Системный подход к стандартизации при переходе на работу по правилам GMP, GDP, GCP, GLP

Постановлением Кабинета Министров Украины от 28 октября 2004 года № 1419 (далее Постановление) было предусмотрено, что с  1 января 2009 г. оборот лекарственных средств должен осуществляться в соответствии с требованиями надлежащей производственной, дистрибьюторской, лабораторной и клинической практик, которые гармонизированы с соответствующими директивами и руководствами Европейского Союза.

На уровне правительства была запланирована масштабная реформа, однако для ее реализации не были определены и полностью осуществлены необходимые мероприятия. Постановление предусматривало:

• до 1 декабря 2004 г. подать на рассмотрение Кабинета Министров Украины проект Порядка государственного контроля лекарственных средств в случае их ввоза в  Украину, предусмотрев проведение в полном объеме посерийного контроля их качества или наличие у производителя сертификата надлежащей производственной практики, выданного или признанного Государственной службой лекарственных средств и изделий медицинского назначения;
• обеспечить вступление указанной службы в  международную систему сотрудничества по  фармацевтическим инспекциям (PIC/S);
• разработать мероприятия относительно стимулирования отечественных производителей лекарственных средств с целью внедрения надлежащей производственной, дистрибьюторской, лабораторной и клинической практики.

С переходом на работу по правилам GMP, GDP, GCP, GLP мы должны подняться на принципиально новый уровень обеспечения качества, требующий введения европейской системы сертификации лекарственных средств, новых технических регламентов и стандартов и, соответственно, создания и функционирования новой системы стандартизации в рамках Министерства здравоохранения Украины. Однако работы по стандартизации упомянутым выше постановлением запланированы не были.

Лишь в сентябре 2006 г. по результатам совещания у первого вице-премьер-министра Украины Н.Я. Азарова было принято решение обсудить возможность делегирования Министерству здравоохранения функции государственной регистрации стандартов в сфере оборота как лекарственных средств, так и изделий медицинского назначения, включая процедуры сертификации. Было также предложено создать программу поэтапного внедрения стандартов GMP, GLP, GCP, GDP в Украине, что не было осуществлено.

Необходимо сразу указать на две принципиальные ошибки в пункте 15 протокольного решения относительно обсуждаемой проблемы:

во-первых, лекарственные средства и изделия медицинского назначения требуют двух совершенно разных систем сертификации и соответственно двух разных систем стандартизации и двух органов по стандартизации. Изделия медицинского назначения стандартизуют в рамках Национальной стандартизации, которой управляет Государственный комитет по вопросам технического регулирования и  потребительской политики (Госпотребстандарт). Лекарственные средства требуют построения другой системы стандартизации, которой должно управлять Министерство здравоохранения Украины и представлять ее на  международном уровне.

Во-вторых, развитие фармацевтического сектора стали почему-то связывать с внедрением только четырех нормативных документов. При этом не учитывался европейский опыт, в  соответствии с которым руководства по GMP, GLP, GCP, GDP находятся в большой и целостной системе нормативных документов, без которой внедрение только надлежащих практик не приведет к ожидаемым результатам.

Появилась идея, что стандартизацией и сертификацией фармацевтической продукции, которая включает лекарственные средства, должен управлять Госпотребстандарт. Несостоятельность этой идеи очевидна, если оценить систему сертификации лекарственных средств для международной торговли, принятую в ЕС. Система гарантии качества и сертификации лекарственных средств в  ЕС (далее — Система) включает такие элементы:

• лицензирование (то есть регистрацию) лекарственных средств;
• лицензирование производства и импорта на  основании результатов инспектирования на соответствие GMP и  регистрационной документации;
• лицензирование дистрибуции на основании результатов инспектирования на соответствие правилам надлежащей дистрибьюторской практики (GDP);
• независимый контроль качества, который связывают с независимостью контроля качества от производства, институтом уполномоченных лиц, а также государственным контролем качества на этапах регистрации и  реализации;
• фармакологический надзор (фармаконадзор);
• сертификацию субстанций Европейской Фармакопеей.

Таким образом, система гарантирования качества и сертификации является комплексной, а регистрация, лицензирование, инспектирование, фармаконадзор и другие процедуры — ее составные части. Управлять этой системой должен один орган. Вычленение из Системы элементов и  передача их другим органам (например, инспектирования на соответствие требованиям надлежащей производственной практики) приведет к путанице, несоответствиям и разрушению Системы. Кроме того, инспектирование на  соответствие GMP в мире проводится в обязательном порядке Инспекторатом по GMP/GDP, а не частными аудиторскими фирмами в рамках добровольной сертификации. Госпотребстандарт не сможет представлять Украину в PIC/S, Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH), Европейской Фармакопее, Европейском агентстве по оценке лекарственных средств (ЕМЕА), Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и др. Это прерогатива Министерства здравоохранения Украины.

Обеспечение качества лекарственных средств и  подтверждение соответствия (сертификация) должны проводиться на  соответствие определенным техническим регламентам и стандартам. Поэтому в соответствии с  элементами системы гарантирования качества и сертификации должны быть соответствующие блоки нормативно-правовых актов и нормативных документов. Такие блоки нормативных документов приняты в  Европейском Союзе, а также в других регионах и странах. В  рамках ICH идет постоянная работа по стандартизации, связанная с гармонизацией и/или взаимным признанием нормативных документов в мире.

В ЕС действует стройная система нормативно-правовых актов, технических регламентов и нормативных документов, изложенных в различных томах «Правил, регулирующих лекарственные средства в Европейском Союзе».

Цель настоящей работы — рассмотреть системный подход к стандартизации, который необходим для внедрения GMP, GLP, GCP, GDP.

Определим задачи, стоящие перед стандартизацией (рис. 1).

Рис. 1. Основные задачи стандартизации

Основная задача стандартизации связана с  принятием комплекса гармонизированных руководств и технических регламентов, всесторонне регламентирующих фармацевтическую продукцию. По этому вопросу ведутся дискуссии относительно статуса руководств; предлагается не разрабатывать руководства, а делать приложения к  приказам Министерства здравоохранения Украины и регистрировать их в Министерстве юстиции. Как решается этот вопрос в ЕС, четко определено в документе ЕМЕА «Procedure for European Union guidelines and related documents within the pharmaceuticallegislative framework» («Процедура относительно руководств и сопутствующих документов Европейского Союза в рамках фармацевтического законодательства»), перевод которого был опубликован в «Еженедельнике АПТЕКА» 5 февраля 2007 г. № 5 (576).

Если в ICH и ЕС приняты руководства, то аналогичные гармонизированные документы должны быть приняты в Украине. Если в ЕС эти руководства стали обязательными и вошли в законодательство, то необходимо определенными нормативно-правовыми актами вводить их в  законодательство Украины; при этом руководство становится частью технического регламента. Если руководства в ЕС имеют рекомендательный характер, то их следует вводить только приказами МЗ Украины. Так, например, в ЕС сначала было издано Руководство по GMP, параллельно были изданы две директивы, в которых указаны только принципы GMP. Поэтому вначале нам тоже необходимо принять Руководство по GMP и решить, каким нормативно-правовым актом сделать положения этого руководства обязательными. Вероятно, вначале ими могут стать Лицензионные условия, в  которых надо указать основные принципы GMP и сделать ссылку на обязательность выполнения требований, изложенных в Руководстве по GMP. Так же, видимо, следует поступить в случае Руководства по GDP. Что касается руководств по GLP и GCP приказ об их введении в действие в качестве обязательных необходимо будет, видимо, только зарегистрировать в Министерстве юстиции Украины. Однако очевидно, что это будут только первые шаги для пересмотра Закона Украины «О лекарственных средствах», который необходимо приводить в соответствие с Директивой 2001/83/ЕС Европейского Парламента и Совета ЕС от 6 ноября 2001 г. «О своде законов Сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека» с  дополняющими ее директивами.

Чтобы эффективно решить основную задачу, необходимо разработать систему стандартизации фармацевтической продукции Министерства здравоохранения Украины и принять основополагающие стандарты, регламентирующие эту систему.

Приказом Министерства здравоохранения Украины от 14 сентября 2005 г. № 471 введен в  действие и опубликован один из основополагающих стандартов СТ МОЗУ 42-1.0:2005 «Фармацевтическая продукция. Система стандартизации. Основные положения». Дополнительно необходимо издать приказ, который должен быть зарегистрирован в Министерстве юстиции Украины о том, что Минздрав является органом по стандартизации фармацевтической продукции, формирует систему и службу стандартизации, устанавливает в  своих стандартах правила разработки, принятия и актуализации нормативных документов, ведет их учет и поддерживает информационную сеть. Кроме того, в 2008 г. необходимо разработать и  принять СТ МОЗУ 42-1.2:2005 «Фармацевтическая продукция. Система стандартизации. Правила разработки и принятия нормативных документов МЗ Украины», а также запланировать разработку других основополагающих стандартов.

И, наконец, третья важная задача. Чтобы эффективно решать проблемы стандартизации фармацевтической продукции, в Украине должна быть создана соответствующая служба стандартизации с инфраструктурой, позволяющей на постоянной основе планировать, разрабатывать и вводить в действие нормативные документы, а также регулярно актуализировать их в соответствии с уровнем развития науки и техники и  изменением международных норм. Эта инфраструктура должна включать Министерство здравоохранения Украины как орган по стандартизации фармацевтической продукции, Совет по стандартизации, технические комитеты и базовые организации, а также соответствующую информационную сеть. То есть, Минздрав на постоянной основе должен планировать, финансировать и поручать разработку нормативных документов техническим комитетам (базовым организациям) или назначать для этого группы разработчиков с руководителем (докладчиком) и  соруководителем (содокладчиком), как это принято ЕМЕА и ICH.

Рассмотрим структуру комплекса нормативных документов, которые необходимы для перехода на работу по правилам GMP, GLP, GCP, GDP (рис. 2).

Рис. 2. Требуемая система нормативных документов

Первый блок составляют основополагающие стандарты, регламентирующие систему стандартизации Министерства здравоохранения Украины.

Следующие блоки нормативных документов фактически соответствуют элементам Системы сертификации лекарственных средств для международной торговли; это нормативные документы, регламентирующие качество, регистрацию, производство, дистрибуцию, розничную торговлю и фармаконадзор.

Чтобы приступить к обеспечению качества на этапе производства, необходимо установить критерии качества. Минимальные показатели качества для лекарственных форм, субстанций, сырья и материалов устанавливают на государственном уровне в Фармакопее. В связи с этим, прежде всего необходимо на постоянной основе разрабатывать и актуализировать фармакопейные статьи и монографии.

Что касается качества конкретных лекарственных средств, то оно устанавливается в регистрационном досье. Чтобы правильно разработать и  исследовать препарат, а затем составить регистрационные документы, необходимы 5 блоков специализированных руководств: регуляторные руководства, руководства по качеству, по биотехнологии и биологическим препаратам, по доклиническим исследованиям и по клиническим испытаниям.

Качество лекарственных средств закладывается на этапе фармацевтической разработки, для которой должен быть установлен общий методологический подход и специальные подходы в отношении различных лекарственных форм, препаратов-генериков и оригинальных лекарственных средств. Качество, заложенное при фармацевтической разработке, проходит экспертизу на этапе регистрации и обеспечивается: при производстве лекарственных средств путем соблюдения правил GMP, при дистрибуции — путем соблюдения правил GDP, а при розничной реализации — правил GPP. Эффективность и безопасность разработанных лекарственных средств подтверждается на этапах доклинических и клинических исследований, а безопасность выведенных на рынок препаратов — опытом клинического применения. Объективность данных при этом обеспечивается посредством соблюдения правил GLP и GCP, а также руководства по фармаконадзору. Другими словами, если критерии качества не определены, а качество не заложено, то обеспечение качества и его исследование — это нонсенс.

Таким образом, прослеживается четкая связь и логическое взаимодействие между нормативными документами, регламентирующими критерии качества и контроль качества, требования к фармацевтической разработке и регистрационному досье, обеспечение качества при производстве, дистрибуции, розничной реализации, порядок проведения доклинических и клинических исследований, а также фармакологического надзора. Такая связь требует не просто введения 4 основополагающих руководств по GMP, GDP, GCP, GLP, а принятия и постоянной актуализации системы нормативных документов.

Система отраслевых нормативных документов необходима не только для того, чтобы выставить уровень качества и его обеспечения; она является основой для понимания между разработчиками и  экспертами, между производителями и инспекторами, между исследователями и аудиторами.

Без системного подхода успеха быть не может. На этом пути в Украине есть определенные достижения:

• введена Государственная Фармакопея Украины и 2 приложения к ней;

• создана современная структура регистрационного досье (приказы Министерства здравоохранения Украины от 26.08.2005 г. № 426; от 1.03.2006 г. № 95);

• приняты 6 руководств по  качеству и 2 клинических руководства (фармацевтическая разработка, спецификации, испытания стабильности, производство ГЛС, валидация процессов, вспомогательные вещества, биодоступность и биоэквивалентность, надлежащая клиническая практика (GCP));

• введены гармонизированные руководства по GMP и GDP.

В настоящее время необходимо актуализировать руководство по GMP и ввести ряд рекомендаций PIC/S; разработать и ввести в действие руководства по GLP и инспектированию на соответствие GLP, руководства по качеству на основании 30 руководств ЕС и ICH; 71 руководство и 140 статей и монографий Государственной Фармакопеи Украины по биологическим/биотехнологическим препаратам; 54 руководства по доклиническим испытаниям; 176 руководств по клиническим испытаниям; гармонизированное руководство по фармаконадзору; руководство по надлежащей аптечной практике (GPP), а также следующие приложения к национальной Фармакопее. Кроме того, Держспоживстандарт должен ввести 34 стандарта ДСТУ ISO по вопросам стерилизации и чистых помещений, на  которые ссылается Руководство по  GMP; в настоящее время в  Украине введено только 11 таких стандартов.

До 1 января 2009 г. осталось около 8 мес. Хотелось бы пожелать руководству Министерства здравоохранения Украины и всей фармацевтической общественности справиться за этот срок с проведением указанных работ по стандартизации, однако весь комплекс этих работ вряд ли удастся сделать за этот период. Поэтому необходимо установить приоритеты и постараться разработать и ввести в действие:

• актуализированные руководства по GMP, GDP, GCP;
• руководства по GLP и  инспектированию на соответствие GLP,
• максимально возможное количество руководств по качеству, необходимых для работы по  правилам GMP и составлению раздела регистрационного досье, посвященного качеству;
• руководства по  биотехнологии и фармакопейные монографии/статьи, на которые ссылается руководство по GMP;
• руководства по  клиническим испытаниям, на которые ссылается руководство по GCP.

Эта работа должна быть поручена профессионалам как в научных вопросах, так и в вопросах стандартизации.

Хочется подчеркнуть, что внедрение надлежащих практик GMP, GDP, GCP, GLP имеет две стороны медали:

во-первых, государство должно установить нормы, регламенты и законы, постоянно их актуализируя. Кроме того, государство должно создать соответствующие инспекционные службы и подготовить компетентных инспекторов, экспертов, аудиторов. Министерству здравоохранения Украины необходимо также обеспечить вступление в  соответствующие международные организации, например, Инспектората по GMP/GDP в  PIC/S для развития международной торговли.

Во-вторых, производители, дистрибьюторы, исследовательские центры и клинические базы должны вложить финансовые средства, приложить усилия и выйти на уровень работы по правилам GMP, GDP, GCP, GLP. Для этого, как указано в постановлении, им должны быть созданы определенные преференции — меры, стимулирующие внедрение надлежащих практик. Такой мерой может быть, например, освобождение от налогов, в частности, от НДС по договорным работам на разработку новых препаратов или закупку оборудования.

В  заключение хочется отметить связь науки с  новыми стандартами. С введением гармонизированных нормативных документов возрастает наукоемкость фармацевтической продукции. При этом производство в соответствии с этими стандартами будет требовать от науки все более высокого уровня фармацевтической разработки и экспериментальных исследований. Это, в свою очередь, потребует инвестиций в науку. Надеемся, что научные учреждения проведут техническое переоснащение, а научные работники окажутся востребованными на рынке, уровень которого будет определяться гармонизированными стандартами. n

Н.А. Ляпунов, А.И. Гризодуб, Е.П. Безуглая (ГП «ГНЦЛС», ГП «НЭФЦ»)