Вимоги GMP до фармвиробництва. За матеріалами авторського семінару Роберта Трайба

Організаторами семінару виступили: Державна інспекція з контролю якості лікарських засобів (далі — Держлікінспекція), Державний навчальний центр з належної виробничої/дистриб’юторської практики (далі — Центр GMP), Український фармацевтичний інститут якості, ТОВ «Український центр фармацевтичних досліджень», Об’єднання організацій роботодавців медичної та мікробіологічної промисловості України, Асоціація фармацевтичних виробників України. На заході були присутні представники вітчиз­няних підприємств — виробників ЛЗ, зокрема підрозділів з контролю якості продукції, керівники українських фармацевтичних підприємств, які виконують роботи з контракт­ного виробництва, голови представництв зарубіжних фармацевтичних компаній в Україні, що беруть участь в організації та проведенні перевірок дотримання вимог GMP зарубіжними виробничими ділянками. Крім того, семінар відвідали фахівці структурних підрозділів та лабораторій Держлікінспекції, Центру GMP.

Відкриваючи семінар, Юрій Підпружников, доктор фармацевтичних наук, професор, заступник директора Центру GMP, зазначив, що візит Р. Трайба націлений на підготовку України до вступу в PIC/S. Він зауважив, що важко переоцінити переваги членства у цій організації для вітчизняної фармацевтичної галузі та для країни в цілому. Вступ України до PIC/S, безсумнівно, сприятиме зміцненню її авторитету на міжнародній арені. Крім того, фармацевтичні виробники отримають значно більше можливостей для виходу на світовий ринок.

Ю. Підпружников подякував Р. Трайбу за візит та зазначив, що його досвід і знання стануть у нагоді всім українським фахівцям, зайнятим у сфері контролю якості ЛЗ та організації фармацевтичного виробництва.

Роберт Трайб розпочав семінар з історії створення PIC/S. Згадана тема широко висвітлювалася на сторінках нашого видання (див. «Щотижневик АПТЕКА» № 20 (691) 18.05.2009 р.).

Доповідач зазначив, що угоди PIC/S укладаються на рівні не урядів, а регуляторних органів, діяльність котрих пов’язана з ліцензуванням виробників ЛЗ, і до складу яких входить національний інспекторат GMP. Він зауважив, що країни — учасниці PIC/S мають можливість обмінюватися інформацією про перевірки, проведені в різних країнах, надавати допомогу у навчанні та підготовці інспекторів. Після вступу в PIC/S взаємодія національного регуляторного органу з аналогічними інституціями інших країн виходить на новий рівень у плані взаємного визнання результатів інспектувань. Нині членами PIC/S є 37 країн, зокрема — Франція, Німеччина, Іспанія, Данія, Литва, Канада, Малайзія; нещодавно до цієї організації долучилися Кіпр, Ізраїль, Аргентина.

Структура PIC/S: секретаріат, який знаходиться в Женеві, виконавче бюро, комітет PIC/S, до складу якого входять представники кожної країни-учасниці.

Членство в PIC/S — це своєрідна конвенція з питань фармацевтичного інспектування, основні завдання якої — міжнародний розвиток, впровадження і дотримання стандартів GMP. Для досягнення вищезазначених цілей PIC/S розробляє стандарти GMP, гармонізовані з нормативними документами ЄС, та інші настанови, сприяє їх впровадженню на фармацевтичних виробництвах. Не менш важливим завданням PIC/S є навчання інспекторів і представників регуляторних органів, тестування їх знань з питань контролю за дотриманням виробниками вимог GMP. Також PIC/S сприяє оптимізації співробітництва між національними регуляторними органами і міжнародними організаціями.

Р. Трайб зауважив, що PIC/S дає можливість для навчання і підтримки високого рівня знань інспекторів, виступаючи організатором тренінгів, семінарів, міжнародних конференцій. Це сприяє безперервному обміну інформацією між різними країнами щодо вилучених з обігу неякісних ЛЗ, даних стосовно інспектувань фармацевтичних виробництв тощо.

Доповідач розповів про переваги для країни від її членства в PIC/S. Вони полягають у забезпеченні захищеності споживачів від неякісної фармацевтичної продукції. Безперечною перевагою для фармацевтичних підприємств є зменшення кількості дублюючих перевірок, з чого випливає раціональне використання фінансових ресурсів; спрощення процедур експорту-імпорту продукції на міжнародних ринках.

Р. Трайб додав, що після того, як країна подає заявку на членство в PIC/S, вона має 6 років на впровадження відповідних вимог.

Доповідач представив присутнім настанову GMP серії РЕ 009-9 від 01.09.2009 р. (далі — настанова GMP), яким сьогодні користуються країни — учасниці PIC/S. Настанова складається з 3 частин: перша — загальні вимоги до фармацевтичної продукції, друга — вимоги до активних фармацевтичних інгредієнтів (субстанцій), третя — 20 додатків. Р. Трайб звернув увагу на те, що дотримання 20 го додатку «Управління ризиками на фармацевтичному виробництві» — добровільне. Також він нагадав, що цей документ, інші настанови, а також численні пам’ятки інспекторів (інформація щодо технічного забезпечення виробництва; керівні положення, які стосуються комп’ютерних систем, процесу валідації, досьє виробничої дільниці; настанови по параметричним вимогам, асептичним процесам валідації; рекомендації по тесту на стерильність і т.д.) кожен бажаючий може знайти на сайті www.picscheme.org і використовувати під час проведення інспектувань.

Р. Трайб зазначив, що управління якістю (цьому питанню присвячена глава 1 настанови GMP) — одна з функцій управління на виробництві, що визначає так звану політику якості підприємства. Система управління якістю дає регуляторним органам більше впевненості в тому, що виробництво є послідовним і надійним з точки зору виробничих стандартів. Основний елемент механізму управління якістю на виробництві — правильна інфраструктура системи якості, котра включає необхідні процедури, процеси і ресурси.

Як підкреслив Р. Трайб, система забезпечення якості передбачає дотримання вимог GMP, а також розробку і дотримання при виробництві належного дизайну продукції та упаковки.

Система забезпечення якості на виробництві повинна:

• забезпечити впровадження стандартів GMP;
• специфікувати виробництво, а також здійснювати контроль за виробничим процесом;
• чітко визначати відповідальність на виробництві;
• відповідати за те, щоб продукція була розроблена і виготовлена належним чином згідно зі стандартами GMP;
• забезпечити поставку, а також використання належних субстанцій і пакувальних матеріалів;
• визначати контроль за якістю на кожній стадії виробничого процесу і пакування;
• забезпечувати належну обробку та перевірку кінцевого продукту перед випуском на ринок;
• забезпечувати випуск продукту лише після ретельного огляду і сертифікації уповноваженою особою;
• забезпечувати правильне зберігання і дистриб’юцію продукції;
• здійснювати постійні внутрішні інспекції на виробництві.

Далі Р. Трайб розкрив суть наступного положення настанови GMP — огляд якості продукції (глава 1.4). Це вимога, на яку має звертати увагу кожен інспектор. Настанова вимагає постійного огляду якості продукції для того, щоб визначити безперервність і належну послідовність виробничого процесу, відслідковувати тенденції і визначати, чи є потреба в удосконаленні самої продукції або процесу її виробництва.

У настанові GMP не вказується, з якою періодичністю повинні проводитися огляди якості продукції, проте їх варто здійснювати не рідше 1 разу на рік.

На думку Р. Трайба, огляд якості продукції — дуже важлива частина інспектування в першу чергу тому, що допомагає на ранній стадії виявити й усунути дефекти у виробництві.

Доповідач зазначив, що управління ризиками на фармацевтичному виробництві (глава 1.5) — достатньо нове положення у настанові GMP і є невід’ємною частиною системи якості виробництва. Хоча управління ризиками — добровільний стандарт, він радить все-таки дотримуватися його на виробництві, під час інспектування, особливо в таких сферах, як валідація, скарги чи рекламації.

Р. Трайб навів перелік недоліків, які найчастіше виявляють у ході інспектування виробництв:

• відсутність настанови щодо управління якістю;
• наявність обмеженої кількості кадрових ресурсів, які б належним чином забезпечували систему управління якістю;
• нестача кваліфікованих працівників, обізнаних щодо необхідних стандартів і критеріїв, яким має відповідати виробництво;
• недосконалість стандартних операційних процедур (Standard Operation Procedures — SOP) чи відсутність усієї необхідної стандартної документації по випуску продукції;
• відсутність технічного персоналу чи фахівців, які займаються забезпеченням якості, при закупівлі первинних матеріалів;
• відсутність постійної системи навчання персоналу, а також стандартних операційних процедур щодо управління та оцінки ризиків.

Доповідач зазначив, що фармацевтичні виробники зазвичай переймаються вартістю і витратами, ніж якістю продукції. У більшості випадків фармацевтичний бізнес — сімейний, усі ключові посади в компанії займають родичі, кот­рі прагнуть максимально скоротити витрати. Субстанції неналежної якості, що використовуються у виробництві, закуповуються за нижчими цінами з метою економії. Відповідно страждає якість.

Переходячи до висвітлення теми оцінки ризиків, Р. Трайб наголосив, що цю процедуру необхідно проводити заздалегідь, щоб була можливість усунути ці ризики.

Увазі присутніх доповідач представив модель управління ризиками ICH Q9. Згідно з її положеннями процес управління ризиками включає такі етапи:

• ініціювання цього процесу;
• ідентифікація, оцінка й аналіз ризиків;
• контроль ризиків, метою якого є зниження рівня останніх до максимально прийнятного або їх усунення;
• комунікація ризиків: обмін інформацією­ про ризики між менеджментом в компанії;
• безпосередньо оцінка ризиків: потрібно оцінити результат процесу управління ризиками, прийняти до уваги новий отриманий досвід, адже поява ризику не є поодиноким випадком, і немає гарантії, що він не повториться.

При оцінці ризиків, на думку доповідача, спершу необхідно з’ясувати їх причину, далі визначити вірогідність того, що потенційний ризик виллється в якусь проблему, а потім розрахувати його ймовірні наслідки.

Запропонований Р. Трайбом підхід до аналізу ризиків включає такі кроки: перерахування всіх процесів і функцій, які можуть виникнути у зв’язку з тим чи іншим ризиком; ідентифікація усіх ризиків, їх сценаріїв та наслідків; оцінка вірогідності виникнення ризику із використанням спеціальної кількісної шкали; аналіз наслідків від того чи іншого ризику із використанням кількісної шкали; класифікація ризику відповідно до цієї шкали; впровадження тієї чи іншої стратегії з управління ризиками — усунення чи зниження рівня ризику.

Р. Трайб зазначив, що за допомогою типового методу аналізу ризиків, який використовує Міжнародна організація з фармацевтичних розробок (International Society for Pharmaceutical Engineering — ISPE), оцінюють складність і вірогідність ризику за шкалою, котра має такі рівні: високий, середній, низький. В одній частині представленої моделі оцінюється вірогідність виникнення того чи іншого побічного ефекту, в іншій — визначається пріоритетність стратегії, яка використовуватиметься з метою зниження ризику. Так звані 1, 2 і 3-й класи ризиків переводяться з однієї­ частини графіка в іншу, при цьому використовуються різні кількісні шкали. Зазвичай компанії хочуть виміряти ризики у такий спосіб, щоб потім, коли вони проводитимуть заходи по їх зниженню чи усуненню, можна було побачити у кількісному вираженні, що було зроблено. В основному це нескладні шкали з використанням значень від 1 до 3. Для управління ризиками використовується стандартний метод SOD (S — складність наслідків того чи іншого ризику; О — вірогідність того, що даний ризик станеться; D — можливість визначення або детектування цього ризику, перш ніж він завдасть збитків компанії). Якщо, наприклад, використовувати шкалу класифікації ризиків від 1 до 3, то найвищий ризик виглядатиме так: 3 3 3. Доповідач наголосив, що це лише один із методів нумерації шкал, які використовуються для оцінки ризиків, при цьому можна використовувати який-небудь інший з існуючих чи винайти свій власний. Проте практика показує, що зручніше користуватися нескладними шкалами, коли ризики класифікують від 1 до 3 або від 1 до 5.

Наступна презентація Р. Трайба була присвячена принципам поводження виробників з інспектуючими органами. Він підкреслив, що за успішним результатом інспектування стоїть ретельна підготовка виробника. На його думку, надзвичайно важливе значення має перше враження аудиторів про компанію. Потрібно відповідально підійти до підбору персоналу, який зустрічатиметься з інспекторами. Ці люди повинні бути добре технічно підготовленими, впевненими в собі, а також володіти навиками презентації; бути здатними запевнити інспекторів у тому, що все на даній дільниці виробництва знаходиться під контролем, кожен співробітник знає свої обов’язки і сумлінно їх виконує. Незалежна думка третьої сторони в деяких випадках відіграє дуже важливу роль, тому не зайвим буде залучення до інспектування незалежних експертів, які висловлять свою об’єктивну думку.

Запорукою успішного інспектування також є ретельне документування усіх його процедур. Потрібно чітко визначити план проведення пере­вірки; правила поводження персоналу (співробітники мають бути чесними і налаштованими на співпрацю з інспекторами). Також необхідно визначити процедуру інспектування, яке проводиться без попередження. У цьому випадку також потрібно визначити роль, відповідальність, функціональні обов’язки ключового персоналу, який матиме найбільшу вірогідність зустрічі з інспекторами під час аудиту.

Доповідач порадив визначити певну політику на рівні підприємства щодо правил поведінки в контрольованих приміщеннях, а саме: вказати, чи дозволяється в них фотографувати, проводити відеозйомку, копіювати електронні дані, чи є можливість взяття проб вихідних матеріалів та ЛЗ. Р. Трайб підкреслив, що на більшості підприємств дозволено робити все вищезгадане. У випадку заборони з боку аудиторів закономірно виникають запитання щодо її причин. Доповідач представив ряд вагомих причин, з яких інспекторам не дозволяють заходити у контрольовані приміщення, при цьому лише потрібно конкретизувати причину відмови й обґрунтувати її. Наприклад, виробничі приміщення по випуску цитотоксичних ЛЗ несуть загрозу для здоров’я людини, а при вході у приміщення класу А, де відбувається асептичне наповнення ЛЗ, виникає загроза забруднення.

Наступна доповідь Р. Трайба була присвячена поетапному опису дій на виробництві до, під час і після інспектування. Більшість інспекторів в основному використовують підхід на основі оцінки ризиків для проведення перевірок за графіком. Тому спираючись на дані інспектувань, які проводилися раніше, можна передбачити наступну перевірку.

Перед проведенням перевірки на підприємстві необхідно:

1) визначитися з її масштабами. Якщо інспектор не надав плану аудиту, варто попросити його про це. Необхідно провести підготовчу роботу, вивчити дані, приміром звіти попередніх перевірок зі свого архіву чи інших підприємств; провести своєрідну перевірку інспекторів, які прийдуть на підприємство; дізнатися, що саме їх цікавить під час проведення перевірки, який вони мають досвід, виробник може попросити у них резюме з метою ознайомлення з їх спеціалізацією в конкретній області. Більшість вищезгаданої інформації можна знайти на сайтах національних інспектуючих органів та компетентних міжнародних організацій;

2) обновити і актуалізувати досьє виробничої дільниці, адаптувати його до вимог інспектора, оскільки це перший документ, який потрапить до його рук. Він повинен легко читатися, мати номер, нумерацію сторінок, бути перевіреним на орфографічні і граматичні помилки. Також, зі слів доповідача, потрібно звернути увагу на керівні положення досьє виробничої дільниці PIC/S PE 008-3;

3) переглянути всю основну документацію на виробництві, при цьому чітко знати її місце­знаходження; звірити поточні процедури документування з методами, які фактично використовуються;

4) визначити можливі маршрути інспектора по підприємству. Зазвичай аудитори розпочинають інспектування з відділів прийому сировини. Потрібно призначити фахівця, який на певній дільниці виробництва супроводжуватиме інспектора; для кожної ділянки призначається окремий співробітник, його можна підготувати перед інспектуванням, використовуючи тренувальні питання; доцільним також буде проведення тренінгів, які імітують інспектування;

5) провести комплексну внутрішню перевірку щодо відповідних вимог GMP. Цим може зайнятися відділ по забезпеченню якості. Проте якщо інспектор приходить із перевіркою вперше, доцільно залучити незалежного консультанта по GMP. Під час внутрішнього аудиту потрібно виявити та усунути існуючі недоліки. Слід зосередити увагу на найбільш поширених недоліках виробництва, про які у своїх звітах згадують ауди­тори. Ці дані можна знайти в інтернеті;

6) провести навчання відповідного персоналу по набору інструкцій — стандартним операційним (робочим) процедурам, а також документально засвідчити, що працівники пройшли таку підготовку;

7) провести інструктаж щодо правил поведінки персоналу: дуже важливими є ввічливість, готовність допомогти і при цьому співробітники не повинні говорити зайвого, конкретно відповідати на поставлені запитання, не намагатися передбачити наступне питання інспектора, заважати проведенню інспектування і наводити певні аргументи, коли це не вимагається. Наприклад, деякі інспектори Управління по контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) при інспектуванні можуть слідкувати за робітниками протягом певного часу, нічого не говорячи. Персонал підприємства при цьому повинен дотримуватися безсловесного формату роботи;

8) підготувати персонал до різних методик проведення перевірок. Це допоможе передбачити кожен наступний крок інспектора, таким чином колектив підприємства зможе краще підготуватися до приходу інспектора на наступну ділянку виробництва;

9) завжди бути у курсі змін вимог GMP, регулярно відвідуючи веб-сторінки регуляторних органів, наприклад Європейського агентства по лікарським засобам (European Medicines Agency — ЕМЕА) чи PIC/S, які попереджають про впровадження змін. Можна справити враження на інспекторів, якщо заздалегідь врахувати ці зміни на підприємстві;

10) вирішити питання організації перекладу. Можна відібрати кілька співробітників, які володіють англійською мовою на достатньому рівні, чи звернутися до професійних перекладачів, бажано двох, з  досвідом перекладів технічних текстів чи відповідною освітою. Найкращі результати дають синхронні переклади. Також бажаним є проведення інструктажу з перекладачами напередодні перевірки для їх обізнаності щодо маршруту інспекторів по підприємству, можливих запитань та решти організаційних нюансів.

Р. Трайб представив 3 методики проведення перевірок, які використовуються найчастіше (це необхідно для підготовки персоналу до розвитку подій за кожним із цих сценаріїв):

1) найпоширеніший метод — «відстежити вперед»: інспектування починається на етапі прийому сировини і далі йде по матеріальному потоку, доходячи до аналізу контролю якості;

2) метод «відстежити назад»: коли інспектор хоче ознайомитися з історією конкретної серії того чи іншого ЛЗ від готового препарату до його вихідних матеріалів; використовується з метою з’ясування причини недоліків ЛЗ, які спричинили, наприклад, відкликання продукції з ринку;

3) випадкова вибірка: перевірка починається на будь-якому етапі виробництва у довільному порядку, там, де інспектор вважатиме за потрібне; наприклад, аудит може розпочатися з перевірки якості виробництва через інформацію про наявні скарги на той чи інший препарат. При цьому інспектори намагатимуться виявити, чи були раніше на підприємстві застосовані корегувальні та попереджувальні дії (САРА); якщо були, то чи внесені зміни у виробництво, чи прийняті нові SOP тощо.

Р. Трайб вказав на те, що при користуванні послугами консультантів GMP потрібно обов’язково ознайомитися з їхніми резюме, оцінками з боку попередніх клієнтів, паспортними даними, інформацією щодо кваліфікації, досвіду, виду послуг, які надає той чи інший консультант. Це має особливе значення для виробників субстанцій, оскільки така вимога висувається параграфом 3.3 настанови GMP.

Після прибуття інспекторів слід пересвідчитися у тому, що це саме вони. Вимагається, щоб у представників аудиту були бейджі з ідентифікаційним номером та фотографією, вказівкою на державний регуляторний орган, від імені якого проводиться інспектування. Аудитори повинні зареєструватися в журналі підприємства, тоді їм видадуть внутрішні бейджі для супроводу. На підприємстві доцільно відвести окрему кімнату для інспекційної команди.

Під час відкриваючого засідання потрібно звернутися до інспекторів з проханням надати план перевірки для того, щоб підготувати відповідних людей на тих чи інших виробничих ділянках. Для цього необхідно виділити кімнату для поточної діяльності — приміщення для обговорення зі співробітниками підприємства спірних питань, що виникають у ході перевірки, надання у разі потреби підтримки працівникам, які безпосередньо зустрічаються з інспекторами. При цьому останні ніколи не дізнаються про існування згаданого приміщення. Також ця кімната необхідна для того, щоб слідкувати за графіком поточних переміщень інспектора по підприємству. В ній можна тимчасово зберігати документи, які вимагатиме для перевірки інспектор; тут варто знову перевірити документи, щоб пересвідчитися, що саме їх потрібно надати інспектору. У цьому приміщенні можуть збиратися експерти виробництва перед їх виходом до аудиторів; розбиратимуться питання, на які одразу не можна відповісти; звідси передаватиметься інформація керівництву про хід інспектування, розбиратимуться недоліки, виявлені внаслідок перевірки.

На відкриваючому засіданні необхідно поінформувати інспекторів щодо прийнятих на підприємстві правил особистої гігієни, безпеки та здоров’я; політики стосовно фото- та відео­зйомки, звукозапису. Також варто повідомити, що під час всієї перевірки вони матимуть супровід. У випадку, коли супроводжуючий не зможе дати відповідь на те чи інше питання, необхідно знайти співробітника, який буде достатньо компетентним, щоб відповісти.

Корисним буде повідомити інспекторам про тривалість робочого дня (це своєрідний натяк на те, що перевірка має бути завершена до його закінчення); оголосити про короткі пере­рви в ході перевірки; запропонувати інспектору пообідати на підприємстві.

На думку Р. Трайба, підсумок відкриваючого засідання повинен бути стислим і лаконічним. Тривала презентація може роздратувати і розчарувати інспекторів. Натомість він запропонував проведення 2 презентацій: перша повинна містити інформацію про компанію (історію її створення, асортимент ЛЗ, план-схему виробничих дільниць, персонал); друга — висвітлювати правила безпеки на підприємстві (наявність попереджувальних знаків «Увага!», «Не палити!»); дотримання вимог до взуття та одягу працівників (взуття повинне бути закритим, без високих підборів; забороняється носити прикраси і годинники; обов’язковим є захисний одяг); прописані правила евакуації та збору персоналу у разі аварії та аварійних випадків тощо.

Під час проведення перевірки потрібно звертати увагу на усі фото, що надаватимуться інспекторам. Це буде сигналом про те, що документація на підприємстві завжди контролюється. При цьому варто робити копію документів, які надаються інспектору, або складати їх список. Обов’язковим є представлення лише поточної документації.

Зі слів Р. Трайба, потрібно намагатися на місці усувати виявлені недоліки і доповідати інспектору про проведені заходи, доки він ще знаходиться на цій виробничій дільниці. Таким чином, спонтанні дії по корегуванню недоліків справлять належне враження на аудитора, який потім має засвідчити у своєму звіті факт виправлення тієї чи іншої невідповідності. При запиті інспекторами певних документів потрібно надавати саме їх і ніякі інші, а також не варто добровільно представляти інформацію, окрім тієї, що вимагається. Необхідно надати аудиторам можливість ставити питання будь-якому співробітнику підприємства, щоб запевнити їх у тому, що кожен з них пройшов відповідну підготовку. Якщо інспектор просто ходить і роздивляється щось без формулювання питань, не потрібно цікавитися, чи потрібна йому допомога. Варто бути готовими до того, що інспектори можуть оглядати сміття в урнах з метою пошуку доказів, які б виявили недоліки на підприємстві.

На заключному засіданні повинен бути присутній відповідальний за ведення протоколу по ходу інспектування для того, щоб порівняти недоліки, виявлені інспекторами з тими, що були записані раніше. Варто поставити під сумнів ті недоліки, суть яких є незрозумілою. Якщо чітко видно, що інспектори неправильно виявили ті чи інші недоліки, слід запропонувати їм ще раз прийти з перевіркою на вказану дільницю чи знову переглянути документ. Необхідно обговорювати всі виявлені недоліки, що виходять за рамки стандартів GMP.

При підведенні підсумків перевірки приймаюча сторона має бути налаштованою на співпрацю і готовою дати інспектору відповідь в письмовій формі, яка міститиме об’єктивне свідчення проведення корегуючих заходів. Потрібно визначити відповідальних осіб, які говоритимуть від імені підприємства, відповідатимуть на питання інспекторів, а також отримуватимуть інспекційний звіт.

Доповідач зазначив, що у форматі відповіді на інспекторський звіт потрібно надати об’єктивні факти і свідчення, наприклад фотографії, накладні, рахунки-фактури, в яких буде вказано, що підприємство купило ті чи інші артикули, стандартні операційні процедури із внесеними змінами. Цю відповідь потрібно представити у вказаний інспектором термін. Якщо є потреба взяти більше часу для виправлення недоліків, потрібно звернутися до нього з цим питанням, після чого вказати новий термін, в який буде виконана ця робота.

Якщо інспектори намагаються збентежити представників підприємства, наприклад тим, що існує вірогідність відкликання певної продукції з ринку, зазначенням у звіті якихось критичних недоліків, варто запросити на заключну зустріч корпоративного юриста.

Р. Трайб нагадав присутнім, що основні принципи контрактного виробництва та аналізу розкрито у главі 7 настанови GMP. У ній сказано, що надавач контракту виступає в ролі замовника продукції, а одержувач контракту чи виконавець — це підприємство, яке виробляє препарати. Замовник і виконавець можуть укладати письмовий договір про здійснення виробництва ЛЗ або його певних стадій на матеріально-технічній базі виконавця з визначенням уповноважених осіб, які дають дозвіл на випуск серії для реалізації кожній із сторін. Так, уповноважена особа зобов’язана: забезпечити якість, безпеку, ефективність продукції; проконтролювати контрактне виробництво для уникнення можливих непорозумінь; чітко визначити обов’язки обох сторін; вказати в контракті спосіб, у який уповноважена особа здійснює відпуск кожної серії продукції згідно зі своїми функціональними обов’язками і відповідальністю.

Замовник контракту повинен: дати оцінку компетентності одержувача контракту; представити всю необхідну інформацію, у тому числі стосовно реєстрації чи ліцензії; повідомити одержувача контракту про будь-які фактори, що можуть загрожувати цілісності приміщень, а також обладнанню, здоров’ю персоналу; пере­свідчитися, що кожна серія ЛЗ відповідає специфікаціям і дійсно була випущена уповноваженою особою.

Виконавець контракту відповідає за наявність на підприємстві реєстрації і ліцензії на виготовлення ЛЗ по контракту; адекватних приміщень, обладнання, компетентного досвідченого персоналу для виконання робіт; має пересвідчитися, що вся продукція і матеріали, які надаються для виконання цих задач, відповідають намірам. Він не має права передавати роботи третій стороні без дозволу замовника, а також здійснювати заходи, які можуть вплинути на якість продукції.

Уповноважена особа, обізнана з певною техно­логією дотримання вимог GMP, повинна прописати в контракті технічні аспекти, а також визначити відповідні функціональні обов’язки кожної зі сторін; вказати, що документація, яка має відношення до якості ЛЗ, у випадку відклику продукції повинна бути легкодоступною для надавача контракту. Останній повинен мати можливість відвідувати підприємство, яке здійснює виробництво ЛЗ по контракту.

Р. Трайб вказав на те, що загальноприйнята практика за умов контрактного виробництва на більшості підприємств передбачає розробку 2 окремих документів — комерційної угоди (в ній вказується ціна, відшкодування (за потреби), міститься параграф стосовно анонімності чи конфіденційності, згідно з яким вимагається нерозголошення суті контракту регулятору GMP) й угоди по GMP, в якій прописані технічні аспекти та обов’язки уповноваженої особи. Остання повинна мати належну кваліфікацію і досвід реалізації продукції на ринку, а також екземпляр реєстраційного досьє чи ліцензії для виконання належним чином своїх обов’язків. В угоді по GMP необхідно вказати те, що уповноважена особа повинна: мати доступ до виробничих та лабораторних приміщень; перевіряти проведення валідації виробничих процесів й аналітичних процедур; знати, що в основі специфікації, закінчення терміну придатності, а також аналітичних процедур і процесів лежить інформація із валідаційних досліджень; слідкувати, щоб відповідна документація пройшла сертифікацію перед початком реалізації продукції.

Доповідач наголосив на тому, що уповноважена особа відіграє ключову роль у будь-яких домовленостях по контрактному виробництву, зважаючи на її участь у відпуску кожної серії ЛЗ для реалізації на ринку. Також він додав, що комерційна угода та угода по GMP взаємопов’язані і мають перехресні посилання. Перевагою наявності обох документів є можливість забезпечити більш точні витрати по тих чи інших роботах.

Р. Трайб звернув увагу на те, що у главі 7 настанови GMP мова не йде про рекламації і відклик продукції, аналіз стабільності, проведення повторних процесів, внесення змін у контроль, термін зберігання документів стосовно аналізу і виробництва, період зберігання архівних зразків, матеріалів і продукції. Всі перелічені пункти, на його думку, досить важливі, тому їх слід відображати в угоді по GMP.

Доповідач підкреслив, що неможливість відповідати вимогам, прописаним у главі 7, — це порушення положень настанови GMP, а також ліцензії. У результаті чого можливе відкликання продукції з ринку, що стане причиною надмірних витрат і прямої загрози для ліцензії підприємства.

Безумовно, візит Р. Трайба і його ексклюзивні поради стали вагомим внеском у підготовку України до вступу в PIC/S. Наразі виконавчим комітетом PIC/S визначено склад аудиторської команди, а також термін аудиту Держлікінспекції з боку PIC/S, який відбудеться з 22 по 26 березня 2010 р. За його результатами складатиметься звіт, на основі якого буде ухвалено рішення щодо прийняття нашої країни до PIC/S. У разі негативного рішення Україна втратить можливість вступу до цієї організації щонайменше на 6 років.

*Роберт Трайб вважається одним із кращих визнаних фахівців світу з питань GMP та регуляторних вимог у сфері виробництва ЛЗ. Так, у 1971–1980 рр. він — інспектор GMP в Therapeutic Goods Administration (TGA); у 1980–2003 рр. — головний аудитор GMP в TGA; у 1998–1999 рр. — заступник голови PIC і PIC/S; у 2000–2001 рр. — голова PIC і PIC/S; у 2003–2004 рр. — радник по GMP в TGA; у 2004–2005 рр. проводив курси для ISPE «Аудит GMP» в Сіднеї, Мельбурні, Брісбені, Окленді, Токіо, Сінгапурі; з 2004 р. і до сьогодні — консультант по GMP (спеціалізація — консультування регуляторних органів по всьому світу) для ВООЗ, TGA, PIC/S, ISPE, експерт для регуляторних органів Австралії, Сінгапуру, Індонезії, Таїланду, Тайваню, Японії, Ірану, ПАР, Гонконгу, Кіпру, Ізраїлю; при його співпраці з регуляторними органами ПАР, Кіпру та Ізраїлю ці країни вступили до PIC/S 01.07.2007 р., 01.07.2008 р. і 01.01.2009 р. відповідно; з 2005 р. і до сьогодні проводить навчання з питань GMP для виробників ЛЗ та інспекторату в Австралії, Новій Зеландії, ПАР, Японії, Таїланді, Тайвані, Ірані, Кіпрі, Гонконзі, Індонезії, Індії; з 2005 р. і до сьогодні — інспектор GMP ВООЗ по програмі прекваліфікації, проводив інспекції GMP для ВООЗ у Швейцарії, Бельгії, Китаї, Індії; з 2006 р. і до сьогодні — консультант компанії «PharmOut Pty Ltd» (Мельбурн, Австралія). Також він був одним із ініціаторів запровадження такого стандарту GMP, як ICH Q7а (по активних фармацевтичних інгредієнтах).

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!