Навздогін VIII з’їзду: узбережжями першоджерел. Державна Фармакопея України як фармацевтична Конституція європейської держави — досягнення та проблеми, перспективи розвитку та практичний вжиток

Професор Олександр Гризодуб розпочав промову з окреслення основних досягнень, підсумків, поточного стану ДФУ як основи всієї системи стандартизації і контролю якості лікарських засобів в Україні. Так, ДФУ 2.0:

• підбиває підсумок розвитку ДФУ як спостерігача в ЄФ і є першою фармакопеєю України в статусі постійного члена ЄФ;
• відображає сучасний рівень розвитку фармацевтичної галузі України, яка спирається на належні практики GXP;
• становить базу для подальшого розвитку віт­чизняної фармацевтичної галузі в рамках асоціації з ЄС.

Окремо було зазначено, що ДФУ — це важливий довідковий і учбовий матеріал для спеціалістів фармацевтичного і медичного профілів, понад те: ДФУ створила українську фармакопейну мову, якої раніше не існувало.

ДФУ ґрунтується на Національній системі фармацевтичних стандартних зразків, яка є єдиною на пострадянському просторі та становить один із ключових факторів незалежності вітчизняної системи контролю якості лікарських засобів: банк фармакопейних стандартних зразків (ФСЗ) налічує понад 650 найменувань, які значно дешевші за ФСЗ ЄФ та інших провідних світових фармакопей, система робочих стандартних зразків (РСЗ) впроваджена на всіх основних фармацевтичних підприємствах України.

Одним із важливих засобів зворотного зв’язку з користувачами ДФУ було названо Програму професійного тестування (ППТ) лабораторій з конт­ролю якості лікарських засобів: окрім звичайних цілей зовнішнього тестування лабораторій, ППТ дозволяє вносити відповідні корективи в ДФУ — відповідно становить важливий фактор її розвит­ку, а також дозволяє оцінити якість роботи всієї контрольної системи України. Розроблена в Украї­ни ППТ продемонструвала свою ефективність упродовж 15 років і не має аналогів серед інших фармакопей світу.

На думку професора О. Гризодуба, постійне членство України в ЄФ — це один із важливих і обов’язкових кроків інтеграції України у європейський ринок, який створює безумовні переваги: Україна має вільний доступ до всіх матеріалів ЄФ і право використовувати їх в розробці ДФУ, а також має право брати участь у всіх засіданнях комісій ЄФ з правом вносити свої пропозиції. Однак, водночас, членство в ЄФ створює і певні проб­леми, насамперед пов’язані з обмеженням самостійності національної системи стандартизації, — на них доповідач зупинився докладніше.

1. Проблема співвідношення статусу національних і європейських текстів ДФУ.Значна частка статей ДФУ складається з двох частин — європейської (переклад ЄФ) і національної, яка відображає національну специфіку України. Поки Україна була спостерігачем в ЄФ, обидві частини мали однакову силу. Після набуття членства в ЄФ положення національних частин ДФУ мають тільки інформаційний і рекомендаційний характер. ДФУ містить знач­ну кількість суто національних статей: монографії на готові лікарські засоби, статті на екстемпоральні препарати тощо. Їх вимоги мають обов’язковий характер (якщо не вказано інше), але тільки в тому випадку, коли вони не суперечать загальним і окремим статтям ЄФ.

2. Проблема монографій ДФУ на лікарську рослинну сировину. Більшість монографій ДФУ на лікарську рослинну сировину мають вагомі національні частини, які враховують специфіку України. Ця специфіка зумовлена тим, що в Україні, на відміну від ЄФ, використовується переважно дика лікарська рослинна сировина і нерідко за іншим медичним призначенням. Членство в ЄФ вимагає, щоб контроль якості лікарської рослинної сировини проводився тільки за європейською частиною монографії ДФУ. А національна частина може використовуватися, коли в ній контролюються сполуки, які не описані в європейській частині. Крім того, ДФУ створює і суто національні монографії на певну лікарську рослинну сировину.

3. Проблема використання ФСЗ. Усі монографії ДФУ базуються на ФСЗ ДФУ. Як такі використовуються ФСЗ ЄФ або еквівалентні їм ФСЗ, атестовані ДФУ, які значно дешевші. Такий підхід не викликав проблем, поки Україна була спостерігачем. Але після входження України в ЄФ при контролі якості тих субстанцій і лікарської рослинної сировини, які описані в ЄФ, використовуються тільки ФСЗ ЄФ. Це значно здорожує аналіз, особливо для лікарської рослинної сировини. Така проблема відсутня для монографій на готові лікарські засоби, екстемпоральні препарати тощо, бо вони не описані в ЄФ. ДФУ розробило таке рішення: у всіх випадках контролю якості в Україні можуть використовуватися ФСЗ, атестовані ДФУ як еквівалентні ФСЗ ЄФ. У разі будь-яких сумнівів для текстів ЄФ використовуються тільки ФСЗ ЄФ.

4. Загальна проблема введення текстів ЄФ у ДФУ. Поки Україна була спостерігачем в ЄФ, вона могла використовувати тексти ЄФ, виходячи з інтересів якості і можливостей націо­нальної фармацевтичної галузі. Але після входження України в ЄФ на постійній основі вимоги ЄФ є обов’язковими. Ідеальним було б повністю перекласти ЄФ державною мовою, своєчасно її актуалізувати і додавати свої національні тексти (підхід Німеччини). Але для більшості країн — учасниць ЄФ це фізично і фінансово неможливо. Тому в них тексти ЄФ (англійською або французькою мовою) мають пряму дію, а національні фармакопеї додатково вводять тільки національні тексти. Саме такий підхід оратор вбачає найперспективнішим для подальшого розвитку ДФУ.

5. Проблема імплементації текстів ЄФ в ДФУ. Незважаючи на великий обсяг ДФУ 2.0 (2584 с.), деякі розділи ДФУ мають ще досить невисоке покриття ЄФ. Найбільш важливим прикладом є монографії ДФУ на субстанції (22% від ЄФ). Причин декілька:

• загальна кількість монографій на субстанції в ЄФ дуже велика і вони часто актуалізуються;
• монографії ДФУ на субстанції — просто переклади монографій ЄФ;
• ураховуючи обов’язковість належних практик, контроль якості субстанцій проводиться тільки на підприємствах;
• провідні підприємства для контролю якості субстанцій використовують чинну монографію ЄФ on-line.

З 1 січня 2016 р. набула чинності Угода про Асоціацію України з ЄС. Яка фармакопея потрібна Україні в умовах членства в ЄФ і Асоціації з ЄС? Відповідаючи на це питання, професор О. Гризодуб повідомив, що при розробці концепції подальшого розвитку ДФУ враховувалися такі принципові положення:

• вимоги ЄФ є обов’язковими в Україні;
• для статей, що описані в ЄФ, національні вимоги ДФУ мають тільки рекомендаційний ­характер;
• асоціація з ЄС і перспектива повноправного членства в ЄС роблять можливим в майбутньому пряме використання текстів ЄФ, як це робить низка країн ЄС.

Концепцію подальшого розвитку ДФУ він підрозділив на два етапи:

• у найближчій перспективі — відмовитися від перекладів монографій ЄФ на субстанції та ввести їх пряму дію англійською мовою; продовжувати підтримку загальних статей;
• у подальшій перспективі — повністю перейти на пряму дію текстів ЄФ англійською мовою (що займе тривалий час); зосередитися на пуб­лікації переважно національних текстів ДФУ, що відображають специфіку України (такий підхід характерний для низки країн — членів ЄФ).

Серед основних напрямків розвитку ДФУ її керівник виокремив (після чого розглянув кожен докладніше) наступні:

• підтримувальні загальні статті ЄФ (зокрема ветеринарія);
• національні монографії на субстанції і готові лікарські засоби;
• національні вимоги до лікарської рослинної сировини;
• екстемпоральні лікарські препарати;
• дієтичні добавки;
• медична косметика і вироби медичного призначення;
• підтримувальні тексти (стандартні зразки, метрологія, валідація тощо);
• інформаційні матеріали.

«Розробка національних текстів потребує знач­них системних наукових досліджень. Тому до роботи над ДФУ запрошуються волонтери — науковці і практичні працівники фармації», — зауважив вчений і повідомив, що у царині національних монографій на субстанції та готові лікарські засоби, зокрема, передбачається:

• суттєво розширити кількість монографій на готові лікарські засоби: мета — перейти до конт­ролю готових лікарських засобів на ринку тільки за монографіями ДФУ;
• й надалі широко використовувати тексти Фармакопеї США (USP) і Британської Фармакопеї (ВР), з якими у ДП «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів» МОЗ України є відповідні угоди, а також Належну фармакопейну практику;
• продовжити розробку монографій на оригінальні вітчизняні субстанції і готові лікарські засоби. Перші проекти на тіотриазолін і його готові лікарські препарати вже представлені на сайті ДП «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів» МОЗ України;
• використовувати новий формат монографій на готові лікарські засоби — наводитимуться лише концентрації, а пробопідготовка віддаватиметься на розсуд користувача.

Екстемпоральні лікарські засоби — їх застосування ґрунтується на національній концепції фармакопейної якості екстемпоральних лікарських засобів, яку необхідно сформулювати. Основні проблеми для препаратів аптечного виробництва при цьому такі:

• як забезпечити вимоги загальних статей ДФУ («Однорідність вмісту», «Розчинення» тощо);
• як проводити валідацію виробництва екстемпоральних лікарських засобів;
• яким має бути формат монографій на екстемпоральні лікарські засоби;
• як проводити валідацію методик аналізу екстемпоральних лікарських засобів;
• як вирішувати проблему якості субстанцій для екстемпоральних лікарських засобів і термінів їх придатності в аптеках;
• які реальні терміни придатності екстемпоральних лікарських засобів.

Доповідач із вдячністю висловив задоволення у зв’язку з тим, що значна частина цих проблем вже вирішена за допомогою Національного фармацевтичного університету, а перші монографії на екстемпоральні лікарські засоби будуть представлені на сайті ДФУ вже найближчим часом.

Дієтичні добавки. Згідно з відповідною угодою ДФУ має право використовувати тексти USP на дієтичні добавки. Однак вони мало застосовні до віт­чизняних дієтичних добавок, оскільки номенклатура, рівень виробництва і реалізації, стан законодавчої бази щодо цієї категорії парафармацевтичної продукції в США та Україні суттєво відрізняється. На переконання професора О. Гриздуба, необхідна національна концепція якості дієтичних добавок, яка дозволить побудувати формат текстів ДФУ на дієтичні добавки. Роботи в цьому напрямку проводяться разом з Інститутом громадського здоров’я ім. О.М. Марзеєва НАМН України. Тексти ДФУ щодо дієтичних добавок мають рекомендаційний характер і спрямовані, передусім, на використання упаковки, субстанцій і рослинної сировини фармакопейної якості.

При розгляді таких фармакопейних об’єктів, як вироби медичного призначення і медична ко­сметика, було зосереджено увагу на дилемі: з одного боку, ці об’єкти, як і дієтичні добавки, належать до напрямків, що межують з лікарськими засобами, з іншого — у зв’язку з введенням у дію Угоди про асоціацію України з ЄС якість цих об’єктів повинна відповідати європейським вимогам ДФУ, основною метою якої є використання матеріалів, субстанцій і лікарської рослинної сировини фармакопейної якості, — є зручним інструментом розробки загальнодоступних рекомендацій до їх якості. Водночас включення цих об’єктів до ДФУ вимагає формування національної фармакопейної концепції їх якості.

Підтримувальні тексти. Характеризуючи новий формат монографій ДФУ на готові лікарські засоби без наведення пробопідготовки, оратор повідомив: такий формат значно полегшує виробникам актуалізацію специфікацій, — однак він вимагає стандартизацію процедур валідації методик, кваліфікації мірного посуду, обладнання, персоналу тощо. Відповідні рекомендації щодо цих та інших питань будуть розроблятися і вводитися в ДФУ у вигляді національних текстів.

Інформаційні матеріали. Підтримувальні тексти ДФУ опираються на величезну наукову базу, розроблену співробітниками ДФУ і волонтерами. Ці тексти, однак, дають лише загальні рекомендації і не можуть відображати важливі деталі, які описані в численних наукових публікаціях. Ефективним шляхом могла б бути розробка та імплементація відповідних настанов (за прикладом ЄФ). Однак їх розробка є прерогативою центрального апарату ЄФ. Тому корисною є пуб­лікація інформаційних матеріалів, присвячених конкретним проблемам ДФУ; першим прикладом таких інформаційних матеріалів ДФУ є книга «Стандартизовані процедури валідації методик контролю якості лікарських засобів».

Підсумовуючи доповідь, професор О. Гризодуб підкреслив роль фармакопейних рекомендацій, — адже їх застосування не потрібно обґрунтовувати, тоді як інші підходи вимагають наукового обґрунтування, — і попрямував до президії з’їзду, аби урочисто передати в дар НФаУ свіжі пухкі смарагдово-сині фоліанти 2-го видання ДФУ. «Це — безцінний дар!», — тепло подякувала йому перший проректор НФаУ професор Алла Котвіцька, яка головувала у президії пообідньої сесії пленарного засідання з’їзду.

***

У предметну площину належної виробничої практики реінкарнує фармакопейну тематику доповідь «Новий напрямок розвитку ДФУ як технічної основи для діючих та перспективних вимог GMP», з якою в регламенті симпозіуму «Сучасний фармацевтичний аналіз та стандартизація ліків» з’їздівської науково-практичної конференції «Фармація ХХІ століття» виступив Юрій Підпружников, професор кафедри управління якістю НФаУ. Він поставив питання руба: «Що спільного та відмінного між ДФУ та GMP?» — і вичерпно розглянув цю дилему з двох точок зору: нових вимог GMP з одного боку, і розвитку ДФУ в напрямку створення техніко-аналітичної бази для існуючих та нових вимог GMP — з іншого (табл. 1).

Принципово важлива річ — знайти навіть не зв’язок, а сув’язь аналітично-фармакопейних методик, з метою їх прикладного впровадження у практику належного фармацевтичного виробниц­тва (альфою та омегою якого є GMP, призначена для забезпечення, за визначенням ВООЗ, якості, яка — шляхом суворого задокументованого дотримання стандартних операційних процедур — вкарбована у препарат, а отже, залишається незмінно високою (відтворюється) від серії до серії), — з цією метою доповідач розглянув можливості GMP-трансферу аналітичних методик. Так, згідно з європейськими вимогами (GMP EU):

• методика, що передається, має бути валідованою;
• трансфер має бути описаний у протоколі (наводиться мінімально необхідний зміст протоколу);
• має бути звіт про трансфер, розслідування відхилень, планування подальшої ревалідації;
• для окремих методів можуть висуватися спеціальні вимоги.

Більша деталізація процедури трансфера аналітичних методик міститься у Фармакопеї США, де трансфер аналітичних методик — це документована процедура, що робить приймаючу лабораторію повноправною щодо застосування аналітичної методики, яка була створена іншою лабораторією (що передає методику), а також підтверджує відповідний рівень знань відносно методики і можливість застосування методики відповідно до її призначення. Серед варіантів трансферу аналітичних методик USP визначає наступні:

• порівняльні випробування зразків одних і тих самих готових лікарських засобів або спеціально виготовлених модельних зразків;
• спільне проведення валідації двома або більше лабораторіями;
• повна або часткова валідація методики у приймаючій лабораторії;
• обґрунтоване рішення не проводити трансфер аналітичної методики.

До складу основних вимог GMP, для реалізації яких необхідне техніко-аналітичне забезпечення в ДФУ, було віднесено:

• статистично обґрунтований план відбору репрезентативних зразків (сировини, пакувальних матеріалів, готової продукції);
• cтатистичні основи для оцінки трендів (при вивченні стабільності, контролі виробничого середовища, оцінці відтворюваності процесів тощо);
• методологію розслідування виходів за межі специфікацій (OOS) тощо.

Також науковець освіжив у пам’яті присутніх спектр валідаційних характеристик, які ВООЗ рекомендує при трансфері. Було розглянуто такі типи методик, як кількісне визначення; однорідність дозування (якщо відмінне від кількісного визначення); розчинення; визначення домішок, продуктів розкладу та залишкових розчинників тощо. Глибоко розглянувши тематику спорідненого золотого перетину ДФУ з GMP та vise versa, професор Ю. Підпружников зробив 3 принципові висновки:

• вимоги GMP, — як існуючі, так і ті, що вводяться вперше, — потребують техніко-аналітичної підтримки.
• зазначене техніко-аналітичне підґрунтя для реалізації вимог GMP доцільно створити та на си­стематичній основі підтримувати в рамках ДФУ;
• виходячи з цього, актуальним є новий науковий напрямок ДФУ — створення техніко-аналітичної основи для реалізації існуючих та нових вимог GMP.

***

Нині важко уявити фармацію без біологічних препаратів, а фармацевтичну аналітику — без біологічних методів аналізу. У цьому руслі й було витримано доповідь ще одного представника ДП «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів» МОЗ України — Нелі Кишинець, керівника наукових напрямків «Біологічні методи аналізу» та «Статистичний аналіз результатів біо­логічних випробувань та кількісних визначень» даної науково-експертної установи. Вона нагадала, що біологічні методи аналізу використовують для контролю якості лікарських засобів за різними показниками (для стерильних лікарських засобів — стерильність, аномальна токсичність, пірогенність, бактеріальні ендотоксини; для нестерильних — мікробіологічна чистота), а також для випробування та тестування таких лікарських засобів, активність яких не може бути коректно визначена за допомогою хімічних або фізичних методів. До останніх належать здебільшого біологічні лікарські засоби. Кількість монографій на біологічні лікарські засоби в загальному обсязі фармакопейних статей становить близько 15% у ЄФ та близько 11% у ДФУ: серед них левову частку становлять вакцини, меншу — похідні крові та ін. (табл. 2). Номенклатура лікарських засобів згідно з АТС-класифікацією (за даними довідника «Компендиум. Лекарственные препараты 2016» під. ред. акад. В.М. Коваленка // «МОРІОН», 2015), для контролю якості яких застосовують біо­логічні методи аналізу, дуже широка — вона охоп­лює такі місткі АТС-групи, як А, В, J, L тощо.

В основу біологічних випробувань покладено принцип порівняння зі стандартним препаратом: тобто визначається кількість випробовуваної речовини, що має такий самий біологічний ефект, як і задана кількість стандартного препарату. Істотною умовою проведення таких біологічних випробувань є одночасне їх виконання в однакових умовах для стандартного препарату та випробовуваної речовини. Натомість деякі випробування та тести (наприклад визначення титру вірусу) не передбачають вираження активності випробовуваного зразка через активність стандарту: у таких випадках визначають середню (50%) ефективну дозу, тобто дозу, позитивні відгуки (ефекти) від дії якої становлять 50% одиниць (EД50); при цьому не потрібно співвідносити цю дозу зі стандартним препаратом (останній в цьому разі може бути використаний факультативно з метою валідації випробування). Серед інших особливостей проведення біологічних випробувань було названо наступні:

• будь-яка оцінка активності, що ґрунтується на результатах біологічного випробування, містить випадкову похибку, обумовлену неусувною варіабельністю результатів біологічних тестів;
• доцільно, якщо можливо, проводити обчислення цієї похибки за результатами кожного випробування або тесту, навіть у разі використання стандартного перевіреного методу;
• перш ніж зупинитися на тому чи іншому методі, слід кожного разу провести попереднє (пілотне) випробування, що включає достатню кількість дослідів (експериментів), та переконатися в можливості застосування даного методу.

З огляду на необхідність отримання якомога валідніших результатів біологічних аналітичних досліджень, значна увага приділяється рандомізації та незалежності окремих обробок при проведенні біологічних випробувань, зокрема:

• призначення різних обробок різним експериментальним одиницям (тваринам, пробіркам тощо) має бути зроблено відповідно до суворо випадкового процесу;
• будь-який інший вибір умов експерименту, що завчасно не передбачені його планом, також має бути здійснено випадковим способом;
• рандомізація може буди здійснена за допомогою комп’ютерів із використанням вбудованого генератора випадкових чисел.

Біологічні випробовування, включені до ДФУ, ґрунтуються на «принципі розчинення». Передбачається, що невідомий випробовуваний лікарський засіб містить той самий активний початковий елемент, що і стандартний препарат, але відрізняється від останнього співвідношенням активного та неактивного компонентів. У цьому разі випробовуваний зразок можна теоретично одержати зі стандартного препарату шляхом його розчинення (розведення) неактивними компонентами. Для того щоб перевірити, чи задовольняє конкретне випробування принципу розчинення, слід порівняти залежності доза/ефект для стандартного препарату та невідомого випробовуваного лікарського засобу. Наявність істотної відмінності між цими залежностями дозволяє припустити, що один із препаратів додатково до активного інгредієнта містить компоненти, які не є інертними та впливають на відгуки (результати дії препаратів), що вимірюються.

На завершення доповідач стисло окреслила нові підходи ДФУ до біологічних випробувань:

• у випадках, де це застосовне, повна або часткова заміна методів in vivo на in vitro, що відповідає положенню Європейської конвенції про захист хребетних тварин, які використовуються в експериментальних та інших наукових цілях;
• значне скорочення кількості тварин, що використовуються у випробуваннях (коли аналітик має достатній досвід роботи з методом, можливе застосування спрощеної моделі, такої як одиничне розведення випробовуваного лікарського засобу та стандартного препарату, — ця модель дозволяє аналітикові встановити, чи є активність випробовуваного лікарського засобу значно вищою за мінімально необхідну, але не дає інформації з лінійності, паралельно­сті та форми кривої «доза/відповідь»);
• часткова або повна заміна деяких тестів у цілому при рутинному контролі.

***

Продовження авторського циклу науково-практичних публікацій «Навздогін VIII з’їзду: узбережжями першоджерел» відслідковуйте на стрічці нашого сайту та сторінках наступних номерів «Щотижневика АПТЕКА».

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!