі, за яких необхідно пристосовувати всі вимоги до реєстраційного досьє, викладені в частині I цього додатка. Для врахування цих особливостей заявник повинен подавати відповідним чином підготовлене та адаптоване досьє.

1. ДОБРЕ ВИВЧЕНЕ МЕДИЧНЕ ЗАСТОСУВАННЯ

Для лікарських засобів, діючу(-і) речовину(-и) яких добре вивчено в медичному застосуванні з підтвердженою ефективністю та прийнятним рівнем безпеки, застосовуються такі особливі правила.

Заявник повинен подавати Модулі 1, 2 і 3, як зазначено в частині I цього додатка.

Для Модулів 4 і 5 доклінічні та клінічні характеристики лікарського засобу необхідно вказувати у докладній науковій бібліографії.

Для підтвердження добре вивченого медичного застосування мають застосовуватися спеціальні правила:

а) Фактори, які необхідно враховувати при визначенні добре вивченого медичного застосування компонентів лікарських засобів:

• час, протягом якого використовується діюча речовина,
• кількісні аспекти використання діючої речовини,
• ступінь наукового інтересу у використанні діючої речовини (з посиланням на опубліковані наукові джерела) і
• послідовність наукових оцінок.

Таким чином, можуть знадобитися різні періоди часу для визначення добре вивченого застосування різних діючих речовин. Однак у кожному разі період часу, необхідний для визначення добре вивченого медичного застосування діючої речовини, має бути не меншим за 10 років з моменту першого систематичного та документованого використання цієї діючої речовини як лікарського засобу.

б) Документація, надана заявником, повинна включати всі аспекти оцінки безпеки та ефективності, містити або давати посилання на огляд відповідної літератури, з урахуванням дота післяреєстраційних досліджень, та опублікованої наукової літератури стосовно отриманого досвіду застосування у формі епідеміологічних досліджень і, зокрема, у порівняльних епідеміологічних дослідженнях. Повинна надаватися вся документація, як позитивна, так і негативна. Щодо аспектів про «добре вивчене медичне застосування» необхідно уточнити, що «бібліографічне посилання» на інші джерела доказів (післяреєстраційні дослідження, епідеміологічні дослідження тощо), а не тільки наявні дані, що стосуються методів контролю та випробувань, можуть бути вагомим доказом безпеки та ефективності лікарського засобу за умови, що в матеріалах реєстраційного досьє чітко пояснено та обґрунтовано використання цих джерел інформації.

в) Особливу увагу необхідно приділити інформації, якої не вистачає, та необхідно обґрунтувати, чому може вважатися доведеним прийнятний рівень безпеки та/або ефективності, незважаючи на відсутність деяких досліджень.

г) У доклінічних та/або клінічних оглядах необхідно пояснити значимість будь-яких поданих даних, що стосуються лікарського засобу, відмінного від того, який призначений для випуску. Необхідно надати обґрунтування з приводу того, чи можна досліджуваний лікарський засіб уважати подібним до вже зареєстрованого лікарського засобу, незважаючи на існуючі розходження.

ґ) Післяреєстраційний досвід використання інших лікарських засобів, що містять ті самі компоненти, є особливо важливим, і заявники мають приділити цьому питанню належну увагу.

2. ПО СУТІ АНАЛОГІЧНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

а) Реєстраційні досьє на лікарські засоби повинні містити дані, описані в Модулях 1, 2 і 3 частини I цього додатка за умови, що заявник має дозвіл власника реєстраційного посвідчення референтного лікарського засобу щодо посилання на Модулі 4 і 5 його реєстраційного досьє.

б) Реєстраційні досьє повинні містити дані, описані в Модулях 1, 2 і 3 частини I цього додатка, а також дані, що доводять біодоступність і біоеквівалентність з оригінальним лікарським засобом, за умови, що він не є біологічним лікарським засобом (див. розділ 4 частини II цього додатка «Подібні біологічні лікарські засоби»).

Для цих лікарських засобів доклінічні/клінічні огляди/резюме* мають включати такі елементи:

• обґрунтування того, що лікарський засіб є по суті аналогічним;
• короткий опис домішок, наявних у серіях діючої(-их) речовини(-н), а також у готовому лікарському засобі (і, за можливості, продуктів розпаду, що виникають при зберіганні), який передбачається використовувати як лікарський засіб, призначений для випуску, разом з оцінкою цих домішок;
• оцінка досліджень біоеквівалентності або обґрунтування того, чому дослідження не проводилися відповідно до керівництва з дослідження біодоступності та біоеквівалентності;
• остання опублікована література, що є актуальною для діючої речовини та даного реєстраційного досьє. Для цього можна використовувати анотації статей наукових журналів;
• кожне твердження в короткій характеристиці лікарського засобу, яке не є відомим або не витікає, виходячи з властивостей лікарського засобу та/або його терапевтичної групи, необхідно розглянути в доклінічних/клінічних оглядах/резюме та підтвердити опублікованою літературою та/або додатковими дослідженнями. При цьому інструкція для медичного застосування генеричного лікарського засобу має містити інформацію, ідентичну до тієї, яка наведена в інструкції для медичного застосування референтного лікарського засобу. Будь-які відмінності інструкції для медичного застосування генеричного лікарського засобу мають обґрунтовуватись результатами, отриманими при багатоцентрових клінічних дослідженнях;
• за потреби заявник повинен надавати додаткові дані з метою доведення еквівалентності характеристик безпеки та ефективності різних солей, ефірів або похідних зареєстрованої діючої речовини, якщо він стверджує, що лікарський засіб є по суті аналогічним.

* не надається у разі, коли не проводяться доклінічні дослідження/клінічні випробування.

3. ДОДАТКОВІ ДАНІ, НЕОБХІДНІ ЗА ПЕВНИХ СИТУАЦІЙ

Якщо діюча речовина по суті аналогічного лікарського засобу має таку саму терапевтичну дію, що й оригінальний зареєстрований лікарський засіб, але ця дія пов’язана з іншою сіллю/ефіром/комплексом/похідним, необхідно підтвердити, що при цьому не змінюється фармакокінетика, фармакодинаміка та/або токсичність тієї частини речовини, яка є відповідальною за дані властивості, і може змінити профіль безпека/ефективність. Якщо таких доказів не існує, то дану речовину можна вважати новою діючою речовиною.

Якщо лікарський засіб призначено для іншого терапевтичного використання або представлено у іншій лікарській формі, або він має застосовуватися іншими шляхами введення, або в інших дозах або за іншої позології, необхідно надати результати відповідних токсикологічних і фармакологічних досліджень та/або клінічних випробувань.

4. ПОДІБНІ БІОЛОГІЧНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

У випадку реєстрації подібних біологічних лікарських засобів, які не можуть вважатись генеричними лікарськими засобами через специфічність процесу виробництва, застосовуваної сировини, особливостей молекулярної будови та терапевтичної дії, необхідно надати додаткові дані, що підтверджують належний рівень безпеки (токсикологічні чи інші доклінічні) та ефективності (клінічні).

При поданні заяви на реєстрацію подібного біологічного лікарського засобу, після закінчення патентного захисту даних щодо зареєстрованого раніше оригінального біологічного лікарського засобу, необхідно застосовувати такий підхід:

• інформація, що подається, не повинна обмежуватися Модулями 1, 2, і 3 (фармацевтичні, хімічні та біологічні дані), доповненими даними з біоеквівалентності та біодоступності. Вид і кількість додаткових даних (тобто токсикологічних та інші доклінічних і, відповідно, клінічних даних) мають визначатися у кожному окремому випадку згідно з відповідними вимогами та керівництвами;
• у зв’язку з різноманітністю біологічних лікарських засобів може знадобитися проведення ідентифікувальних досліджень, передбачених у Модулях 4 і 5 реєстраційного досьє, з урахуванням спеціальних характеристик кожного конкретного лікарського засобу.

Основні принципи, яких слід дотримуватися, указано в керівництвах, розроблених для такого виду лікарських засобів. У випадку, коли зареєстрований оригінальний біологічний лікарський засіб має більше одного показання до застосування, ефективність і безпека подібного лікарського засобу повинні підтверджуватися або, за потреби, доводитися окремо для кожного із заявлених показань.

5. ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ З ФІКСОВАНОЮ КОМБІНАЦІЄЮ

Реєстраційні матеріали повинні стосуватися нових лікарських засобів, вироблених з використанням, принаймні, двох відомих діючих речовин, які раніше не застосовувалися у даному сполученні з метою терапії.

Для таких лікарських засобів необхідно надати повне досьє (Модулі 1 — 5). За можливості, треба надати інформацію щодо дільниць виробництва, допоміжних речовин та оцінки безпеки.

6. ВИНЯТКОВІ ВИПАДКИ ПОДАЧІ РЕЄСТРАЦІЙНОГО ДОСЬЄ

Якщо заявник може довести, що для лікарського засобу неможливо надати повні дані про ефективність і безпеку за нормальних умов використання, оскільки:

• показання, для яких застосовується лікарський засіб, зустрічаються вкрай рідко; у такий спосіб заявник не може, із зрозумілих причин, надати достатньо даних або
• існуючі наукові дані не дають змоги надати повну інформацію, або
• збір такої інформації буде суперечити загальноприйнятим принципам медичної етики,

то реєстраційне посвідчення може видаватися з урахуванням певних зобов’язань.

Ці зобов’язання можуть включати таке:

• заявник повинен здійснити певну програму досліджень у період часу, зазначений уповноваженим органом, результати якої мають бути основою для повторної оцінки співвідношення користь/ризик,
• лікарський засіб, що подається на реєстрацію, має бути рецептурним та в деяких випадках застосовуватися тільки під суворим медичним наглядом, можливо в лікарні, а у випадку радіофармацевтичних препаратів — кваліфікованим спеціалістом,
• інструкція для медичного застосування та будь-яка медична інформація мають звертати увагу лікаря на той факт, що наявний опис даного лікарського засобу є певною мірою неповним.

7. КОМБІНОВАНІ РЕЄСТРАЦІЙНІ ДОСЬЄ НА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ

Комбіновані реєстраційні досьє означають такі досьє, в яких Модулі 4 та/або 5 містять звіти про обмежені доклінічні дослідження та/або клінічні випробування, що проводилися заявником, і бібліографічні посилання. Всі інші Модулі мають подаватися згідно зі структурою, описаною в частині I цього додатка. Уповноважений орган може приймати/не приймати запропонований заявником формат досьє, зважаючи на обґрунтування такої подачі в кожному конкретному випадку.

Частина III
ПЕВНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

У даній частині викладені спеціальні вимоги, пов’язані з характером певних лікарських засобів.

1. БІОЛОГІЧНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

1.1. Лікарські засоби, отримані з плазми

Положення Модуля 3 можуть частково не застосовуватися до лікарських засобів, отриманих з крові або плазми людини, для яких реєстраційне досьє, оформлене згідно з вимогами, викладеними в розділі 3.2 частини I цього додатка для вихідних матеріалів, отриманих з крові/плазми людини, може бути замінене мастер-файлом на плазму, оформленим відповідно до цієї частини.

а) Принципи

У цьому додатку:

• Майстер-файл на плазму означає окремий документ, який не входить до реєстраційного досьє, та містить всю відповідну докладну інформацію про характеристики цільної плазми людини, що використовується як вихідний матеріал та/або сировина для виробництва субфракцій/проміжних фракцій, компонентів допоміжних та діючих речовин, які є частиною лікарського засобу.
• Кожний центр або установа, яка займається фракціонуванням/обробкою плазми людини, має підготувати та поповнювати свіжими даними набір відповідної докладної інформації, про яку йдеться у майстер-файлі на плазму.
• Заявник повинен надати при реєстрації майстер-файл на плазму. Якщо заявник не є власником майстер-файла на плазму, то власник повинен надати свій майстер-файл заявнику для його подання в уповноважений орган. У будь-якому випадку відповідальність за лікарський засіб покладається на заявника.
• У будь-якому реєстраційному досьє на лікарський засіб, що містить компоненти, отримані з плазми людини, повинне бути посилання на майстер-файл на плазму, який відповідає саме тій плазмі, що використовувалася як вихідний матеріал/сировина.

б) Зміст

У майстер-файлі на плазму повинна міститися інформація про плазму, що використовувалася як вихідний матеріал/сировина, а саме:

1) Походження плазми:

• інформація про центри або установи, у яких проводиться відбір крові/плазми, уключаючи дані про проведені інспекції та отриману акредитацію, а також епідеміологічні дані про інфекції, які передаються через кров;
• інформація про центри або установи, у яких проводиться дослідження зразків донорської крові і пулів плазми, включаючи дані про проведені інспекції та отриману акредитацію;
• критерії включення/виключення донорів крові/плазми;
• прийнята система, що дозволяє відстежити шлях кожного донорського зразка від забору крові/плазми до готового лікарського засобу та навпаки.

2) Якість та безпека плазми:

• відповідність монографії Європейської Фармакопеї, або, у разі її відсутності, іншій визнаній національній фармакопеї;
• аналіз зразків донорської крові/плазми та пулів на наявність збудників інфекцій, уключаючи опис методів аналізу та, у випадку пулів плазми, дані з валідації використаних методів аналізу;
• технічні характеристики контейнерів для відбору крові та плазми, уключаючи інформацію про використані розчини антикоагулянтів;
• умови зберігання та транспортування плазми;
• процедура з підтримки обладнання та/або період карантину;
• характеристика пула плазми.

3) Прийнята система взаємодії між виробником одержаного з плазми лікарського засобу та/або організацією, що здійснює фракціонування/обробку плазми, з одного боку, та центрами або установами, які займаються відбором та аналізом крові/плазми, з другого боку, яка визначає умови їхньої взаємодії та погодження специфікацій.

Майстер-файл на плазму повинен також містити перелік лікарських засобів, отриманих з даної плазми, незалежно від того, зареєстровані ці лікарські засоби чи вони ще перебувають у процесі реєстрації, включаючи лікарські засоби, виготовлені для клінічних випробувань.

в) Оцінка та сертифікація

• Для ще не зареєстрованих лікарських засобів заявник повинен надати до уповноваженого органу повне реєстраційне досьє та окремо майстер-файл на плазму, якщо даний майстер-файл не проходив оцінку раніше.

Уповноважений орган оцінює майстер-файл на плазму як з наукової, так і з технічної точки зору. При позитивній оцінці майстер-файла буде виданий сертифікат відповідності, який супроводжується звітом про проведену оцінку.

• Майстер-файл на плазму щорічно поповнюється свіжими даними та повторно сертифікується.
• При прийнятті рішення про реєстрацію лікарського засобу вповноважений орган повинен брати до уваги сертифікацію, повторну сертифікацію або зміни до майстер-файла на плазму, який відноситься до лікарського засобу, що перебуває на стадії реєстрації.

1.2. Вакцини.

У відношенні вакцин для людини, за умови застосування системи Основного файла для вакцинного антигену (Vaccine Antigen Master File), положення Модуля 3 можуть частково не застосовуватись при оформлені реєстраційного досьє згідно з вимогами, викладеними у розділі 3.2 частини І цього додатка для вихідних матеріалів.

Реєстраційне досьє для будь-якої вакцини, за виключенням вакцини проти грипу людини, повинно включати Основний файл вакцинного антигену на кожний антиген, котрий є активною речовиною даної вакцини.

а) Принципи

У цьому додатку:

Основний файл вакцинного антигену означає окрему частину реєстраційного досьє, яка містить всю відповідну детальну інформацію про біологічний, фармацевтичний та хімічний характер кожної з активних речовин, що входять до складу цього лікарського засобу. Ця окрема частина може бути загальною для однієї та більше моно валентних та/або комбінованих вакцин, що представлені одним й тим самим заявником/власником реєстраційного посвідчення.

Вакцина може містити один або декілька різних антигенів, кожен з яких є активною речовиною.

Комбінована вакцина містить, принаймні, два різних антигенів, призначених для профілактики одного або декількох інфекційних захворювань.

Моновалентна вакцина — це вакцина, яка містить тільки один антиген, призначений для профілактики одного інфекційного захворювання.

б) Зміст

Загальний файл активного антигену повинен містити інформацію щодо якості, про що йдеться у відповідному розділі (діюча речовина) Модуля 3 частини І цього додатку:

Діюча речовина

Загальна інформація, включаючи відповідність монографіям ДФУ, Європейської фармакопеї.

Інформація щодо виробництва діючої речовини, включаючи інформацію про процес виробництва, вихідні матеріали та сировину, особливі заходи з оцінки ризику передачі збудників та додаткові заходи оцінки безпеки споруд та обладнання.

Характеристики діючої речовини

Контроль якості діючої речовини.

Стандартні зразки речовин та матеріалів.

Система упаковка/укупорка для діючої речовини.

Стабільність діючої речовини.

в) Оцінка та сертифікація

Для нових вакцин, які містять новий вакцинний антиген, заявник повинен надати повне реєстраційне досьє, включаючи всі Загальні файли вакцинних антигенів, що відносяться до кожного окремого антигену, які є частиною нової вакцини, якщо Загальний файл на кожний окремий антиген не пройшов оцінку раніше.

Уповноважений орган проводить наукову і технічну оцінку Загального файлу вакцинного антигену. При позитивній оцінці на кожний файл видається сертифікат відповідності, який супроводжується звітом про проведену оцінку.

Положення першого абзацу застосовуються до кожної вакцини, яка містить нове сполучення вакцинних антигенів, не залежно від того, чи є один або більше вакцинних антигенів частиною уже зареєстрованих вакцин.

При прийнятті рішення про реєстрацію лікарського засобу уповноважений орган повинен брати до уваги результати сертифікації, повторної сертифікації або внесення змін до Загального файлу на вакцинний антиген, який має відношення до лікарського засобу, що реєструється.

2. РАДІОФАРМАЦЕВТИЧНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ ТА ЇХ ПРЕКУРСОРИ

2.1. Радіофармацевтичні лікарські засоби

При реєстрації радіофармацевтичних лікарських засобів заяви потрібно подавати разом з повним реєстраційним досьє, яке повинно містити такі специфічні особливості:

Модуль 3

а) У радіонуклідному наборі, який після постачання виробником має бути помічений радіоактивною міткою, діючою речовиною вважається та частина лікарської форми, яка зв’язується з радіонуклідом або є носієм радіонукліда. Опис методу виробництва радіонуклідних наборів повинен включати подробиці виробництва набору та подробиці його рекомендованої кінцевої обробки з метою створення радіофармацевтичного лікарського засобу. Необхідні специфікації радіонукліда повинні (у відповідних випадках) відповідати загальній монографії або спеціальним монографіям Європейської Фармакопеї. Крім того, має надаватись опис усіх сполук для мічення радіоактивним ізотопом. Також необхідно надати опис структури сполуки з радіоактивною міткою.

Для радіонуклідів необхідно надавати інформацію про задіяні ядерні реакції.

Як первинні, так і вторинні радіонукліди вважаються активними речовинами генератора.

б) Повинні бути надані докладні дані про характер радіонукліда, ідентичність ізотопу, можливі домішки, носій, використання та специфічну активність.

в) До вихідних матеріалів належать матеріали, що є метою опромінення.

г) Необхідно розглянути хімічну/радіофармацевтичну чистоту лікарського засобу та її зв’язок з розподілом в організмі людини.

ґ) Необхідно надати опис чистоти радіонукліду, радіохімічної чистоти та специфічної активності.

д) Для радіонуклідних генераторів необхідно надати докладні дані щодо випробувань первинних і вторинних радіонуклідів. Для генераторів-елюатів необхідно надати методи випробування первинних радіонуклідів та інших компонентів генераторної системи.

е) Вимога виражати вміст діючих речовин у перерахунку на масу активних компонентів відноситься тільки до радіонуклідних наборів. Для радіонуклідів радіоактивність необхідно виражати в Бекерелях у конкретний день та, за потреби, у конкретний час з посиланням на часовий пояс. Має бути вказаний тип радіації.

є) Для радіонуклідних наборів специфікації готового лікарського засобу повинні включати випробування з визначення дії лікарських засобів після мічення радіоактивним ізотопом. Мають бути включені відповідні засоби контролю радіохімічної та радіонуклідної чистоти сполуки з радіоактивною міткою. Потрібно ідентифікувати та проаналізувати будь-який матеріал, необхідний для мічення радіоактивним ізотопом.

ж) Має бути надана інформація про стабільність радіонуклідних генераторів, радіонуклідних наборів і лікарських засобів з радіоактивною міткою. Необхідно документувати стабільність під час використання радіофармацевтичних лікарських засобів у флаконах, що містять декілька доз.

Модуль 4

Зрозуміло, що токсичність може бути пов’язана з дозою опромінення. У діагностиці — це є наслідком використання радіофармацевтичних лікарських засобів; у терапії — це необхідна властивість. Тому оцінка безпеки та ефективності радіофармацевтичних лікарських засобів повинна відповідати вимогам, що висуваються до лікарських засобів та радіаційної дозиметрії. Необхідно документувати рівень впливу опромінення на органи/тканини. Відповідно до міжнародної системи необхідно зробити попередній розрахунок поглиненої дози випромінювання при певному методі застосування.

Модуль 5

У відповідних випадках необхідно надати результати клінічних випробувань, в інших — необхідно обґрунтувати показання до застосування за допомогою клінічних оглядів.

2.2. Прекурсори радіонуклідів, що використовуються при виробництві мічених радіоактивними ізотопами лікарських засобів

В особливих випадках, коли розглядається прекурсор радіонукліда, який призначено тільки для мічення радіоактивним ізотопом, необхідно надати інформацію, що стосується можливих наслідків низької ефективності мічення або дисоціації in vivo міченого радіоактивним ізотопом кон’югата, тобто питань, пов’язаних з впливом вільних радіонуклідів на хворого. Крім того, має бути надана відповідна інформація, пов’язана з професійною небезпекою, тобто впливом опромінення на медичний персонал та довкілля.

Зокрема, у відповідних випадках повинна бути надана така інформація:

Модуль 3

Як визначено вище (підпункти а)ж)), у відповідних випадках положення Модуля 3 відносяться до реєстрації прекурсорів радіонуклідів.

Модуль 4

Щодо токсичності одноразової та багаторазової дози мають бути надані результати досліджень, проведених відповідно до принципів належної лабораторної практики, якщо інше обґрунтування відсутнє.

У даному випадку дослідження мутагенності радіонукліда не вважаються достатніми.

Повинна бути надана інформація про хімічну токсичність та розподіл відповідного «холодного» нукліда.

Модуль 5

Загальноприйнято, що у випадку, коли розглядається прекурсор радіонукліда, призначений тільки для мічення радіоактивним ізотопом досліджуваного лікарського засобу, клінічні дані, отримані у дослідженнях самого прекурсору, не мають значення.

Однак необхідно надати інформацію, що демонструє клінічне застосування прекурсору радіонукліда, приєднаного до відповідних молекул.

3. ГОМЕОПАТИЧНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Даний розділ стосується особливих вимог до оформлення Модулів 3 і 4 реєстраційного досьє на гомеопатичні лікарські засоби.

Модуль 3

Положення Модуля 3 стосуються документів, які подаються згідно з додатком 16 до Порядку при реєстрації гомеопатичних лікарських засобів.

а) Термінологія

Латинська назва гомеопатичної сировини, описаної у реєстраційному досьє, повинна відповідати латинській назві, зазначеній в Європейської Фармакопеї, а у разі її відсутності — в іншій національній фармакопеї. У відповідних випадках необхідно надати традиційно використовувану назву.

б) Контроль вихідних матеріалів

Опис та документація щодо вихідних матеріалів, тобто щодо всіх використаних матеріалів, уключаючи сировину та проміжні матеріали, до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі повинні бути підкріплені додатковими даними про гомеопатичну сировину.

Загальні вимоги до якості стосуються всіх вихідних матеріалів і сировини, а також проміжних етапів виробничого процесу до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі. Якщо можна, потрібно провести дослідження у разі присутності токсичних компонентів, а також тоді, коли якість неможливо контролювати при кінцевому розведенні через високий ступінь розведення. Необхідно надати повний опис кожної стадії виробничого процесу, починаючи від вихідних матеріалів до кінцевого розведення у готовому лікарському засобі.

Якщо застосовуються декілька розведень, ці стадії розведення необхідно проводити відповідно до методів виробництва гомеопатичних засобів, які викладено у відповідній монографії Європейської Фармакопеї, або, за її відсутності, в іншій національній фармакопеї.

в) Методи контролю готового лікарського засобу

До готових гомеопатичних лікарських засобів застосовуються загальні вимоги до якості. Будь-які виключення вимагають ретельного обґрунтування заявником.

Необхідно ідентифікувати та проаналізувати всі компоненти, які мають потенційну токсичність. Якщо неможливо ідентифікувати та проаналізувати всі компоненти, які можуть виявитися токсичними, наприклад через їх високий ступінь розведення в готовому лікарському засобі, потрібно обґрунтувати якість лікарського засобу за допомогою повної валідації виробничого процесу та процесу розведення.

г) Випробування на стабільність

Необхідно підтвердити стабільність готового лікарського засобу. Дані щодо стабільності гомеопатичного лікарського засобу, як правило, дійсні як для розчинів так і для порошків, з яких був вироблений даний лікарський засіб. Якщо ідентифікація або аналіз діючої речовини неможливі через високий ступінь розведення, можуть розглядатися дані щодо стабільності лікарського засобу.

Модуль 4

Положення Модуля 4 застосовуються при реєстрації гомеопатичних лікарських засобів з такими уточненнями.

Необхідно обґрунтувати відсутність будь-якої інформації, наприклад, має надаватися обґрунтування, яким чином може доводитися прийнятний рівень безпеки, незважаючи на те, що відсутні деякі дослідження.

4. РОСЛИННІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

До заяви на реєстрацію рослинних лікарських засобів додається повне реєстраційне досьє, до якого повинні бути включені такі специфічні дані.

Модуль 3

Положення Модуля 3, включаючи відповідність монографії Європейської Фармакопеї, стосуються реєстрації готових рослинних лікарських засобів. При цьому береться до уваги рівень наукових знань на момент подачі заяви.

Стосовно рослинних лікарських засобів розглядаються такі специфічні аспекти:

1) Рослинні субстанції та рослинні засоби

У цьому додатку термін «Рослинні засоби» еквівалентний терміну «лікарські рослинні засоби», наведеному в ДФУ.

Щодо номенклатури рослинної субстанції необхідно вказати ботанічні характеристики рослини (рід, вид, різновид та автора), хемотип (у відповідних випадках), частин рослини, інші назви (синоніми, зазначені в інших фармакопеях) та лабораторний код.

Щодо номенклатури рослинного засобу необхідно вказати ботанічні характеристики рослини (рід, вид, різновид та автора), хемотип (у відповідних випадках) частин рослини, визначення препарату, співвідношення рослинної субстанції до рослинного препарату, розчинник(-и), інші назви (синоніми, зазначені в інших фармакопеях) та лабораторний код.

При підготовці документів до розділу, який стосується структури рослинної субстанції та рослинного засобу (у відповідних випадках), необхідно надати інформацію про фізичну форму, опис компонентів з відомою терапевтичною дією або маркерів (молекулярну формулу, відносну молекулярну масу, структурну формулу, уключаючи відносну та абсолютну стереохімію), а також інформацію про інші компоненти.

При підготовці документів для розділу про виробництво рослинної субстанції у відповідних випадках необхідно надати інформацію про назву, адресу та обсяг відповідальності кожного постачальника сировини, включаючи підрядників, а також інформацію про кожне передбачене місце виробництва або устаткування, задіяне при виробництві/заготовці та контролі рослинної субстанції.

При підготовці документів для розділу про виробництво рослинного засобу у відповідних випадках необхідно вказати назву, адресу та обсяг відповідальності кожного постачальника сировини, уключаючи підрядників, а також інформацію про кожне передбачене місце виробництва або устаткування, задіяне при виробництві та контролі рослинного засобу.

Щодо опису виробничого процесу рослинної субстанції необхідно надати інформацію, у якій буде відповідним чином описано виробництво субстанції та заготівлю рослинної сировини, уключаючи географічне місце вирощування та культивування лікарської рослини, умови її збору, висушування та зберігання.

Щодо опису виробничого процесу та процедури контролю рослинного засобу необхідно надати інформацію, у якій буде відповідним чином описане виробництво засобу, включаючи опис обробки сировини, розчинників і реагентів, стадії очищення та стандартизації.

Щодо розробки виробничого процесу необхідно надати (у відповідних випадках) короткий опис розробки рослинної субстанції та рослинного засобу з урахуванням передбачуваного шляху застосування та показань. У відповідних випадках має надаватися обговорення результатів порівняння фітохімічної будови рослинної субстанції та рослинного засобу, що використовувались на підтримку бібліографічних даних, та рослинної субстанції і рослинного засобу, що є діючою речовиною готового рослинного лікарського засобу, на який подано заяву про державну реєстрацію.

При описі структури та інших характеристик рослинної субстанції, за необхідності, має надаватися інформація про ботанічні, макрота мікроскопічні, фітохімічні характеристики та біологічну активність.

При описі структури та інших характеристик рослинного засобу, у разі необхідності, має надаватися інформація про фітохімічні і фізико-хімічні характеристики та біологічну активність.

За необхідності мають надаватися специфікації для рослинної субстанції та рослинного засобу.

У відповідних випадках потрібно надати опис аналітичних методів, що використовувалися при випробуванні рослинної субстанції та рослинного засобу.

При описі валідації аналітичних методик у відповідних випадках потрібно надати інформацію про валідацію методик, включаючи експериментальні дані для методів аналізу, які використовуються при випробуваннях рослинної субстанції та рослинного засобу.

При описі аналізу серій у відповідних випадках потрібно надати опис та результати аналізу серій рослинних субстанцій та рослинних засобів у такому вигляді, як монографії фармакопей.

У відповідних випадках потрібно надати обґрунтування специфікацій рослинних субстанцій і рослинних засобів.

У відповідних випадках потрібно надати інформацію про стандартні зразки або стандартні препарати, що використовуються при випробуваннях рослинної субстанції та рослинного засобу.

2) Готові рослинні лікарські засоби (лікарські засоби рослинного походження)

Короткий опис розробки складу лікарського засобу повинен уключати інформацію про розробку готового рослинного лікарського засобу з акцентом на передбачуваний спосіб застосування та показання. У відповідних випадках потрібно надати відомості про обговорення результатів порівняння фітохімічної будови лікарського засобу, який використовується на підтримку бібліографічних даних, та лікарського засобу, на який подано заяву.

Частина IV
ВИСОКОТЕХНОЛОГІЧНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Основним елементом високотехнологічних лікарських засобів є різноманітні молекули біологічного походження, отримані за допомогою переносу генів, та/або біологічно модифіковані клітини, які використовуються як діючі речовини або частини діючих речовин.

При оформленні документації для реєстраційного досьє на такі лікарські засоби повинні виконуватися вимоги, викладені в частині I цього додатка.

Потрібно керуватися Модулями 1 — 5. При розгляді проблеми запланованого вивільнення ГМО у довкілля необхідно звернути увагу на стійкість ГМО у реципієнта та на можливу реплікацію та/або модифікацію ГМО при їх вивільнені у довкілля. Інформація про ризик для довкілля подається у вигляді додатка до Модуля 1 реєстраційного досьє.

1. ГЕННО-ІНЖЕНЕРНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ

Генно-інженерний лікарський засіб означає лікарський засіб, отриманий шляхом цілої низки виробничих процесів, що мають за мету перенос (здійснюваний in vivo або ex vivo) профілактичного, діагностичного або терапевтичного гена (тобто частини нуклеїнової кислоти) на клітини людини або тварини та його наступну експресію in vivo. Перенос гена задіює систему експресії, що міститься в системі доставки, відомої як вектор, який може мати вірусне, а також невірусне походження. Вектор також можна вставити у клітину людини або тварини.

1.1. Класифікація генно-інженерних лікарських засобів

а) Генно-інженерні лікарські засоби на основі алогенних або ксеногенних клітин.

Вектор готують та зберігають до його переносу до клітини-хазяїна.

Клітини отримують завчасно та піддають обробці як банк клітин (з колекції банку або створений у результаті заготівлі первинних клітин) з обмеженою життєздатністю.

Клітини, генетично модифіковані вектором, є діючою речовиною.

При отриманні готового лікарського засобу можуть бути задіяні додаткові стадії. По суті такий лікарський засіб призначений для введення певній кількості пацієнтів.

б) Генно-інженерні лікарські засоби з використанням аутологічних клітин людини.

Діюча речовина — це партія заготовленого вектора, що зберігається до його переносу в аутологічні клітини.

При отриманні готових лікарських засобів можуть бути задіяні додаткові стадії. Ці лікарські засоби виготовляються з клітин, отриманих від окремого пацієнта.

Потім клітини генетично модифікуються за допомогою готового вектора, що містить відповідний ген, підготовлений заздалегідь, та який є діючою речовиною. Лікарський засіб уводиться тому самому пацієнту та, за визначенням, є призначеним тільки для одного хворого. Весь виробничий процес від збору клітин у пацієнта до введення йому лікарського засобу вважається одним втручанням (інтервенцією).

в) Введення підготовленого вектора з вкладеним (профілактичним, діагностичним або терапевтичним) генетичним матеріалом.

Діюча речовина — це партія заготовленого вектора.

При отриманні готового лікарського засобу можуть бути задіяними додаткові стадії. Такий вид лікарського засобу призначено для введення декільком пацієнтам.

Перенос генетичного матеріалу може здійснюватися шляхом безпосереднього введення заготовленого вектора реципієнтам.

1.2. Спеціальні вимоги, що належать до Модуля 3

Генно-інженерні лікарські засоби включають:

• чисту нуклеїнову кислоту;
• складну нуклеїнову кислоту або невірусні вектори;
• вірусні вектори;
• генетично модифіковані клітини.

Для генно-інженерних лікарських засобів зазначають три основні елементи виробничого процесу:

• вихідні матеріали — матеріали, з яких виробляється діюча речовина, такі як, наприклад, ген, що представляє інтерес, плазміди експресії, банки клітин та запаси вірусів або невірусний вектор;
• діюча речовина — рекомбінантний вектор, вірус, чисті або складні плазміди, клітини, що продукують вірус, генетично модифіковані in vitro клітини;
• готовий лікарський засіб — діюча речовина в її кінцевій безпосередній упаковці для призначеного медичного застосування. Залежно від типу генно-інженерного лікарського засобу, способу та умов його застосування може бути потрібна обробка клітин пацієнта ex vivo (див. підпункт б пункту 1.1).

До Модуля 3 необхідно надати:

а) Інформацію про відповідні характеристики генно-інженерного лікарського засобу, включаючи його експресію в популяції цільових клітин, а також інформацію щодо джерела, структури, характеристик та визначення справжності кодуючої послідовності гена, включаючи її цілісність і стабільність. Крім терапевтичного гена, необхідно надати інформацію про повну послідовність інших генів, регуляторні елементи та скелет вектора.

б) Інформацію щодо характеристик вектора, який використовувався для переносу та доставки гена. Вона повинна включати фізико-хімічні та/або біологічно-імунологічні характеристики.

Для лікарських засобів, в яких використано мікроорганізми (наприклад бактерії або віруси) для переносу гена (біологічний перенос гена), необхідно надати інформацію про патогенність вихідного штаму та про його тропність до певних тканин і видів клітин, а також про залежність взаємодії від клітинного циклу.

Для лікарських засобів, в яких використано небіологічні засоби переносу гена, необхідно надати дані про фізико-хімічні властивості окремих компонентів та всієї комбінації.

в) Опис принципів створення або підтримки банку клітин та їх характеристик, які мають відношення до лікарських засобів, що переносять ген.

г) Інформацію про джерело клітин, що містять рекомбінантний вектор.

Якщо джерелом клітин є людина, то необхідно надати інформацію про її вік, стать, результати мікробіологічного та вірусного досліджень, критерії виключення та країну проживання.

Якщо джерелом клітин є тварина, то необхідно надавати докладну інформацію щодо такого:

• джерела тварин;
• тримання тварин та догляд за ними;
• трансгенні тварини (методи створення, характеристика трансгенних клітин, характер введеного гена);
• заходи щодо запобігання та контролю інфекцій у тваринних донорів;
• тестування на наявність збудників інфекцій;
• приміщення;
• контроль вихідних матеріалів і сировини.

Необхідно надати опис методу збору клітин, включаючи місце, тип тканини, робочий процес, транспортування, зберігання та системи відстеження, а також процедури контролю під час збору клітин.

ґ) Оцінку вірусної безпеки, а також системи відстеження лікарських засобів від донора до готового лікарського засобу, що є важливою частиною документації, що надається. Наприклад, має бути виключена присутність віруса, що здатний до реплікації, у джерелах нереплікаційних компетентних вірусних векторів.

2. ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ СОМАТОКЛІТИННОЇ ТЕРАПІЇ (ЛЮДСЬКІ ТА КСЕНОГЕННІ)

Лікарський засіб соматоклітинної терапії означає введення людині аутологічних (що надходять від самого ж пацієнта), алогенних (що надходять від іншої людини) або ксеногенних (що надходять від тварини) живих соматичних клітин, біологічні характеристики яких були значно змінені в результаті маніпуляцій з метою отримання за допомогою метаболічних, фармакологічних та імунологічних способів терапевтичного, діагностичного або профілактичного ефекту. Ці маніпуляції включають експансію або активацію популяцій аутологічних клітин ex vivo (наприклад, адоптивна імунотерапія), використання алогенних та ксеногенних клітин, пов’язаних з медичними пристроями, що використовуються ex vivo або in vivo (наприклад, мікрокапсули, каркас внутрішньої матриці, що піддається або не піддається біологічному розпаду).

Спеціальні вимоги до Модуля 3 для лікарських засобів клітинної терапії

Лікарські засоби соматоклітинної терапії включають:

• клітини, які за допомогою маніпуляцій змінили якісні та кількісні параметри своїх імунологічних, метаболічних або інших функціональних властивостей;
• клітини сортовані, відібрані, з якими проведено відповідні маніпуляції та які надалі будуть задіяні у виробничому процесі при отриманні готового лікарського засобу;
• маніпульовані клітини та поєднані з неклітинними компонентами (наприклад, біологічними або неактивними матрицями або медичними засобами) і які чинять основну призначену дію в готовому лікарському засобі;
• похідні аутологічних клітин, експресованих in vitro за специфічних культуральних умов;
• генетично модифіковані клітини або клітини, з якими проводилися інші маніпуляції, щоб експресувати раніше неекспресовані гомологічні або негомологічні функціональні властивості.

Весь виробничий процес, від збору клітин у пацієнта (аутологічна ситуація) до введення йому лікарського засобу, вважається одним втручанням.

Виділяють три елементи виробничого процесу:

• вихідні матеріали — матеріали, з яких виробляється діюча речовина, тобто органи, тканини, рідини організму або клітини;
• діюча речовина — маніпульовані клітини, клітинні лізати, проліферувальні клітини та клітини, що використовуються у сполученні з неактивними матрицями та медичними засобами;
• готовий лікарський засіб — діюча речовина, підготовлена у її кінцевій безпосередній упаковці для призначеного медичного застосування.

а) Загальна інформація про діючу речовину

Діючі речовини лікарських засобів клітинної терапії складаються з клітин, які, внаслідок обробки in vitro, проявляють профілактичні, діагностичні або терапевтичні властивості, відмінні від їх первинних фізіологічних і біологічних властивостей.

У цьому розділі необхідно надати опис типу клітин та використаної культури. Має бути надана документація на тканини, органи або біологічні рідини, з яких отримано клітини, а також аутологічний, алогенний або ксеногенний характер донорських зразків та їх географічне походження. Необхідно надати подробиці заготівлі клітин, зразків та умов їх зберігання до подальшої обробки. Для алогенних клітин особливу увагу необхідно приділити найпершій стадії процесу — відбору донорів. Має бути надана інформація про тип проведених маніпуляцій і фізіологічну функцію клітин, які використовуються як діюча речовина.

б) Інформація щодо вихідних матеріалів для діючої речовини

1. Соматичні клітини людини

Лікарські засоби соматоклітинної терапії з використанням клітин людини виробляються з певної кількості (пула) життєздатних клітин, які отримують у результаті виробничого процесу, що починається на рівні органів або тканин, отриманих від людини, або на рівні чітко визначеної системи банку клітин, де клітинний пул належить до безперервних клітинних ліній. У рамках цього розділу діючою речовиною вважається посіяний пул клітин людини, а готовим лікарським засобом вважається пул клітин людини, виготовлених для призначеного медичного застосування.

Необхідно надати повну інформацію про вихідні матеріали та кожну стадію виробничого процесу, включаючи питання вірусної безпеки.

1) Органи, тканини, рідини організму та клітини, отриманні від людини

Необхідно надати такі характеристики донора, як вік, стать, мікробіологічний статус, критерії виключення та країна проживання.

Необхідно надати опис відбору зразків, включаючи місце, тип, робочий процес, створення пулу, перевезення, зберігання та моніторинг, а також методи контролю відбору зразків.

2) Створення банку клітин

Відповідні вимоги, викладені у пункті 1 цієї частини, стосуються підготовки та контролю якості систем створення банку клітин. Ці особливості належать до алогенних і ксеногенних клітин.

3) Допоміжні речовини або допоміжні медичні засоби

Необхідно надати інформацію про використання будь-якої сировини (наприклад, цитокинів, факторів росту або культурального середовища) або можливих допоміжних речовин і медичних засобів (наприклад, засоби для сортування клітин, біосумісні полімери, матриці, волокна, гранули) з точки зору їх біосумісності, функціональності, а також ризику передачі збудників інфекції.

2. Тваринні соматичні клітини (ксеногенні)

Необхідно надавати докладну інформацію щодо таких питань:

• джерела тварин;
• тримання та догляд за тваринами;
• генетично модифіковані тварини (методи створення, характеристики трансгенних клітин, характер введеного або вилученого нокаутного гена);
• заходи щодо запобігання та контролю інфекцій у тваринних донорів;
• тестування на наявність збудників інфекції, включаючи мікроорганізми, що передаються вертикально (також ендогенні ретровіруси);
• устаткування;
• системи створення банку клітин;
• контроль вихідних матеріалів і сировини.

а) Інформація про процес виробництва діючої речовини і готового лікарського засобу

Необхідно надати інформацію про різні стадії виробничого процесу, такі як, наприклад, відділення органа/тканини, вибір популяції клітин, що представляє інтерес, культивування клітин in vitro, трансформація клітин за допомогою фізико-хімічних агентів або шляхом переносу гена.

б) Характеристика діючої речовини

Необхідно надати всю інформацію, яка стосується цього пункту, про характеристики популяції клітин, що представляють інтерес, включаючи її ідентичність (оригінальні види, бендінгова цитогенетика (banding cytogenetics), морфологічний аналіз), чистоту (побічні мікробні агенти і клітинні забруднювачі), силу дії (певна біологічна активність) та придатність (аналіз каріотипу та онкогенності) для призначеного медичного застосування.

в) Фармацевтична розробка готового лікарського засобу

Крім інформації про специфічний спосіб введення (внутрішньовенна інфузія, локальна ін’єкція, хірургічна трансплантація), має бути також надана інформація про можливе використання допоміжних медичних засобів (біосумісних полімерів, матриць, волокон, гранул) з точки зору їх біосумісності та зносостійкості.

г) Система відслідковування

Необхідно надати докладну схему процесу, який забезпечує систему відсліджування препаратів від донора до готового лікарського засобу.

3. СПЕЦІАЛЬНІ ВИМОГИ ДО МОДУЛІВ 4 І 5 ДЛЯ ГЕННО-ІНЖЕНЕРНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ ТА ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ СОМАТОКЛІТИННОЇ ТЕРАПІЇ (ЛЮДСЬКИХ ТА КСЕНОГЕННИХ)

3.1. Спеціальні вимоги до Модуля 4

Загальноприйняті вимоги, викладені в Модулі 4 щодо доклінічного дослідження лікарських засобів, не завжди можуть застосовуватись щодо генно-інженерних лікарських засобів та лікарських засобів соматоклітинної терапії, у зв’язку з винятковими та різноманітними структурними та біологічними властивостями таких лікарських засобів, включаючи високий ступінь специфічності видів, специфічність суб’єкта, імунологічні бар’єри та відмінності у плейотропних реакціях.

У Модулі 2 необхідно надати відповідне обґрунтування доклінічної розробки та критеріїв, що використані для вибору відповідних видів і моделей.

За потреби необхідно ідентифікувати або розробити нові моделі на тваринах, щоб мати змогу екстраполювати на людину дані щодо специфічної активності та токсичності. Необхідно надати наукове обґрунтування використання цих моделей захворювання на тваринах для забезпечення безпеки та підтвердження ефективності лікарського засобу.

3.2. Спеціальні вимоги до Модуля 5

Необхідно продемонструвати ефективність високотехнологічних лікарських засобів, як це описано у Модулі 5. Однак може виявитися неможливим проведення клінічних випробувань згідно з загальноприйнятими вимогами щодо певних лікарських засобів та певних терапевтичних показань. У Модулі 2 необхідно надати обґрунтування будь-якого відхилення від існуючих вимог.

Клінічна розробка високотехнологічних лікарських засобів може мати деякі особливості через складний та лабільний характер діючих речовин. Це питання потребує додаткового розгляду через особливості життєздатності, проліферації, міграції та диференціації клітин (соматоклітинна терапія), через особливі клінічні обставини, за яких використовуються лікарські засоби, або через особливий механізм дії, що здійснюється через експресію гена (генна терапія).

У заяві на реєстрацію високотехнологічних лікарських засобів необхідно зазначити особливий ризик, що пов’язаний з такими лікарськими засобами та виникає через потенційне забруднення інфекційними збудниками. Особливий акцент необхідно зробити на ранні стадії розробки, включаючи вибір донорів, з одного боку, і терапевтичне втручання в цілому, уключаючи відповідне поводження з лікарським засобом та його застосування, з іншого боку.

Більш того, у відповідних випадках Модуль 5 повинен містити дані про заходи щодо перевірки та контролю функцій і розвитку живих клітин у реципієнта для запобігання передачі збудників інфекції реципієнту та мінімізації потенційного ризику для здоров’я інших людей, популяції.

3.2.1 Фармакологічні дослідження та дослідження ефективності у людини

Фармакологічні дослідження у людини повинні надавати інформацію про очікуваний механізм дії, очікувану ефективність, виходячи з виправданих кінцевих цілей, розподілу в організмі, відповідного режиму дозування та способів введення або модальності застосування, необхідної для дослідження бажаної ефективності.

Проведення фармакокінетичних досліджень згідно з загальноприйнятими вимогами може виявитись неможливим для деяких високотехнологічних лікарських засобів. Іноді неможливо провести клінічні дослідження на здорових добровольцях, а визначення дози та кінетики лікарського засобу ускладнено. Однак необхідно вивчити розподіл та поведінку лікарського засобу in vivo, включаючи проліферацію клітин та їх довгострокову функцію, а також ступінь розподілу генно-інженерних лікарських засобів та тривалість бажаної експресії гена. Необхідно використати та, за необхідності, розробити відповідні тести для моніторингу клітинного препарату або клітини, що експресує необхідний ген, в організмі людини, та для контролю функції клітин, які було введено або трансфектовано.

Оцінка ефективності безпеки високотехнологічного лікарського засобу повинна включати докладний опис та оцінку терапевтичної процедури в цілому, включаючи особливі способи введення (такі як трансфекція клітин ex vivo, маніпуляції in vitro або використання методів інтервенції) і випробування можливих додаткових режимів лікування (включаючи імуносупресивне, антивірусне та цитотоксичне).

Всю процедуру необхідно апробувати при проведенні клінічних випробувань та викласти в інформації про лікарський засіб.

3.2.2. Надання даних щодо безпеки

Необхідно відобразити питання безпеки, що виникають у зв’язку з імунною реакцією на лікарські засоби або на експресовані білки, і пов’язані з імунним відторгненням, імунносупресією або відмовою імуноізоляційних структур.

Певні високотехнологічні лікарські засоби та лікарські засоби соматоклітинної терапії (наприклад, ксеногенні лікарські засоби та певні лікарські засоби генного переносу) можуть містити реплікаційно-компетентні частки та/або збудників інфекцій. Можливо на дота післяреєстраційних стадіях необхідно буде контролювати стан пацієнта з точки зору розвитку можливих інфекцій та/або патологічних ускладнень; можливо, такий контроль необхідно розповсюдити на людей, з якими контактує пацієнт, включаючи медичний персонал.

При використанні деяких лікарських засобів соматоклітинної терапії та деяких лікарських засобів генного переносу неможливо повністю виключити ризик забруднення збудниками, передача яких потенційно можлива. Однак цей ризик можна мінімізувати за допомогою відповідних заходів, описаних у Модулі 3.

Заходи, що є частиною виробничого процесу, повинні доповнюватися супровідними методами аналізу, процедурами контролю якості та відповідними методами контролю, опис яких необхідно включити до Модулю 5.

Застосування деяких лікарських засобів соматоклітинної терапії може обмежуватися, тимчасово або постійно, установами, у яких є фахівці та обладнання для забезпечення специфічного нагляду за безпекою пацієнтів. Подібний підхід може відповідати певним лікарським засобам генної терапії, застосування яких пов’язане з потенційним ризиком наявності збудників інфекції, здатних до реплікації.

У відповідних випадках у матеріалах реєстраційного досьє необхідно передбачити та висвітлити питання тривалого нагляду за розвитком пізніх ускладнень.

У відповідних випадках заявнику необхідно надати детальний план процесу управління ризиками, що включає клінічні та лабораторні дані пацієнта, епідеміологічні дані (які виявляються) та, якщо це має відношення, архівні дані про зразки тканин від донора та реципієнта. Така система необхідна для забезпечення моніторингу лікарського засобу та швидкої реакції при виявленні підозрілих ознак небажаних явищ.

Додаток 11
до Порядку проведення експертизи матеріалів
на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію
(перереєстрацію), або внесення змін до цих матеріалів
протягом дії реєстраційного посвідчення

Перелік документів
для проведення експертизи матеріалів для державної реєстрації активної (діючої) речовини (субстанції)

Частина I. Резюме досьє

I A. Адміністративні дані

Зміст реєстраційного досьє

Форма заяви

Сертифікати якості на три промислові серії субстанції або один сертифікат на одну промислову серію у супроводі зобов’язання надати сертифікати на дві інші серії, як тільки вони стануть доступними (усі сертифікати повинні подаватися за кожним заявленим місцем виробництва)

I B 2. Пропозиції до маркування.

Частина II. Хімічна, фармацевтична та біологічна документація

Зміст

II C. Методи контролю вихідних матеріалів

II C 1. Субстанція

II C 1.1. Специфікації, стандартні методики та дані з валідації методик

II C 1.2. Наукові дані

II C 1.2.1. Номенклатура

II C 1.2.2. Опис

II C 1.2.3. Виробництво

II C 1.2.6. Домішки

II C 1.2.7. Аналіз серії

II C 3. Пакувальний матеріал (внутрішня/зовнішня упаковка)

II F. Стабільність

II F 1. Методики визначення стабільності субстанції та дані з їх валідації (якщо необхідно)

Усі матеріали подаються в перекладі на українську або російську мову.

Якщо окремі частини документації не включені до матеріалів, то слід у відповідному місці зазначити причину під відповідним заголовком.

Для апробації методів аналізу якості субстанції можуть бути запитані зразки, еталонні субстанції з сертифікатами на серію, включаючи дату виробництва, терміни та умови зберігання.

Для субстанцій тваринного походження у розділі IIC1 має бути надана така додаткова інформація:

• дані щодо виду, віку, раціону тварин, від яких отримана сировина;
• дані про характер (категорію) тканини, з якої одержується сировина для виробництва лікарського засобу, з точки зору її небезпеки щодо вмісту пріонів;
• технологічна схема обробки сировини із зазначенням екстрагентів, температурного режиму тощо;
• методи контролю вихідної сировини, уключаючи методи виявлення пріонів у кінцевому продукті (за потреби).

Див. частину 2. Дотатки 12-24

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!