Еще одна трагедия на совести Фармы?! На этот раз — «дуогиноновая»

Пока в США набирает обороты расследование причин опиоидного кризиса, в Великобритании и Германии внимание общественности привлекает еще одна группа случаев, меньшего масштаба, но той же «злокачественной» природы: роковое решение пожертвовать несколькими судьбами, и следом — как снежный ком... В данном случае проливается свет на дела столь давно минувших дней, что впору задуматься: а сколько еще таких нераспознанных «бомб замедленного действия» таится в прошлом и настоящем мировой фармации

Знали о побочных реакциях препарата нор­этистерона, но бездействовали в силу традиционно покровительственного отношения к фармацевтической промышленности, как и в случае с антиаритмическим средством практолол, частые и тяжелые побочные реакции которого всколыхнули медицинскую общественность несколько лет спустя (Br. Med. J., 2/1975). Об этом написала британская пресса в 2016–2017 гг.1, 2, критикуя своих регуляторов за готовность выпускать препараты на рынок при наличии сомнений в их безопасности и пренебрежение мерами по защите пациентов.

В 1982 г. попытка довести дело до суда предполагаемыми жертвами потерпела крах, хотя тогда компенсации от производителя норэтистерона — Schering AG (ныне в составе Bayer AG) добивались 700 семей. В последние годы эксперты снова стали заниматься данной проблемой. Так, в Великобритании работает независимая группа, нацеленная на выявление возможных ошибок, допущенных регуляторами. Ученые из британских университетов на рубеже 2018–2019 гг. опубликовали результаты3 метаанализа и систематического обзора, согласно которым прием во время беременности препарата Primodos, содержащего этинилэстрадиол и норэтистерон в высоких дозах, связан с повышенным риском пороков развития плода.

Ситуации вокруг предполагаемого вреда, причиненного пациентам Duogynon (торговое наименование того же комбинированного препарата этинилэстрадиола и норэтистерона в Германии), были посвящены парламентские дебаты, состоявшиеся 13 марта 2019 г. в бундестаге, сообщает Мартина Штамм-Фибиш (Martina Stamm-Fibich), депутат от Социал-демократической партии Германии на своем сайте (stamm-fibich.de). Она и ее молодой коллега по комитету здравоохранения Стефан Пилсингер (Stephan Pilsinger), работающий к тому же врачом городской больницы, выступили инициаторами данного мероприятия, добиваясь, чтобы официальное изучение проблемы проходило не только в Великобритании, но и в Германии.

Остановились бы на лягушках…

История с Duogynon/Primodos началась в те незапамятные времена, когда для анализа мочи с целью диагностирования беременности требовались лягушки, и незадолго до того, как немецкая компания Chemie Grünenthal (сейчас Grünenthal GmbH) вывела на рынок препарат Contergan (талидомид)…

Хронологически «жизненные циклы» Duogynon/Primodos (этинилэстрадиол; норэтистерон) и Contergan/Distaval (талидомид) удивительно близки (табл. 1).

Таблица 1. Периоды пребывания на рынках Германии и Великобритании Duogynon/Primodos и Contergan/Distaval
Германия Великобритания
Duogynon/Primodos 1950–1978 гг. 1950 (инъекционная форма)–1956 (таблетки)–1978 гг.
Contergan/Distaval 1957–1962 гг. 1958–1962 гг.

«А при чем тут лягушки?», — спросите вы. Сегодня в это трудно поверить, но люди, появившиеся на свет в то время, когда даже в передовых странах еще не применяли гормональные контрацептивы и лабораторную (in vitro) диагностику беременности, в настоящий момент даже не достигли пенсионного возраста! Прежде, чем стали определять количественное содержание хорионического гонадотропина в моче, его биологическую активность приходилось выявлять, вводя мочу женщин различным животным (Norman R.J. et al., 1990). Шпорцевые лягушки идеально подошли для этой цели: тест проводился просто, быстро и нелетально для амфибий, которые живут в неволе до 30 лет и могут многократно использоваться с данной целью (Ковылин В., 2017) (рис. 1)! Для проведения исследования нужно было всего-то набрать в шприц свежей женской мочи и впрыснуть ее под кожу самке лягушки. Если женщина беременна, то спустя 5–12 ч лягушка произведет на свет россыпь черно-белых икринок миллиметрового диаметра. Надежность — не хуже, чем у реакций Ашгейма — Цондека (на белых мышах) или Фридмана (на кроликах), при этом — без необходимости убивать животное (Elkan E.R., 1938).

Рис. 1 Гладкая шпорцевая лягушка (иллюстрация к статье Elkan E.R. в журнале «BMJ» (1938 г.))
Рис. 2 Реклама Primodos в журнале «The Practitioner» (1961 г.) — часть маркетинговой кампании начала 1960-х годов для врачей общей практики (по Olszynko-Gryn J., 2016)

Медленно, дорого и несовременно; какие лягушки в век высоких скоростей? Примерно такими словами отучали врачей от назначения «лягушачьих» тестов (рис. 2). Под «медленно», вероятно, понимали не длительность самого тестирования (как указано выше, оно занимало всего несколько часов), а период, в течение которого тест неинформативен по естественным причинам. Понятно, что, как раньше (с лягушками), так и теперь (с иммунохимическими тестами), для диагностики беременности необходимо подождать пару недель, пока она, собственно, наступит. В ту пору, когда компания Schering AG выводила на рынок свой гормональный тест на беременность под названием Duogynon/Primodos, еще только уточняли режим дозирования тех же гормонов, позволяющий добиться контрацептивного эффекта. Поскольку в Великобритании пероральные конт­рацептивы собирались предоставлять за счет Национальной службы здравоохранения (National Health Service — NHS), необходимо было установить минимальную эффективную дозировку с целью обеспечить экономическую доступность4. Об опасности высоких доз в то время, когда еще не грянула талидомидовая трагедия, особенно не задумывались. Duogynon/Primodos, предназначенные для применения только 2 дня подряд, содержали высокую концентрацию гормонов (табл. 2). Согласно инструкции по медицинскому применению1 гормонального теста, после 2 дней приема «кровотечение наступает через 3–6 (редко до 10) дней, если нет беременности. Primodos не влияет на существующую беременность». Понятно, что зачастую женщины принимали эти таблетки вскоре после «проблемного» полового акта, — отсюда и разрекламированная «быстрота» теста. Больше того, Duogynon/Primodos был прообразом экстренной контрацепции, поскольку негласно распространялась рекомендация приема по 2–3 таблетки «на следующее утро» (Stamm-Fibich M., 2019).

Таблица 2. Суточные дозы этинилэстрадиола и норэтистерона при приеме различных лекарственных средств3 (на отечественном рынке из препаратов норэтистерона присутствуют только применяемые при вторичной аменорее, эндометриозе в дозах 10–20 мг/сут (10–20 тыс. мкг/сут)
Показание (для перорального применения) Доза этинил­эстрадиола (мкг) Суточная доза норэтистерона ацетата (мкг)
Чисто прогестиновые оральные контрацептивы (ОК) 350
Комбинированные ОК (Loestrin-20) 20 1000
Комбинированные ОК (Norimin) 35 1000
Двухфазные комбинированные ОК (BiNovum) 35 500/1000
Трехфазные комбинированные ОК (Synphase) 35 500/1000/500
Комбинированные ОК (Loestrin-30) 30 1500
Пероральный гормональный тест (Primodos) 20 10 000
При эндометриозе, дисменорее, дисфункциональном маточном кровотечении, меноррагии, для отсрочки менструации 10 000–15 000
Рак молочной железы 40 000

Еще одна трагедия, подобная талидомидовой?

История с врожденными дефектами (пороки развития сердца, нервной системы, опорно-двигательного аппарата, сочетанные аномалии — синдром VACTERL) после применения матерями гормональных тестов раскручивалась очень медленно. Вплоть до 2018 г. регуляторные органы прочно «держали оборону». Так, 15 ноября 2017 г. опубликовано заключение Экспертной рабочей группы (Expert Working Group — EWG) Комиссии по лекарственным средствам для человека (Commission on Human Medicines — CHM) Великобритании: «совокупность научных данных не подтверждает причинно-следственную связь между использованием гормональных тестов на беременность и врожденными дефектами», — утверждается в нем (www.gov.uk).

Что случилось потом? «The Telegraph» пишет о рассекреченных материалах Берлинского земельного архива (Landesarchiv Berlin), которые переданы на рассмотрение Экспертной группе СНМ. Ссылаясь на документы, хранящиеся в этих фондах, М. Штамм-Фибиш утверждает, что производитель и представитель Федерального ведомства по безопасности лекарственных средств (BGA) — предшественника современного Федерального института лекарственных средств и медицинских изделий (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte — BfArM) — тесно сотрудничали, чтобы сохранить Duogynon на рынке, несмотря на ряд признаков наличия риска пороков развития и доступность современных лабораторных тестов для определения беременности.

«Все тайное становится явным», и кем теперь останется в глазах потомков Уильям Инман (William Inman), главный медицинский специалист (principal medical officer) Британского правительства, поставивший во главу угла внедрение гормональной контрацепции и беспроблемное существование компании-производителя? Врачам, опубликовавшим в журнале «Nature» наблюдение о повышенной частоте пороков развития в связи с применением Primodos5, он ответил: «Эти тесты не являются необходимыми, и не было бы катастрофы, если бы ваша статья вызвала уменьшение частоты их использования»1. Архивные данные свидетельствуют, что в 1975 г. У. Инман установил, что женщины, проходившие гормональный тест на беременность, «подвергались риску 5:1» рождения ребенка с пороками развития2.

Компании-производителю главный британский медик порекомендовал «принять меры для избежания медико-правовых проб­лем» вместо того, чтобы отозвать препарат. В более позднем документе объясняется, что д-р У. Инман уничтожил первоисточники, «чтобы не допустить основывания отдельных претензий на его материалах». И — одна из главных причин, вскрытая в документальном фильме 1980 г. «Дело Primodos»: тогда, в начале 1960-х годах, задачей мирового значения считалось распространение гормональной контрацепции среди «простых бедных людей»1 с целью ограничения рождаемости.

Преступление? Да, но за истечением сроков давности судебное разбирательство уже практически невозможно, отмечает М. Штамм-Фибиш, однако из-за особой ответственности Германии, связанной с ролью BGA — регуляторного агентства страны — происхождения препарата, изучение данной проблемы имеет политическое значение.

И еще: архивные документы на свет Божий извлек 44-летний Карл Мерфи (Karl Murphy), родившийся с укороченными руками и ногами, чья мать, Пэм, была членом инициативной группы, добивавшейся признания причиненного гормональным тестом вреда. Короткие вопросы от пострадавших, заканчивающиеся одним и тем же словом «WHY?» (ПОЧЕМУ?), представленные на интернет-странице соответствующей ассоциации пациентов (www.hormonepregnancytests.org.uk), должен ввести в свою «профессиональную прошивку» каждый сотрудник контролирующих органов сферы здравоохранения и фармацевтических компаний. Пусть никто не думает, что временное, какими бы «архиважными государственными» интересами оно ни было продиктовано, может стать важнее вечного.

Дарья Полякова

1Olszynko-Gryn J. Primodos was a revolutionary oral pregnancy test. But was it safe? The Guardian. 13 Oct 2016, at www.theguardian.com.
2Sawer P., Farrell J. New evidence in claims against pregnancy-test drugs linked to birth defects that affected hundreds of families. The Telegraph. 18 March 2017, www.telegraph.co.uk.
3Heneghan C., Aronson J.K., Spencer E. et al. Oral hormone pregnancy tests and the risks of congenital malformations: a systematic review and meta-analysis [version 2; peer review: 3 approved]. F1000Research 2019, 7:1725 (doi.org/10.12688/f1000research.16758.2).
4Heggie V. 54 years of the Pill (on the NHS), and how Birmingham women got it first.
5Gal I., Kirman B., Stern J. Hormonal Pregnancy Tests and Congenital Malformation. Letter. Published: 07 October 1967. Nature, volume 216, page 83 (1967).

Интересная информация для Вас:

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи