Производство стерильных ЛС согласно требованиям GMP

Людмила Безпалько

Открыла научно-практический семинар генеральный директор ЗАО НПЦ «Борщаговский химико-фармацевтический завод» Людмила Безпалько, кратко очертив основные этапы развития предприятия, история которого началась с 1947 г. Сегодня завод является научно-производственным центром и активно сотрудничает с научно-исследовательскими институтами страны с целью внедрения в  производство новых ЛС. Кроме того, на предприятии действует интегрированная система управления качеством ISO/GMP. В 2001 г. ЗАО НПЦ «Борщаговский химико-фармацевтический завод» первым среди фармацевтических предприятий Украины сертифицировал на соответствие GMP участок по  производству стерильных антибиотиков и  антибиотиков в капсулах, а также лабораторию контроля качества, а с января 2009 г. уже все ЛС будут производиться согласно стандартам GMP. Также внедрены системы качества с учетом международных стандартов IS0-9001, ISO-14 000 и следующий шаг — внедрение стандартов ISO-18 000. Л. Безпалько отметила, что на предприятии работают специалисты, стремящиеся к постоянному усовершенствованию знаний, поэтому проведение подобных семинаров необходимо и важно для их дальнейшего профессионального роста.

Докладчики и  организаторы семинара: Юрий Подпружников, Виктория Георгиянц, Татьяна Ларионова, Людмила Алмакаева, Сергей Коваленко

Поприветствовав собравшихся, проректор по научной работе НФаУ, профессор Сергей Коваленко сделал акцент на том, что более 1 млн организаций в 170 странах мира получили сертификаты соответствия стандартам ISO 9001, подтверждая наличие гибкой и эффективной структуры для качественного управления процессами разработки, производства, поставки продукции и услуг для своих клиентов во всех отраслях. Докладчик отметил, что только своевременно принятые правильные управленческие решения, основанные на последних достижениях в сфере управления качеством и  экологического менеджмента, могут помочь добиться стабильного дохода и последующего развития предприятия. Изменения требований потребителей и конкуренция существенно меняют современный стиль ведения бизнеса. В связи с  глобальными изменениями мировой экономики и, в  частности, фармацевтического сектора, ректоратом НФаУ было принято решение об организации кафедры управления качеством, которая начала свою деятельность в 2002 г. и  является выпускающей кафедрой для студентов специальности «Качество, стандартизация и  сертификация». После получения квалификации специалиста или магистра выпускники способны решать вопросы оптимизации деятельности предприятия, обеспечивать создание, подготовку к  сертификации, поддержку систем управления качеством и экологического менеджмента в  соответствии с требованиями международных стандартов ISO 9001, ISO 14 000, а также правил GMP. С. Коваленко обратил внимание участников семинара на возможность получения второго высшего образования по этой специальности.

Директор «ГНЦЛС», доктор фармацевтических наук, профессор Виктория Георгиянц рассказала об основных направлениях работы центра по созданию и внедрению в  производство современных стерильных ЛС. Большинство отечественных оригинальных препаратов, присутствующих на украинском фармацевтическом рынке, являются разработками этого учреждения, в котором с 1960 г. открыта лаборатория стерильных инъекционных ЛС. Докладчик отметила, что стерильные формы занимают более 20% рынка ЛС, однако их количество имеет тенденцию к уменьшению. В развитых странах существуют программы по предотвращению безосновательного применения инъекционных ЛС с целью уменьшения их негативных последствий. В. Георгиянц проинформировала присутствующих об основном направлении работы «ГНЦЛС» в последние годы — разработке и внедрении в  производство инфузионных препаратов, как оригинальных, так и генерических.

Проблемы, касающиеся производства стерильных ЛС в соответствии с  действующими требованиями GMP, в своем докладе рассмотрел доктор фармацевтических наук, профессор НФаУ Юрий Подпружников. Он отметил, что основным принципом производства стерильной продукции является минимизация риска контаминации микроорганизмами, частицами и  пирогенами. Никакая конечная стадия процесса или испытание готовой продукции не могут рассматриваться как единственный фактор, подтверждающий стерильность или другие стороны качества продукта.

Согласно GMP, существуют такие типы стерильной продукции: ЛС, подлежащие стерилизации, и ЛС, произведенные в асептических условиях. На этой градации базируется подход к  конструированию производственных помещений, валидации технологических процессов, выборе соответствующих классов чистоты для различных операций и стадий процесса.

Общие требования GMP к  производству стерильной продукции предусматривают наличие чистых зон, доступ персонала и/или поступление материалов, оборудование которых должно происходить через воздушные шлюзы. Чистые зоны классифицируются в  соответствии с необходимыми характеристиками окружающей среды. Каждая технологическая операция требует определенного класса чистоты в  функционирующем состоянии для сведения к  минимуму риска контаминации частицами или микроорганизмами, в том числе и риска перекрестной контаминации. Эти зоны или помещения проектируются таким образом, чтобы обеспечивать определенный класс чистоты в  оснащенном и функционирующем состоянии. Оснащенное состояние — условие, при котором система чистого помещения полностью подготовлена, производственное оборудование полностью установлено и готово к работе, однако технологический процесс и персонал отсутствуют. Функционирующее состояние (в новых требованиях GMP — эксплуатируемое) — условие, при котором помещение и оборудование функционируют в установленном режиме с  определенным количеством работающего персонала.

Для производства стерильных ЛС выделяют такие классы чистоты, для каждого из которых существует максимально допустимое количество частиц в воздухе:

• класс А: локальная зона операций высокого риска для качества продукции (фасовка, укупорка, приготовление и смешивание компонентов в асептических условиях) с  ламинарным (однонаправленным) потоком, скорость воздуха которого составляет 0,45 м/с±20%;

• класс В: окружающая среда для зоны класса А в случае приготовления и  наполнения в асептических условиях;

• классы С и D: предназначены для осуществления менее критических стадий производства стерильной продукции.

Докладчик подробно осветил мониторинг системы воздухоподготовки чистых помещений в функционирующем состоянии с  использованием таких методов микробиологического контроля, как седиментация на пластины, отбор проб из объема воздуха и  поверхностей, каждый из которых не должен наносить ущерб защите зоны. Следует также проводить дополнительный микробиологический контроль после валидации систем, очистки, санитарной обработки, ремонтных работ и т.п. По  результатам контроля частиц и микроорганизмов на предприятии должны быть установлены предупреждающий предел и предел принятия незамедлительных мер.

Отдельно Ю. Подпружников остановился на требованиях к помещениям и  оборудованию для стерильного производства. В  чистых помещениях (зонах) все открытые поверхности должны быть гладкие, непроницаемые и  неповреждаемые для сведения к минимуму образования и накопления частиц или микроорганизмов. Еще одним условием является возможность многократного использования очищающих (а при необходимости — и  дезинфицирующих) средств. Для уменьшения накопления пыли и облегчения уборки в помещениях не должно быть углублений, не поддающихся очистке, как можно меньше выступающих краев, полок, шкафов; также нежелательно использование трудноочищаемых раздвижных дверей. Подвесные потолки должны быть герметизированы с целью предотвращения контаминации из пространства над  ними. Трубы, каналы и другие коммуникационные сооружения устанавливаются таким образом, чтобы не было углублений и незакрытых отверстий. Система предупреждения, оповещающая о недостаточной подаче воздуха (ALARM-система), всегда должна находиться в состоянии готовности.

Конструкция оборудования должна не оказывать негативного воздействия на  продукцию, которая с его помощью производится, и  не выделять примесей при стадиях технологической обработки. Насколько это возможно, оборудование и средства обслуживания должны быть спроектированы и установлены таким образом, чтобы рабочие операции, ремонтные работы и техническое обслуживание проводились с  доступом вне чистой зоны. Если же обслуживание оборудования происходит все-таки внутри ее с  нарушением правил асептики, то зона должна быть очищена, продезинфицирована и/или простерилизована до возобновления процесса.

Установки по производству воды и системы ее распределения проектируют, конструируют и эксплуатируют таким образом, чтобы обеспечивалась надежная подача воды и не превышалась их проектная эксплуатационная мощность. Воду необходимо производить, хранить и  распределять таким образом, чтобы обеспечить соответствующее качество и исключить контаминацию, для чего делается кольцо с  постоянной циркуляцией воды при температуре не менее +70 °С. Такое оборудование, как стерилизаторы, системы обработки и фильтрации воздуха, газовые фильтры, подлежит валидации, ревалидации, плановому техническому обслуживанию, и их повторный ввод в эксплуатацию после простоя должен быть разрешен на основании специального допуска.

К основным стадиям технологического процесса приготовления стерильных ЛС докладчик отнес подготовку производства, приготовление/обработку продукта, фильтрацию, фасовку, укупорку, стерилизацию продуктов в первичной (конечной) упаковке, упаковку и маркировку, очистку оборудования, протоколирование. На всех стадиях технологического процесса, включая стадии, предшествующие стерилизации, необходимо осуществлять мероприятия, сводящие к минимуму возможность контаминации. В случае если на  предприятии производится продукция разного происхождения, возникает необходимость проектирования раздельных помещений и  расположения в них отдельных видов продукции. Так, продукцию микробиологического происхождения (например, живые вакцины) не следует производить и фасовать в зонах, используемых для производства других ЛС. В то же время вакцины, содержащие погибшие микроорганизмы или извлечения из бактерий, после инактивации могут быть расфасованы в тех же помещениях, что и другие стерильные ЛС. В чистых зонах, особенно при проведении технологических процессов в асептических условиях, количество и деятельность персонала должны быть минимальными, а его передвижения — методичными и  контролируемыми. Это требование вполне логично объясняется необходимостью избежать избыточного выделения микроорганизмов при усиленной двигательной активности человека. Кроме того, следует учесть свойства технологической одежды, предусмотренной для чистых помещений: температура и влажность окружающей среды не должны быть выше приемлемых параметров, чтобы не создавать дискомфорта для персонала в этой одежде. Следует использовать только соответствующие исходные сырье и  материалы, микробная контаминация которых должна быть минимальной, спецификации к ним должны содержать требования к  микробиологической чистоте, которая оценивается при входном контроле, причем сырье для производства стерильных ЛС более жестко нормируется по количеству живых микроорганизмов. Источники воды, оборудование для обработки воды и обработанную воду необходимо регулярно контролировать на  химическую и биологическую контаминацию, а также на контаминацию эндотоксинами (при необходимости); результаты контроля и любых предпринятых действий следует протоколировать. Первичные упаковки, емкости, оборудование и  любые другие предметы, которые требуются в  чистой зоне при ведении технологического процесса в асептических условиях, должны быть простерилизованы приемлемым способом, и переданы туда через вмонтированный в стену стерилизатор с двусторонним доступом или другим способом, предотвращающим контаминацию.

В чистых зонах необходимо свести к минимуму использование, а также наличие емкостей и материалов, для которых свойственно образование частиц (в том числе волокон). Первичные упаковки должны подвергаться обработке, предотвращающей выделение частиц; уровень механических включений должен быть установлен в спецификациях и оцениваться для всех применяемых компонентов на соответствующих стадиях процесса, а также в готовой продукции. С  целью предотвращения риска повторной контаминации при планировании этапов технологического процесса следует учесть необходимость обеспечения соответствующих условий хранения и обращения с компонентами первичной упаковки, емкостей и оборудования (или его частей) после окончания процесса очистки, а также промежуточных продуктов производства. Поэтому необходимо ограничить временные интервалы между всеми этапами технологического процесса в соответствии с условиями хранения продуктов и материалов и установить максимально допустимое время для каждого вида продукции с  учетом ее состава и утвержденных способов хранения.

Все растворы, особенно инфузионные жидкости большого объема, по  возможности необходимо подвергать стерилизующей фильтрации непосредственно перед фасованием. Перед стерилизацией необходимо контролировать уровень микробной нагрузки. Рабочие границы контаминации должны быть установлены непосредственно перед стерилизацией. Эффективность применяемых методик и способов следует подтвердить путем валидационных испытаний, которые следует повторять регулярно в соответствии с графиком, а также при любом значительном изменении в  процессе или оборудовании. В то же время любая валидация не должна подвергать риску технологический процесс.

Санитарная обработка чистых зон также имеет большое значение, потому они должны быть старательно очищены согласно письменной программе. При проведении дезинфекции необходимо использовать несколько типов дезинфицирующих средств, а для выявления развития стойких штаммов нужно производить регулярный контроль. Дезинфицирующие и моющие средства, используемые в классе чистоты А и В, должны быть стерильными перед использованием.

Докладчик напомнил слушателям о том, что в асептическом производстве широко используются изолирующие технологии с  исключением присутствия человека в  производственной зоне изоляторов, в результате чего значительно снижается риск микробиологической контаминации продукции из окружающей среды. Изолятор и его окружение должны быть сконструированы таким образом, чтобы в соответствующей зоне обеспечивалось необходимое качество воздуха. Передача материалов в середину изолятора и из него — один из самых серьезных источников контаминации, хотя в рабочей зоне всех таких устройств может отсутствовать ламинарный поток воздуха. Кроме того, изолятор должен находиться в помещении с  классом чистоты не менее D. Его эксплуатация может быть начата только после проведения соответствующей валидации, при которой нужно учесть все критические факторы изолирующей технологии, например, качество воздуха в  середине и снаружи изолятора, процессы передачи и целостность изолятора, его санитарную обработку.

Технология выдувания/дозирования/герметизации при производстве асептических ЛС сейчас широко используется в мире. Она осуществляется специально сконструированными машинами, где в  автоматическом комплексе в течение одного безостановочного процесса из термопластного гранулята формируют контейнеры (первичные упаковки), которые наполняют и герметизируют. Это оборудование с эффективным потоком воздуха класса А, если продукция не стерилизуется в  конце, может быть установлено в окружающей среде класса С, а если она подвергается финишной стерилизации, тогда допускается установка в  окружающей среде класса D. Учитывая особенности и  специфику этой технологии, необходимо уделять особое внимание конструкции и квалификации оборудования, процессам валидации, пространству чистой комнаты, которая является окружающей средой для расположенного в ней оборудования, обучению оператора, его одежде, вмешательствам в  критическую зону оборудования, в том числе любой монтаж в асептических условиях перед началом дозирования.

Ю. Подпружников также отметил, что в чистых зонах должно присутствовать минимально необходимое количество персонала, обученного требованиям к стерильному производству (в том числе основам микробиологии). Переодеваться и мыться сотрудники должны согласно письменным методикам, разработанным для сведения к минимуму риска контаминации одежды для работы в чистых зонах. Персонал, участвующий в  обработке материалов из тканей животных или работающий с культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем производственном процессе, не должен входить в  зоны производства стерильной продукции, если им не соблюдены строгие и четко установленные методики касательно входа. Повседневную одежду запрещается вносить в комнаты для переодевания, ведущие в помещения классов В и С. Каждый работник в зоне класса А/В должен быть обеспечен чистой стерильной (простерилизованой или прошедшей соответствующую санитарную обработку) защитной одеждой для каждой смены или хотя бы на  один день, если это оправдано результатами контроля.

Общие требования к  стерилизации ЛС и ее виды также были рассмотрены в докладе. Перед выбором любого процесса стерилизации необходимо продемонстрировать при помощи физических измерений и, если возможно, биологических индикаторов, что он подходит для конкретной продукции и эффективен для достижения необходимых условий стерилизации во  всех частях продукта для каждого типа загрузки. Валидацию процесса необходимо повторять через установленные графиком промежутки не реже 1 раза в год, а также всегда в случае внесения существенных изменений в оборудование. Протоколы с результатами составляются для каждого цикла стерилизации и являются частью документации при выдаче разрешения на выпуск серии ЛС.

Существуют такие виды стерилизации:

• термическая (влажный жар, сухой жар);

• стерилизующая фильтрация с последующей стерилизацией паром;

• облучением;

• оксидом этилена.

Для контроля процесса стерилизации влажным жаром необходимо проверять как температуру, так и давление. Регулирующие приборы, как правило, должны быть независимыми от контролирующих приборов и записывающих устройств. Используемые для этих целей автоматизированные системы управления и  контроля должны пройти валидацию, гарантируя соблюдение требований к критическому процессу. На протяжении всего периода стерилизации необходимо постоянно проверять показания температурного зонда. Пар должен быть определенного качества, содержащий такое количество примесей, которое не может вызвать контаминации продукта или оборудования. Очень важны и способы загрузки, поскольку от этого зависит однородность стерилизации для каждой единицы продукции.

Процесс стерилизации сухим жаром предусматривает циркуляцию воздуха внутри камеры и поддержку избыточного давления для предотвращения поступления в нее нестерильного воздуха. Любой подаваемый воздух должен быть пропущен через фильтры НЕРА (High Efficiency Particulate Air — высокоэффективная очистка воздуха). В случае устранения пирогенов с помощью этого процесса необходимо провести испытания, как часть валидации, с умышленным использованием эндотоксинов.

Стерилизующая фильтрация используется в случаях невозможности проведения термической стерилизации продукта в  окончательной первичной упаковке в силу присущих ему особенных характеристик как дополнительный, но недостаточный способ предварительной деконтаминации. Растворы и  жидкости пропускают через стерильные фильтры с  номинальным размером пор 0,22 мкм (или менее) либо через фильтр с аналогичной способностью задерживать микроорганизмы в предварительно простерилизованные первичные упаковки. Такие фильтры устраняют большинство бактерий и  плесневых грибов за исключением некоторых вирусов и микоплазм, поэтому возможно дополнение процесса фильтрации термической обработкой определенного уровня. Один и тот же фильтр не следует использовать в течение более чем одного рабочего дня за исключением случаев, когда более продолжительное использование прошло валидацию. Кроме того, фильтр не должен влиять на продукцию через удержание ее ингредиентов или выделение в  нее веществ.

Стерилизация облучением используется редко, в основном для материалов и  продукции, чувствительных к нагреванию. Доза излучения измеряется при помощи дозиметров, показания которых не зависят от интенсивности излучения, однако обеспечивают количественную регистрацию дозы излучения, поглощенной стерилизуемой продукцией. Датчики устанавливаются перед облучением на достаточно близком расстоянии друг от друга, чтоб обеспечить контроль во всех местах, поддающихся облучению. Стерилизация окисью этилена используется в крайних случаях, когда невозможно использовать другой способ.

Докладчик также остановился на  основных аспектах квалификации оборудования для стерилизации продукции. К документам, которые используются при проведении квалификации оборудования, относятся руководство по качеству 42-3.4:2004 «Лекарственные средства. Производство готовых лекарственных средств», руководство по  качеству 42-3.5:2004 «Лекарственные средства. Валидация процессов», ДСТУ ISO 11134:2004 «Стерилизация медицинской продукции — требования к валидации и поточному контролю — промышленная стерилизация паром».

Критерием приемлемости является степень надежности стерилизации (СНС), которая, согласно Государственной Фармакопее Украины, равна 10–6 и означает, что в серии готового продукта объемом 106 единиц упаковок, подвергнутой стерилизации, существует вероятность обнаружить не более одного жизнеспособного микроорганизма. Валидации подвергаются месторасположение температурных зондов, способы загрузки материала, параметры процесса, использование биологических индикаторов и оборудование. Биологические индикаторы — это стандартизованные препараты определенных микроорганизмов, которые используются для оценки эффективности процедуры стерилизации. Критерии приемлемости оценки биоиндикаторов: исходное количество жизнеспособных микроорганизмов должно быть не менее 5х105 на носитель; при обработке биологического индикатора паром при температуре 121 °C в течение 6 мин сохраняются жизнеспособные тест-микроорганизмы, в течение 15 мин происходит их полная гибель.

Отдельный доклад Юрий Подпружников посвятил перспективным изменениям в требованиях GMP EC к производству стерильных ЛС, вступающих в действие с марта 2009 г. и марта 2010 г. Они касаются классификации чистых помещений, их мониторинга и нормирования по частицам; количества контейнеров, заполняемых питательной средой при валидации; укупорки флаконов алюминиевыми колпачками.

Изменения в нормируемых количествах частиц заключаются в значительном послаблении в нормировании частиц  5,0 мкм в  зонах класса А (в оснащенном и эксплуатированном состоянии допускается 20 частиц) и В (в оснащенном состоянии допускается 29 частиц); существенном (~30%) послаблении в нормировании частиц  5,0 мкм в классах В (эксплуатационном состоянии), С и D, а также в некотором (<1%) послаблении в нормировании частиц  0,5 мкм для всех классов чистоты. Для доказательства класса чистоты в процессе квалификации (классификации) чистых помещений, определения количества мест отбора проб, размера (объема) отбираемых образцов, методов оценки данных, методологии доказательства постоянного соответствия установленным классам чистоты приведены прямые ссылки на стандарты ISO 14644.

При мониторинге чистых помещений размещение контрольных точек для отбора проб происходит согласно результатам классификации помещений и исходя из анализа рисков. В изменениях к GMP EC размер отбираемых проб воздуха зависит от характеристик системы для отбора, при этом нет необходимости в том, чтобы объем отбираемой пробы был таким же, как и при классификации чистого помещения, в отличие от редакции GMP 2003 г., где для текущего контроля общий объем отбираемого образца должен быть не менее 1 м³ для зон А и В и такой же объем предпочтителен для зоны С.

Для зон класса А, согласно требованиям GMP, необходим непрерывный мониторинг при ведении критического процесса (кроме процессов с живыми микроорганизмами), та же система мониторинга устанавливается для класса В, но с меньшей частотой отбора проб. Контроль зон С и D происходит по принципу управления риском качества. Для каждой зоны устанавливается предупреждающий предел и предел, требующий незамедлительных действий, объединенные в  систему корректирующих и предупреждающих мероприятий (САРА system — Corrective action and preventive action). Системы контроля могут быть такими: независимые счетчики, последовательно расположенные точки отбора, соединенные с одним счетчиком, и их комбинация. При этом учитывается диаметр, длина трубопроводов, их загибы.

Постоянное соответствие чистых помещений классу чистоты подтверждается проведением определенных видов контроля:

• постоянный — выполняемый непрерывно;

• с малой периодичностью (частый) — выполняемый в эксплуатируемом помещении с периодичностью не более 1 ч;

• один раз в 6 мес — выполняемый со средним интервалом <183 дней, ни один из интервалов не >190 дней;

• один раз в 12 мес — выполняемый со средним интервалом <366 дней, ни один из интервалов не >400 дней;

• один раз в 24 мес — выполняемый со средним интервалом <731 день, ни один из интервалов не >800 дней.

Данные мониторинга, который, как правило, проводят в эксплуатируемом состоянии, используются для оценки состояния чистых помещений, и они могут служить основой для определения периодичности контроля. Периодичность контроля концентрации аэрозольных частиц для классов 1–5 по ISО (классы А, В по GMP) — 1 раз в 6 мес, для классов 6–9 по ISО (класс В в эксплуатируемом состоянии, классы С, D) — 1 раз в 12 мес. Периодичность дополнительного контроля (определение расхода или скорости потока воздуха, перепад его давления) — 1 раз в 12 мес. Другие виды контроля — качество монтажа и целостности фильтров, визуализация воздушных потоков, загрязнений, вносимых в чистое помещение извне, проводятся с периодичностью 1 раз в 24 мес. Докладчик обратил внимание присутствующих, что в  случае оборудования чистых помещений средствами постоянного или частого мониторинга концентрации аэрозольных частиц и перепада давления воздуха, периодичность контроля, дополнительного контроля и других его видов может быть увеличена при условии, что результаты мониторинга останутся в заданных пределах. Если же результат контроля выходит за установленные пределы, производят корректирующие действия и  проводят реквалификацию чистого помещения.

Реквалификацию чистого помещения проводят в случаях устранения причины его несоответствия установленным требованиям; значительного отклонения в условиях эксплуатации (использования); любого значительного перерыва в движении воздуха, влияющего на работу в нем; проведения специального технического обслуживания, также влияющего на работу.

Ю. Подпружников озвучил перспективные изменения в Приложении 1 GMP ЕС, касающиеся валидации асептических процессов с  использованием фасовки питательных сред. Согласно требованию Приложения 1 GMP ЕС версии 2003 г., в случае производства небольших серий количество первичных упаковок, заполняемых питательной средой, должно как минимум соответствовать размеру серии продукции. Во всех остальных случаях минимальное количество наполняемых единиц контейнеров составляет 3 тыс., ни одна из которых после наполнения не должна обнаруживать рост микроорганизмов.

Минимальное количество наполняемых единиц, согласно Приложению 1 GMP ЕС версии 2009 г., в случае производства небольших серий должно соответствовать размеру промышленной серии. Во всех остальных случаях минимальное количество наполняемых контейнеров составляет 5 тыс., ни один из которых после наполнения не должен обнаруживать рост микроорганизмов. В случае наполнения от 5 тыс. до 10 тыс. единиц контейнеров и обнаружения 1 контаминированной единицы необходимо проведение расследования с повторной фасовкой питательных сред. Обнаружение 2 единиц требует проведения расследования и ревалидации. В случае наполнения более 10 тыс. контейнеров 1 контаминированная единица является основанием для проведения расследования без повторного проведения теста, 2 единицы — для расследования с  ревалидацией.

Изменения в Приложении 1 GMP ЕС, касающиеся укупорки флаконов алюминиевыми колпачками, вводятся в действие с 1.03.2010 г. и, по  мнению докладчика, являются достаточно трудновыполнимыми в условиях производства.

В заключение Ю. Подпружников отметил, что с оригинальными документами, содержащими новые требования GMP EC к производству стерильных ЛС, можно ознакомиться на сайте Еврокомиссии (www.ec.europa.eu), а также на сайте Государственной службы лекарственных средств и изделий медицинского назначения в разделе «Проекты» (www.drugmed.gov.ua).

Заведующая лабораторией парентеральных и оральных жидких ЛС ГП «ГНЦЛС» Людмила Алмакаева посвятила свой доклад современным технологиям производства стерильных ЛС. Это может быть многостадийное производство с  упаковкой ЛС в стеклянные бутылки; производство ЛС в поливинилхлоридных контейнерах; производство ЛС в полиэтиленовых бутылках; производство ЛС в полипропиленовых контейнерах. Преимущества поливинилхлоридных контейнеров: эластичность, малая хрупкость или вовсе ее отсутствие; прозрачность, позволяющая проконтролировать наличие посторонних механических включений; легкость и удобство транспортировки; возможность применения широкого температурного режима стерилизации (121 °С); возможность применения препаратов в  чрезвычайных ситуациях. Производство инфузионных растворов в таких контейнерах состоит из нескольких операций: приготовление и  фильтрация раствора; наполнение (и выдувание) им контейнеров; герметизация и стерилизация контейнеров; контроль механических включений; вторичная упаковка.

Наиболее перспективно сейчас использование полипропиленовых контейнеров (материал PROPYFLEX), характеризующихся высокой степенью прозрачности, мягкостью и  эластичностью материала, возможностью стерилизации паром при температуре 121 °С, превосходными физическими свойствами (тоньше и  легче по сравнению с поливинилхлоридом); наличием 5 степеней защиты от водяных паров по  сравнению с поливинилхлоридпакетами; легкая утилизация даже при сжигании; соответствие требованиям Европейской Фармакопеи и  Государственной Фармакопеи Украины.

Доклад на тему «Валидация асептических процессов – «Media fill test» вниманию слушателей представил Давид Клингер, технолог фирмы «Фавея Инжиниринг». Он напомнил, что с целью проверки асептического процесса проводится его валидация с использованием теста имитации процесса — «Media Fill Test» (далее — MFT) для доказательства постоянства и надежности регулярного производства продукции требуемого качества. Методики проведения MFT отличаются в  зависимости от формы продуктов (жидкая, мягкая, твердая). Персонал предприятия, участие которого в тесте обязательно, является ключевым элементом успешности. Удовлетворительный результат MFT — условие допуска сотрудников к рядовому производству. Также с его помощью проверяют эффективность обучения персонала основам микробиологии, GMP и гигиены.

MFT должен максимально воспроизводить производственный процесс, в план его проведения включаются все возможные ситуации и вмешательства в производство, в том числе и ситуации «наихудшего случая». Отбор проб и мониторинг проводятся персоналом в ходе теста как и при рутинном производстве с установлением уровней тревоги и действия. Оценка теста проводится специально обученным сотрудником, не участвующим в производстве. Он составляет заключительный отчет по проведенной валидации. Цель MFT— подтверждение отсутствия роста микроорганизмов, однако приемлемым критерием контаминации является значение, меньшее 0,1%, при доверительной вероятности 95%.

Участники научно-практического семинара получили возможность не только ознакомиться с  интересными актуальными докладами, но и  совершить познавательную экскурсию в  опытно-внедренческую лабораторию ЗАО НПЦ «Борщаговский химико-фармацевтический завод». Традиционно по окончанию семинара его слушатели прошли тестирование для контроля полученных знаний, а также было проведено анонимное анкетирование, при помощи которого каждый смог высказать свое мнение о семинаре и внести пожелания на будущее.

Подводя итоги, можно смело заявить, что подобные мероприятия, регулярно проводимые сотрудниками УЦФИ, не только дают возможность специалистам со всей Украины получать вовремя нужную информацию, но и позволяют обмениваться опытом для поиска совместных решений существующих производственных проблем. Следующий семинар, посвященный производству нестерильных ЛС в соответствии с требованиями GMP, пройдет 25–26 сентября 2008 г. в Одессе на базе ОАО «Интерхим». n

Анна Бармина,
фото Любови Столяр