Европейский Союз: контроль за лекарственными препаратами

Можно с достаточной определенностью сказать, что будущее Украины неразрывно связано с вхождением в состав Европейского Союза (ЕС). Членство в ЕС позволит Украине не только стать равноправным участником политической жизни европейских стран, но и обеспечит широкий доступ к одному из самых емких экономических рынков мира, что будет способствовать экономическому развитию нашей страны. Естественно, путь к достижению вышеупомянутых целей будет достаточно долгим.

В связи с этим одной из задач, которые требуют решения, является приведение фармацевтического производства, клинических испытаний лекарственных препаратов, их лицензирования, контроля за препаратами после поступления в продажу в соответствие с общеевропейскими (или мировыми) требованиями, которые интенсивно разрабатывались в течение последних 30 лет параллельно с развитием структур и механизмов, регулирующих взаимоотношения стран в пределах ЕС.

Кроме стремления европейских стран — членов ЕС выработать единые требования, действующие в пределах ЕС, следует учитывать и общую мировую тенденцию к согласованию международных правил, контролирующих лекарственную продукцию. Уже сейчас можно найти много общего в законодательных положениях и требованиях к лекарственным препаратам в странах ЕС и США. По инициативе ЕС с ноября 1991 года представители ЕС, США и Японии проводят периодические международные конференции (так называемые Международные конференции по гармонизации — ICH) по согласованию требований, предъявляемых к фармацевтической продукции в целях снижения расходов на разработку лекарственных препаратов и облегчения доступа к мировым рынкам сбыта фармацевтической продукции. Основной целью гармонизации (или, как кто-то удачно отметил, ее «Священным Граалем») является разработка единого мирового досье для получения торговой лицензии.

На последней (пятой по счету — ICH5) конференции в Сан-Диего, США, в ноябре 2000 года присутствовали свыше 1400 делегатов из разных стран мира, из которых более 200 человек представляли агентства по контролю за лекарственными средствами и другие государственные и межправительственные организации. За 10 прошедших лет были разработаны около 40 гармонизированных руководств, которые позволят упростить проведение сходных регулирующих процедур в ЕС, США и Японии и избежать дублирования исследований, проводимых при разработке новых лекарственных средств.

Если говорить о фармацевтической промышленности в нашей стране, то можно констатировать, что отечественным предприятиям уже сейчас необходимо соответствовать требованиям GМР — качественной производственной практике для того, чтобы экспортировать свою продукцию в развитые страны.

Система контроля за лекарственными средствами в ЕС за последнее время претерпела большие изменения и продолжает быстро развиваться, поэтому, чтобы лучше ее понять, следует кратко остановиться на истории вопроса. Ввиду обширности темы мы не претендуем на ее полное освещение, а остановимся лишь на некоторых аспектах и рассмотрим в качестве примера ситуацию в отдельных европейских странах.

В средние века в Европе предпринимались попытки контроля за лекарственными средствами. Примером может служить свод по контролю качества, применявшийся в 1316 году по отношению к лекарственным препаратам и специям, импортируемым из других стран лондонской гильдией бакалейщиков (торговцев перцем). Позже для контроля качества лекарственных препаратов стали издавать утвержденный перечень лекарственных средств, способов их приготовления и методов применения — фармакопею.

Первые фармакопеи появились в отдельных городах средневековой Европы, среди них — фармакопея, изданная в 1498 году гильдией врачей и фармакологов Флоренции. За ней последовало издание фармакопей в Барселоне (1535), Нюрнберге (1546), Кельне (1565), Риме (1583), Лондоне (1618), Эдинбурге (1699), Дублине (1807). Позже появились и общие фармакопеи стран (например, первая Британская фармакопея была издана в 1864 году).

В начале нашего столетия появились законодательные акты, многие положения которых послужили основой современных концепций в области контроля за лекарственными продуктами. Например, в 1925 году в Великобритании был принят Акт о терапевтических субстанциях, появлению которого предшествовало открытие Паулем Эрлихом противосифилитического препарата Сальварсан, поступившего в коммерческую продажу в 1911 году. Несмотря на то, что Сальварсан был синтезированным препаратом, он содержал примеси высокотоксичного вещества арсфенамина, которые можно было определить только посредством биологического тестирования. Поэтому в Великобритании каждая партию препарата, предназначенная для продажи, до получения разрешения на торговлю подвергалась проверке в Совете по медицинским исследованиям.

Необходимость биологического тестирования и (или) стандартизации веществ, чистоту и силу действия которых нельзя было измерить только химическими способами, привела к появлению Акта о терапевтических субстанциях. Его действие распространялось на вакцины, сыворотки, токсины, антитоксины, антигены, арсфенамины (например, Сальварсан), инсулин, шовный материал (кетгут). Этим Актом предусматривались система лицензирования, контролируемая Министерством здравоохранения Великобритании, и проведение инспекционных проверок фабричных помещений. Производители обязаны были вести регистрацию сбыта каждой партии контролируемой продукции. Акт устанавливал требования к этикеткам на упаковках для возможности идентификации производителя и партии товара. Система проверки независимыми государственными лабораториями партий товаров перед их поступлением в продажу (например, Национальным институтом биологических стандартов и контроля в Великобритании, Институтом Пауля Эрлиха в Германии, Институтом Пастера во Франции) осуществляется до сих пор во многих странах ЕС.

Как указывает сотрудник Британского агентства по контролю за лекарственными средствами Э. Картрайт в своей монографии «Лицензирование фармацевтических продуктов» (1991), фармацевтические и технические требования для получения торговой лицензии в ЕС были разработаны на основе существующих национальных систем (по контролю за лекарственными средствами) европейских стран преимущественно в ответ на трагические последствия, вызванные приемом талидомида. Они были направлены на отмену существующих национальных требований и замену их требованиями ЕС.

В 1946 году западногерманская компания, производящая мыло и косметику (Dalli-Werke, Maurer and Wirtz), организовала новую дочернюю фармацевтическую компанию «Chemie Grunenthal». В 1954 году «Grunenthal» выпустила в продажу в Гамбурге пробную партию комбинированного лекарственного препарата под названием Гриппекс (Grippex), содержащего талидомид. Этот препарат был предназначен для лечения инфекций дыхательных путей.

В 1957 году таблетки талидомида продавались в Западной Германии под торговой маркой Контерган (Contergan). «Grunenthal» продавала также в Западной Германии лекарственные препараты, содержащие талидомид в комбинации с другими веществами — аспирином (ацетилсалициловой кислотой), фенацетином, хинином, аминопирином, бацитрацином, дигидрострептомицином и секобарбитоном — для лечения различных патологических состояний, в том числе ринита, кашля, повышенной возбудимости, мигрени и бронхиальной астмы.

Фармацевтические компании приобрели у «Grunenthal» права на продажу или распространение препаратов, содержащих талидомид. Например, в Великобритании фирма «Distillers (Biochemicals) Ltd.» продавала талидомид под торговым названием Диставал (Distaval), в Канаде «Frank W. Horner» — под торговым названием Талимол (Talimol), а «William S. Merrell Co.» — под торговой маркой Кевадон (Kevadon). В торговой рекламе продукции, содержащей талидомид, особо подчеркивалось полное отсутствие его токсичности, поскольку было показано отсутствие острой токсичности при инъекции разовой дозы препарата. В 1959 году в одном из писем компании «Grunenthal» было отмечено, что при «длительном применении эффективность действия лекарственного препарата не снижается, так как нет нежелательных побочных эффектов».

Начиная с августа 1959 года из Западной Германии и других мест в компанию «Grunenthal» стали поступать отчеты о случаях периферической невропатии у пациентов — парестезиях и онемении пальцев ног, ступней и голеностопных суставов, позже распространяющихся и на пальцы рук. Через некоторое время пациенты начинали испытывать сильную мышечную боль и судороги, ощущение слабости в суставах и атаксию (расстройство координации движений). Из токсических эффектов со стороны ЦНС отмечались судорожные подергивания мышц лица, мышечная дрожь, затруднение речи и диплопия (двоение в глазах). В 1960 году в медицинской литературе появилось первое описание четырех случаев вызванного талидомидом полиневрита. К маю 1961 года врачи Великобритании сообщили о 90 случаях полиневрита.

В октябре 1960 года на конгрессе педиатров в Мюнхене Koserow и Pfeiffer продемонстрировали новорожденных с неизвестным ранее пороком развития — фокомелией (аномальное развитие проксимальных отделов конечностей; от греческого phoke — тюлень и melos — конечности).

В ноябре 1961 года на совещании педиатров Западной Германии в Дюссельдорфе было отмечено резкое увеличение случаев фокомелии, а доктор W. Lenz предположил, что этот порок развития может быть вызван использованием новых лекарственных препаратов.

В мае 1961 года доктор W. McBride из Сиднея впервые наблюдал фокомелию. В октябре он отметил еще несколько случаев и опубликовал свои наблюдения в декабре 1961 года в журнале «Lancet» (№ 2. — Р. 1358).

27 ноября 1961 года «Chemie Grunenthal» изъяла лекарственные препараты, содержащие талидомид, из продажи в Германии. Министерство здравоохранения Западной Германии опубликовало заявление, в котором высказало подозрение, что Контерган является основным фактором, вызывающим фокомелию. Препарат был изъят из продажи в Великобритании в тот же день в связи с его тератогенностью (способностью вызывать врожденные пороки развития у детей), в марте 1962 года — изъят из продажи в Канаде.

В США компания «William S. Merrell Co.» подала заявку в сентябре 1960 года на разрешение продажи таблеток талидомида под патентованным торговым названием Кевадон (Kevadon). Однако у медицинского чиновника, рецензирующего заявку в FDA, Френсиса О. Келси имелись сомнения относительно безопасности талидомида в связи с участившимися случаями заболеваемости периферическим невритом (об этом «Еженедельник Аптека» уже рассказывал в выпусках, посвященных деятельности FDA). Поэтому заявка на продажу все еще не была утверждена к тому времени, когда компания изъяла этот препарат из продажи в Германии.

ЗАКОНОДАТЕЛЬНЫЕ
ПОСЛЕДСТВИЯ КАТАСТРОФЫ

Министерство здравоохранения Великобритании предприняло меры для тщательного исследования безопасности новых лекарственных продуктов. Был создан Комитет по безопасности лекарственных продуктов (CSD), в состав которого вошли 11 научных работников, врачей и фармацевтов, а также немногочисленный секретариат. По свидетельству председателя Комитета сэра Деррика Данлопа, рекомендации касались только «разумной безопасности» лекарственных препаратов при их предполагаемом характере применения, «хотя безопасность и эффективность лекарственных средств часто сложно переплетаются, эффективность per se не относилась к функциям Комитета». Однако меры министерства были достаточно эффективными и проводились в сотрудничестве с фармацевтической промышленностью.

В 1968 году Парламент Великобритании принял Акт о лекарственных препаратах, который вступил в силу в сентябре 1971 года. Один из основных комитетов, консультирующих Лицензионное управление, был переименован в Комитет по безопасности лекарственных средств (CSM), в его функции входило оказывать консультативную помощь Лицензионному управлению и давать рекомендации по заключительным апелляциям, подаваемым Комиссией по лекарственным средствам. Были образованы и другие консультативные комитеты, в том числе Комитет по рецензированию лекарственных средств (CRM) и Комитет по стоматологическим и хирургическим материалам (CDSM), предназначенным для применения у человека, Комитет по ветеринарным препаратам (VPC) и Комиссия по Британской Фармакопее. Новый законодательный акт требовал изучения доказательств безопасности, качества и эффективности для всех лекарственных средств.

В Нидерландах в 1958 году Парламент принял новый билль, в соответствии с которым была создана новая система регистрации фармацевтических препаратов, а в 1963 — организован Комитет по оценке лекарственных средств (College ter Beordeling van geneesmiddeln). Его основными задачами стали оценка и регистрация лекарственных препаратов на основе безопасности, качества и эффективности. В 1978 году внесением поправки к законодательному Акту о голландских лекарственных средствах утверждались новые требования для регистрации лекарственных препаратов-генериков. Голландский комитет по оценке лекарственных средств занимает особое место среди стран — членов ЕС, поскольку является исполнительным органом — принимает решения об утверждении заявки на торговую лицензию или об отказе в ней. В других странах — членах ЕС регистрационные комитеты носят консультативный характер, хотя на практике их рекомендации крайне редко не принимаются во внимание.

В ФРГ в соответствии с первым Законом о немецких лекарственных препаратах 1961 года (AMG 1961) было создано Федеральное бюро здравоохранения (Bundesgesundheitsamt). Чтобы начать производство лекарственных препаратов, необходимо было получить разрешение местных властей (Lander), а регистрация патентованных лекарственных средств стала обязательной. Закон о лекарственных препаратах 1976 года устанавливал новые требования: лекарственные препараты должны быть одобрены в отношении безопасности, качества и эффективности; должен осуществляться постоянный контроль за имеющимися в продаже лекарственными средствами с точки зрения риска для здоровья и надзор за клиническими испытаниями, производством, контролем качества, импортом и продажей фармацевтических средств.

Дальнейшее развитие законодательства в отношении лекарственных препаратов в Европе тесно связано с историей образования и развития Европейского Сообщества. После основания ЕС в 1957 году появилась необходимость в разработке исчерпывающего общеевропейского лекарственного законодательства, способствующего созданию благоприятных условий для беспрепятственного функционирования общего рынка фармацевтических продуктов в Европе и согласования требований к лекарственным препаратам, предъявляемым существующими национальными контролирующими органами стран Европейского сообщества. Эти вопросы будут подробнее рассматриваться в следующих публикациях.

А. Спасокукоцкий