Фармакоэкономическая оптимизация антибактериальной терапии пациентов с внебольничной пневмонией нетяжелого течения

Внебольничная пневмония (ВП) во всех странах мира независимо от уровня их развития остается важной социальной, экономической и медицинской проблемой. Среди инфекционных заболеваний ВП занимает основное место по таким показателям, как заболеваемость и смертность, а также является причиной значительных экономических потерь. Кроме того, при лечении ВП врачи общей практики наиболее часто назначают антибактериальные препараты [7, 8, 11, 14].

Одну из самых многочисленных групп составляют больные с нетяжелым течением ВП в возрасте до 60 лет без сопутствующей патологии, у которых в соответствии с приказом МЗ Украины № 311 от 30.12.1999 г. диагностируют ВП первой категории. У этих больных наиболее частыми возбудителями инфекции являются S. pneumoniae, H. influenzae, M. pneumoniae, Legionella spp., C. pneumoniae [6, 7, 11, 14]. Для проведения антибактериальной терапии у таких больных в качестве препаратов выбора рекомендуют применять аминопенициллины и макролиды для перорального приема, а как альтернативные средства — тетрациклины и фторированные хинолоны с высокой антипневмококковой активностью [6, 7, 11, 14].

В последнее время при выборе препаратов для антибактериальной химиотерапии больных с ВП все больше внимания уделяют фармакоэкономическим аспектам. Это в значительной мере обусловлено увеличением количества антибиотиков и их доступностью, неуклонным ростом затрат на антибактериальную терапию, недостаточным финансированием системы здравоохранения [5, 12]. Для сокращения затрат на проведение антибактериальной терапии больных с ВП внедрены в практику программы, направленные на повышение эффективности диагностики и лечения путем применения более рациональных методов, снижения стоимости стационарного или амбулаторного лечения больных, ограничения использования антибактериальных препаратов и пр. [1, 5, 12]. Фармакоэкономические исследования дают возможность оценить результаты и стоимость определенных методов лечения, выбрать наиболее эффективный и недорогой метод, который позволяет проводить более рациональную, высокоэффективную и экономически оправданную антибактериальную терапию [9, 10].

В связи с этим целью данного исследования являлась оптимизация антибактериальной терапии больных с ВП нетяжелого течения на основе фармакоэкономического анализа.

В соответствии с единым протоколом открытого сравнительного проспективного рандомизированного исследования обследованы 104 больных с нетяжелым течением ВП, которых лечили в пульмонологическом отделении Главного военного клинического госпиталя (ГВКГ) МО Украины. Все пациенты — мужчины в возрасте от 18 до 21 года, военнослужащие срочной службы. Одним из основных критериев включения их в исследование было наличие признаков ВП нетяжелого течения, подтвержденных показателями клинических, рентгенологических и лабораторных исследований [3], а также отсутствие предшествующей антибактериальной терапии.

Для выявления основных этиологических агентов ВП до начала антибактериальной терапии исследовали мокроту, которую получали после глубокого откашливания до приема пищи. Целесообразность дальнейшего проведения микробиологического исследования материала определяли по результатам анализа мазка мокроты, окрашенного по Граму, — наличие не менее 25 лейкоцитов и не более 10 эпителиальных клеток в поле зрения (х100). Количественную оценку микробной популяции, вегетирующей в мокроте, проводили количественным методом по Dixon и Miller (1965) в модификации Л.Г. Селиной (1980) путем посева на соответствующие плотные питательные среды. Диагностически значимыми считали результаты исследования мокроты при выявлении в ней потенциального возбудителя, титр не ниже 10⁶ КОЕ/мл [3].

Общее состояние пациентов и клинические признаки ВП оценивали до назначения антибиотика, через 72 ч, на 7, 10-й и 15-й день после начала лечения. Определяли температуру тела, частоту дыхания, выраженность одышки и цианоза, наличие и характер кашля и мокроты, данные аускультации. До начала лечения и на 10–15-й день всем больным проводили клинические анализы крови и мочи, биохимические исследования крови (определяли уровень билирубина, креатинина и мочевины, активность трансаминаз), а также рентгенологическое обследование (рентгенография или флюорография органов грудной полости в 2 проекциях).

Антибактериальные препараты назначали эмпирически до получения результатов бактериологического исследования мокроты. В соответствии с назначенной антибактериальной терапией больных распределили на четыре группы.

В 1-ю группу включили 30 больных (средний возраст — 19,1±0,3 года), которых лечили макролидным антибиотиком — мидекамицином. Мидекамицин (Макропен производства компании «КРКА», Словения) назначали перорально по 400 мг 3 раза в сутки до приема пищи. Средняя продолжительность антибактериальной терапии больных этой группы составляла 11,7±0,8 дня.

Во 2-ю группу включили 26 пациентов (средний возраст — 19,2±0,4 года), которых лечили другим макролидным антибиотиком — азитромицином. Азитромицин (Сумамед производства компании «Плива», Хорватия) назначали перорально по 500 мг 1 раз в сутки натощак на протяжении 3 дней.

В состав 3-й группы вошли 19 больных (средний возраст — 18,7±0,3 года), которые получали амоксициллин/клавулановую кислоту — b-лактамный антибиотик широкого спектра действия в комбинации с ингибитором b-лактамаз. Амоксициллин/клавулановую кислоту (Амоксиклав производства компании «Лек», Словения) назначали перорально по 625 мг 3 раза в сутки независимо от приема пищи. Средняя продолжительность антибактериального лечения больных этой группы составила 9,9±0,6 дня.

В 4-ю группу включили 29 пациентов (средний возраст — 19,1±0,4 года), которых лечили бензилпенициллином. Бензилпенициллин (Бензилпенициллина натриевая соль производства «Киевмедпрепарат», Украина) назначали внутримышечно по 500 000 ЕД 6 раз в сутки. Средняя продолжительность антибактериального лечения больных этой группы составляла 11,1±0,5 дня.

В соответствии с протоколом исследования препарат считали клинически эффективным, если полностью исчезали (выздоровление) или значительно уменьшались (улучшение состояния) выраженность симптомов заболевания и рентгенологические признаки ВП после завершения исследования. Безопасность терапии оценивали по частоте развития побочных эффектов, к которым относили любое неблагоприятное явление (в том числе и клинически значимое отклонение показателей лабораторных исследований), возникающее во время проведения клинического исследования независимо от того, обусловлено оно или нет приемом исследуемого препарата. По определенным критериям оценивали связь между развитием нежелательного явления и приемом исследуемого препарата (сомнительная, возможная, вероятная, невозможно оценить, отсутствует) и степень тяжести (легкая, средняя, тяжелая) этого явления.

Фармакоэкономическое исследование антибактериальной терапии больных ВП включало сравнительную оценку ее клинической эффективности, безопасности и стоимости. Учитывали данные обследования пациентов, включенных в исследование, которым была проведена терапия препаратом исследования согласно протоколу, и тех больных, кому лечение исследуемым препаратом было прекращено в связи с клинической неэффективностью и/или развитием нежелательных явлений. В данной публикации комплаентность применения препаратов не учитывали. Для определения стоимости антибактериальной терапии каждого пациента регистрировали: стоимость исследуемого антибиотика, его введения (в том числе на оплату труда среднего медицинского персонала), в целом антибиотикотерапии (которая в случае клинической неэффективности препарата включала также стоимость использования других антибиотиков). Данные о стоимости медицинских препаратов (в долларах США) были взяты на момент окончания исследования из справочника по медицинскому обеспечению «Медіндекс» (2000). Показатели стоимости приведены в гривнях (1USD=5,43 грн., по курсу НБУ на 16 августа 2000).

Статистический анализ результатов исследований проводили согласно рекомендациям С.М. Лапача, А.В. Чубенко и П.М. Бабича [2].

У всех больных диагноз ВП подтвержден рентгенологически, воспалительный процесс в легких был односторонним и локализовался в пределах одной доли (чаще до 1–2 сегментов). До начала лечения показатели биохимического анализа крови (аланинаминотрансфераза — АлАТ, билирубин, креатинин) были в пределах нормы.

При бактериологическом исследовании мокроты у 12 больных 1-й группы выделены следующие штаммы: S. pneumoniae (у 7), H. influenzae (у 2), S. epidermidis (у 1), S. aureus (у 2). Чувствительными к макролидным антибиотикам были 11 штаммов, умеренно стойким — 1 (H. influenzae). Сопутствующие заболевания (хронический гайморит, тонзиллофарингит, хронический холецистоангиохолит) выявлены у 3 пациентов. Стационарное лечение больных этой группы продолжалось в среднем 16,5±1,2 дня.

При бактериологическом исследовании мокроты у 8 больных 2-й группы выделены следующие штаммы: S. pneumoniae (у 5 больных), H. influenzae (у 1), S. epidermidis (у 1), S. aureus (у 1), которые были чувствительными к макролидным антибиотикам. У 4 больных диагностированы сопутствующие заболевания: хронический гайморит, хронический пиелонефрит, гипертоническая болезнь I стадии и хронический холецистоангиохолит. Продолжительность стационарного лечения больных этой группы составляла в среднем 16±1,3 дня.

При бактериологическом исследовании мокроты у 7 больных 3-й группы выделены следующие штаммы: S. pneumoniae (у 3 больных), H. influenzae (у 1), S. epidermidis (у 1), S. aureus (у 1), K. pneumoniae (у 1), чувствительные к амоксициллину/клавулановой кислоте. Сопутствующие заболевания (нейроциркуляторная дистония, пептическая язва двенадцатиперстной кишки, хронический тонзиллофарингит, хронический вазомоторный ринит) выявлены у 5 пациентов. Стационарное лечение больных этой группы продолжалось в среднем 15,9±1,6 дня.

При бактериологическом исследовании мокроты у 12 больных 4-й группы выделены штаммы: S. pneumoniae (10 штаммов), S. faecalis (2), S. epidermidis (1), S. aureus (1), E. coli (1). У 3 пациентов выявили сопутствующие заболевания: хронический гастрит, хронический вазомоторный ринит, аллергический дерматит. Продолжительность стационарного лечения больных этой группы составляла в среднем 16,4±1,1 дня.

Больные всех групп на момент начала исследования были полностью сопоставимы по основным показателям (табл.1) (возраст, клинико-рентгенологические проявления заболевания, результаты лабораторных исследований, продолжительность антибактериальной терапии и пребывания в стационаре), за исключением продолжительности лечения азитромицином больных 2-й группы. Тем не менее, как отмечено многими исследователями, эффективность 3-дневного курса терапии этим антибиотиком не отличается от таковой 10-дневного курса лечения другими антибактериальными препаратами для перорального применения [4, 13].

ОСНОВНЫЕ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ У БОЛЬНЫХ ДО НАЧАЛА АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

Примечание. Достоверных отличий показателей у больных разных групп не выявлено (р>0,05).

Анализ динамики основных клинических проявлений ВП в период лечения свидетельствует о значительных положительных изменениях практически у всех больных уже на 3-й день от начала антибактериальной терапии. Температура тела нормализовалась у 46,7% больных 1-й, у 69,2% — 2-й, у 31,6% — 3-й и у 65,5% — 4-й групп, у остальных — снизилась до субфебрильной. В то же время температура тела не изменилась у 1 больного 1-й группы, у 1 больного 2-й и у 1 больного 4-й группы. Кроме того, у этих пациентов отмечали некоторое усиление кашля, увеличение выделения мокроты и количества лейкоцитов в крови, а также повышение СОЭ, а во время рентгенологического исследования выявили незначительное увеличение инфильтративных изменений в легких. Такие изменения течения заболевания расценили как неэффективность назначенной эмпирической антибактериальной терапии исследуемыми препаратами. Лечение этих больных было продолжено антибиотиками других групп.

Довольно интенсивной была динамика одышки у всех обследованных больных. На 10-й день от начала лечения одышка исчезала у пациентов 1, 3-й и 4-й групп. Лишь у 1 пациента 2-й группы одышка сохранялась до 15-го дня лечения.

Динамика кашля, выделение мокроты и наличие крепитирующих хрипов в легких были менее выражены, однако на 15-й день от начала лечения и эти симптомы исчезли у большинства больных.

Положительная клиническая динамика сопровождалась достоверным улучшением показателей клинического анализа крови (количества лейкоцитов и уровня СОЭ). Во время рентгенологического исследования инфильтративные изменения в легких полностью исчезли у пациентов 1-й группы в среднем через 11,7±0,4 дня лечения, 2-й группы —12,1±0,5 дня, 3-й — 11,8±0,6 дня и 4-й — через 11,6±0,7 дня.

Следовательно, анализ результатов динамики клинико-лабораторных и рентгенологических исследований свидетельствует об эффективности проведенной антибактериальной терапии у 96,7±3,3% больных с ВП (выздоровление — 90±5,5%, улучшение состояния — 6,7±4,4%) 1-й группы, у 96,2±3,7% (выздоровление — 88,5±6,3%, улучшение состояния — 7,7±5,2%) — 2-й группы, у 100% (выздоровление — 94,7±5,1%, улучшение состояния — 5,3±5,1%) — 3-й группы и у 96,5±3,4% (выздоровление — 86,2+6,4%, улучшение состояния — 10,3±5,6%) — 4-й группы. Эти показатели подтверждают практически одинаковую (р>0,05) эффективность лечебных мероприятий, которые были проведены у больных различных групп с ВП во время исследования.

При оценке безопасности и переносимости антибактериальной терапии не выявлено достоверных отличий в частоте развития побочных эффектов во время лечения между больными разных групп (табл. 2). Все побочные явления были незначительно выраженными, что не требовало отмены или коррекции терапии. Наиболее частым побочным эффектом у больных всех групп было транзиторное повышение уровня АлАТ в сыворотке крови.

Частота развития побочных эффектов у больных при проведении
антибактериальной терапии

Примечание. Достоверных отличий частоты развития побочных эффектов у больных разных групп не выявлено (р>0,05).

В современных экономических условиях одним из основных факторов, влияющих на выбор врача общей практики, являются цены на антибактериальные препараты, что и обусловливает необходимость проведения стоимостной оценки используемых методов лечения.

Для проведения фармакоэкономического исследования применяли метод анализа «минимизация стоимости». Выбор обусловлен отсутствием статистически достоверных отличий клинической эффективности, переносимости и безопасности сравниваемых схем лечения.

Как свидетельствуют приведенные данные (табл. 3), самая низкая стоимость исследуемых препаратов отмечена при лечении больных 1-й и 4-й групп, которая достоверно (p<0,05) отличалась от таковой у больных 2-й и 3-й групп. Стоимость антибактериальной терапии больных 4-й группы повысилась за счет дополнительных затрат на введение антибиотика. Отсутствие затрат на введение антибиотика больным 1–3-й групп и сопоставимые дополнительные затраты на другие антибиотики в случае неэффективности лечения препаратом исследования привели к почти аналогичному повышению стоимости антибактериальной терапии. Отличия между группами сравнения при этом сохранились: стоимость антибиотикотерапии больных 1-й группы самая низкая среди больных всех других групп, у больных 2-й группы — достоверно ниже, чем 3-й и 4-й, у больных 3-й группы — достоверно ниже, чем 4-й.

Затраты на лечение больных ВП, грн.

* В стоимость введения антибиотика включена стоимость шприцев, растворителя, спирта и ваты.

Следовательно, результаты проведенного исследования свидетельствуют, что применение мидекамицина, азитромицина, амоксициллина/клавулановой кислоты и бензилпенициллина в допустимых дозах одинаково высокоэффективно в лечении пациентов с ВП нетяжелого течения, достоверных отличий безопасности и переносимости этих препаратов не выявлено.

Нет прямой зависимости между стоимостью антибиотика и общей стоимостью антибактериальной терапии, что обусловлено дополнительными затратами на его введение.

Для лечение пациентов с ВП нетяжелого течения фармакоэкономически целесообразно использовать мидекамицин перорально и не следует применять бензилпенициллин для парентерального введения.

Поскольку значительную часть общей стоимости лечения пациентов с ВП нетяжелого течения составляют дополнительные госпитальные затраты, таких больных целесообразно лечить амбулаторно.

А.А. Мухин, А.Я. Дзюблик,
Г.Б. Капитан, Н.Н. Недлинская,
В.Г. Слабченко, С.С. Симонов,
Р.Н. Янгалычев, М.Ю. Луцик
Институт фтизиатрии и 
пульмонологии, Киев
Главный военный клинический
госпиталь МО Украины, Киев