Украинское лабораторное дело в контексте мирового здравоохранения

— Структурно наша лаборатория подразделена на такие группы:

• химических методов анализа (4 сотрудника),
• физико-химических методов (9 сотрудников),
• микробиологических методов и активности антибиотиков (12 сотрудников),
• административная группа (4 сотрудника),
• материально-технического обес­печения (4 сотрудника),
• обеспечения качества (2 сотрудника),
• исследования биофармацевтических параметров (2 сотрудника).

Лаборатория осуществляет:

• контроль качества образцов лекарственных средств, которые регистрируются в Украине;
• контроль качества образцов лекарственных средств, предназначенных для клинических испытаний, зарегистрированных в Украине;
• апробацию методов контроля лекарственных средств, которые регистрируются/перерегистрируются в Украине, либо тех, в методики которых вносятся изменения;
• исследование антимикробной активности образцов лекарственных средств;
• исследование эквивалентности лекарственных препаратов in vitro по профилю растворения,
• а также арбитражный анализ лекарственных средств, находящихся в обороте на территории Украины.

Лабораторий по контролю качества лекарственных средств сегодня функционирует достаточно много, в том числе и в Украине; варианты их аккредитации также различны. Так, наша лаборатория имеет два соответствующих свидетельства: об аккредитации, выданное Государственной службой лекарственных средств и изделий медицинского назначения МЗ Украины; об аттестации, выданное ГП «Всеукраинский государственный научно-производственный центр стандартизации, метрологии, сертификации и защиты прав потребителей».

Однако, в нашем случае, мы посчитали необходимым дополнительно получить независимое международное признание, что и побудило нас принять участие в Программе преквалификации ВОЗ. Соответствующие рекомендации ВОЗ для лабораторий по контролю качества лекарственных средств были обновлены совсем недавно, в 2010 г. (Надлежащая практика ВОЗ для лабораторий по контролю качества лекарственных средств — WHO good practices for pharmaceutical quality control laboratories. World Health Organization. WHO Technical Report Series, No. 957, 2010. Annex 1). В них очень детально описаны требования к работе лабораторий и условия, необходимые для получения достоверных результатов. На состоявшемся 16–19 ноября 2010 г. в Южной Африке Межрегиональном семинаре для лабораторий по контролю качества лекарственных средств, вовлеченных в Программу ВОЗ по преквалификации лекарственных средств, приводилось подробное сравнение требований ISO и вышеупомянутых рекомендаций ВОЗ. Эти рекомендации особенно важны и полезны тем, что в них весьма подробно описаны аспекты, учитывающие особенности именно фармацевтических лабораторий. Безусловно, было бы очень хорошо, чтобы все лаборатории, работающие в системе государственного контроля лекарственных средств, осуществляли свою деятельность в соответствии с этими рекомендациями.

— По результатам инспектирования, проведенного инспекторами ВОЗ в декабре 2009 г., лаборатория фармацевтического анализа ГП «Государственный фармакологический центр» (ныне — «ГЭЦ») МЗ Украины была признана соответствующей требованиям, предъявляемым ВОЗ к национальным лабораториям по контролю качества лекарственных средств. Как известно, ВОЗ является координирующей организацией в области здравоохранения в рамках системы ООН. Программа преквалификации ВОЗ была разработана с целью обеспечения населения качественными лекарственными средствами, соответствующими единым международным стандартам качества, безопасности и эффективности в борьбе с приоритетными заболеваниями, ВИЧ/СПИДом, туберкулезом и малярией, при решении проблем репродуктивного здоровья и др. Эта программа предусматривает процедуры оценки фармацевтической продукции, фармацевтических предприятий, организаций, занимающихся поставкой лекарственных средств, а также преквалификацию лабораторий по контролю качества лекарственных средств. В конечном итоге это приводит к обеспечению наличия на рынке тех лекарственных средств, качество которых не вызывает сомнений, способствует достижению максимальной эффективности лечения указанных заболеваний и рациональному использованию ресурсов.

Программа преквалификации ВОЗ начала работать с 2004 г., одна из основных ее целей — расширение доступа к лабораториям по контролю качества, которые отвечают международным нормам и стандартам. На первом этапе ВОЗ предложила принять участие в программе лабораториям по контролю качества из стран Африки, заинтересованным в предоставлении услуг по тестированию фармацевтической продукции, предназначенной для борьбы с ВИЧ/СПИДом, малярией и туберкулезом (но не ограничиваясь продукцией с доступной ценой). Участие в предварительном квалификационном отборе носит добровольный характер и не сулит ограничений для лабораторий по контролю качества в зависимости от региона.

Процедура оценки ВОЗ лабораторий по контролю качества, изъявивших свою заинтересованность, включает оценку информации, предоставленной лабораторией, а также инспекцию на месте в лаборатории для оценки соответствия руководящим принципам и предоставленной информации. Если оценка свидетельствует, что лаборатория отвечает стандартам, рекомендованным ВОЗ, она включае­тся в Перечень преквалифицированных ВОЗ лабораторий по контролю качества, которые считаются приемлемыми для использования учреждениями ООН и других международных организаций. После включения лаборатории в Перечень преквалифицированных лабораторий по контрол­ю качества, за ее деятельностью ВОЗ осуществляет постоянный контроль, в том числе на регулярной основе проводятся повторные проверки, оценка результатов участия в соответствующих международных межлабораторных программах профессионального тестирования, рассмотрение жалоб на результаты анализа или другие услуги, предоставляемые данной лабораторией. Таким образом, свое соответствие требованиям преквалификации лаборатория должна подтверждать постоянно, — отчитываясь о своей деятельности, связанной с контролем качества лекарственных средств, на протяжении календарного года. Если установлено, что лаборатории больше не отвечают стандартам, они исключаю­тся из перечня.

На сегодня в Украине две национальные лаборатории признаны соответствующими требованиям ВОЗ и включены в Перечень преквалифицированных ВОЗ лабораторий по контролю качества лекарств (www.who.int/prequal/ lists/PQ_QCLabsList.pdf) — лаборатория фармацевтического анализа ГП «ГЭЦ» МЗ Украины и Центральная лаборатория по контролю качества лекарственных средств. Включение украинских лабораторий в Перечень преквалифицированных ВОЗ лабораторий по контролю качества лекарственных средств является признанием соответствия уровня их работы международными экспертами и важным шагом нашей страны на пути укрепления национальной системы обеспечения качества лекарственных средств.

— На семинаре ВОЗ, состоявшемся на базе Северо-Западного университета Потчефструма (16–19 ноября 2010 г. Южная Африка), европейский регион был представлен только двумя участниками (не считая Польши, Германии и Франции: приглашенные оттуда специалисты выступали с докладами): лабораторий, преквалифицированных ВОЗ, в СНГ только 2, и обе из Украины — наша и Центральная лаборатория по контролю качества лекарственных средств Государственной службы по лекарственным препаратам и контролю за наркотиками. Тема семинара: «Менедж­мент качества в лабораториях по контролю качества — основные аспекты практического внедрения в лабораториях»; цель: повышение квалификации лабораторий, вовлеченных в Программу ВОЗ по преквалификации лекарственных средств. В работе семинара приняли участие 61 специалист (из них 12 — докладчики и организаторы) из 34 стран.

Я бы обратила внимание читательской аудитории на несколько докладов, посвященных международным системам менеджмента качества для лабораторий контроля качества, прежде всего:

• Надлежащая практика ВОЗ для лабораторий по контролю качества и ее сравнение с ISO 17025 (Jitca Sabartova, WHO);
• Важность внедрения системы менеджмента качества в лабораториях по контролю качества для оптимизации ресурсов и нагрузки (Pierre Leveau, EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare — Европейский директорат по качеству лекарственных средств и медицинской помощи);
• Опыт EDQM во внедрении системы менеджмента качества в сети OMCL и системе совместных ауди­тов (Pierre Leveau, EDQM).

В первом докладе было подчеркнуто, что рекомендации ВОЗ для национальных лабораторий по контролю качества лекарственных средств (редакции 1984, 1987, 2002 и 2010 гг. (WHO TRS, No 957, 2010; Annex 1)) применимы для любых таких лабораторий и полностью согласуются с рекомендациями как ВОЗ GMP, так и ISO 17025:2005 (таблица); специфические рекомендации для микробиологических лабораторий находятся в процессе разработки.

Как отметил Pierre Leveau (EDQM), к официальным лабораториям по контролю качества лекарственных средств (Official Medicines Control Laboratories — OMCL) относятся государственные учреждения, которые проводят пред- и/или пострегистрационный лабораторный контроль лекарственных препаратов только для компетентных органов, независимых от производителей, по подтверждению безопасности для людей и/или животных. В разных странах таких лабораторий насчитывается более 90: ЕС — Швейцария, Норвегия, не-ЕС — Сербия и Черногория, Босния и Герцеговина, Хорватия; не-ЕС-наблюдатели — Канада, Австралия, Марокко, Турция, Россия.

Цели деятельности OMCL:

• обмен знаниями и опытом;
• гармонизация деятельности по проведению испытаний с использованием основных стандартов с официальными требованиями;
• обоюдное признание результатов тестирования;
• гарантия качества и сопоставимости результатов OMCL.

Преимущества:

• экономия средств/времени;
• быстрее/больше обмен информацией (быстрее/точнее реакция при инцидентах);
• лучше/сильнее позиция;
• расширение мощности/производительности;
• повышение квалификации.

Докладчик поделился опытом EDQM по внедрению системы менеджмента качества в сети OMCL и системе совместных аудитов. К инструментам для усовершенствования менеджмента качества OMCL относятся:

• программа профессионального тестирования (физико-химические, биологические тесты, радиофармацевтические средства, препараты крови);
• обоюдные аудиты (гармонизация подходов);
• помощь в усовершенствовании менеджмента качества (консультации, визиты);
• специальные обучающие курсы.

Аудиты подразделяют на следующие типы:

• бланк-аудит (оценка всех элементов ISO 17025, отчет с рекомендациями);
• первичный аудит (оценка всех элементов ISO 17025, отчет с выявленными несоответствиями, которые надо исправить);
• контрольный аудит (оценка отдельных элементов, отчет с выявленными несоответствиями, которые надо исправить);
• повторный аудит (как минимум раз в 3,5 года оценка всех элементов ISO 17025, отчет с выявленными несоответствиями, которые надо исправить);
• проверка проведенных корректирующих действий.

С серией докладов, посвященных закупке, квалификации и техническому обслуживанию оборудования, выступил Gerard Akinocho (KABS Pharmaceutical Services, Канада):

• планирование закупки нового оборудования и выбор оптимального поставщика;
• основные принципы квалификации оборудования (IQ, OQ, PQ);
• техническое обслуживание оборудования, особенно в условиях ограниченных ресурсов.

Докладчик подчеркнул, что выбор оборудования должен базироваться на технических требованиях, составленных исходя из задач, для решения которых оно будет использоваться. Следует избегать использования недавно выпущенных моделей оборудования: лучше выбирать надежное, хорошо себя зарекомендовавшее, широко применяемое оборудование с учетом оптимальных условий окружающей среды. При этом поставщик должен обеспечить надежную сервисную поддержку (квалификация, запчасти, ремонт).

Различают три основных варианта квалификации лабораторного оборудования:

• квалификация инсталляции — IQ (соответствие требованиям специ­фикации производителя);
• квалификация функционирования — OQ (функционирование, соответствующее предназначению);
• квалификация эксплуатации — PQ (продолжает ли надежно работать при эксплуатации).

В контексте технического обслуживания оборудования, особенно в условиях ограниченных ресурсов, важную роль играет профилактическое обслуживание (периодическая проверка, поддержка), которое:

• может проводиться персоналом лаборатории;
• позволяет увеличивать срок службы оборудования;
• предупреждает возникновение ошибок;
• способствует экономии средств на ремонт оборудования.

Валидации и верификации/переносу методов тестирования были посвящены следующие доклады:

• Практика и опыт OMCL Германии: валидация методов испытаний, верификация фармакопейных методов, перенос методов производителя (Konrad Horn, German OMCL);
• Внедрение переноса методов тестирования (ТОТ) — новые рекомендации WHO GMP (Vimal Sachdeva, WHO);
• Примеры практических подходов к верификации/переносу методов Фармакопеи/производителя в индивидуальных лабораториях по контролю качества (KABS, Marius Brits RIIP/CENQAM, NIDQCL-Vietnames NQCL),
• а также упражнения в малых группах по составлению плана верификации фармакопейного метода и переноса метода производителя.

Так, в Германии официальными лабораториями для проведения лабораторного контроля используют такие методики анализа:

• методика производителя;
• внутренние валидированные методики;
• фармакопейные методики;
• методики из литературы;
• разработанные новые методики.

Объем валидации/верификации/переноса метода определяется требованиями международного руководства ICH harmonised Tripartite Guideline: Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology. Как подчеркнул Konrad Horn, для правильной валидации методов испытаний, верификации фармакопейных методов, переноса методов производителя необходимы планирование, предварительный анализ литературы для оптимизации трудозатрат, средств и прочего при выборе методики и хода эксперимента при ее переносе. В стандартных операционных процедурах (СОП) должны быть описаны и обязательно обоснованы основные подходы при планировании выбора методики и хода эксперимента, в том числе параметры приготовления смешанной пробы, количество параллельных проб, заколов, требования к валидационным параметрам и т.д.

В лаборатории фармацевтического анализа ГП «ГЭЦ» МЗ Украины

Рассказывая о внедрении переноса методов тестирования в свете новых рекомендаций WHO GMP, Vimal Sachdeva (ВОЗ) объяснила, что перенос технологии (ТОТ) — это логическая процедура, контролирующая перенос любого процесса в совокупности с документацией и профессиональным опытом между разработкой и производством или между местами производства. ТОТ требует документально запланированного подхода с использованием обучения персонала, с документированием всех аспектов разработки, производства и контроля качества. Практические подходы к верификации/переносу методов Фармакопеи/производителя в отдельных лабораториях по контролю качества были рассмотрены на примере количественного определения этанола (95% об./об.) в растворе для местного применения (необходимые документы: отчет по валидации, протокол переноса метода с приемлемыми критериями; требования: 1. Соответствие требованиям пригодности хроматографической системы. 2. Внешне- и внутрилабораторная точность (RSD £ 2,0%; процедура: рисунок).

Рисунок

Количественное определение этанола (95% об./об.) в растворе для местного применения как пример практического подхода к верификации/переносу методов тестирования (Vimal Sachdeva, WHO)

Тему стандартных образцов раскрыл докладчик из Польши Zbigniew Fijalek (OMCLПольши,WHO/EDQM), который разграничил понятия первичных и вторичных стандартных веществ, рассказал о доступности первичных и квалификации вторичных стандартных веществ (выбор веществ, обработка, определение срока годности для вторичных стандартных веществ и др.), подробнее коснувшись следующих аспектов:

• истории стандартных веществ;
• концепции и терминологии;
• метрологической прослеживаемости;
• особенностей производителей стандартных веществ;
• стандартов для фармацевтического анализа;
• сравнения референтных материалов ISO и Европейской Фармакопеи;
• биологических международных стандартов;
• аттестации стандартов;
• программ тестирования;
• упаковки и маркировки;
• сроков годности;
• основных правил хранения и использования стандартных веществ;
• аттестации стандартов в национальном институте лекарственных средств Польши.

Он также представил вниманию слушателей содержательную информацию по оценке результатов тестирования (количество независимых определений); особенностям оборудования для обработки информации, использованию Excel для расчетов; представлению результатов в отчетах анализа; расследованию негативных результатов тестирования. Так, при оценке результатов тестирования необходимо обеспечить надлежащее количество независимых определений и корректные расчеты для получения достоверного конечного результата, а для оценки приемлемости результатов независимых определений рекомендуется использовать RSD, полученное при валидации методики. Важно также наладить контроль отсутствия тренда и провести гомогенизацию образца, памятуя, что смешивание таблеток, содержимого флаконов и их гомогенизация не исключают проблемы с однородностью всей серии продукта, а лишь снижают ее.

Результаты анализа должны быть оценены по окончании проведения всех тестов для оценки сопоставимости результатов параллельных определений, даже если конечный результат соответствует требованиям спецификации. Оценивать следует все результаты, а сомнительные и негативные данные необходимо расследовать, и каждое такое расследование должно быть задокументировано. Сомнительный результат может быть отброшен только в том случае, если ошибка точно определена — если же ошибка не выявлена, анализ должен быть повторно выполнен не менее квалифицированным аналитиком. В некоторых случаях требуется повторное определение с применением другой методики: должна быть разработана и внедрена СОП, которая описывает процедуру расследования, количество повторный определений. В отчете с обработкой результатов должна быть представлена полная информация, включая сведения об образце, формулы расчетов, первичные данные, подписи аналитика и проверяющего, даты; перечень информации, которая должна быть в отчете с результатами анализа, а также интерпретация результатов.

В своем последнем сообщении Z. Fijalek продемонстрировал подход к расследованию негативных результатов тестирования. Проводят 2 определения. Если RSD_2max и среднее значение соответствует требованиям спецификации, результат считается положительным. Если хоть одно из двух определений не соответствует требованиям спецификации — проводят еще одно определение. Если RSD_3max и среднее значение соответствует требованиям спецификации, результат положительный. Повторяют максимум до 6 определений. Образец бракуют, если среднее значение не соответствует требованиям спецификации, а RSD_{n max.} Если на любой стадии RSD_n >RSD_max, расследуют причину плохой воспроизводимости. Результат отбрасывают только при выявлении ошибки.

Опытом Программы преквалификации ВОЗ по расследованию негативных результатов поделилась Vimal Sachdeva (ВОЗ), среди наиболее типичных были названы такие:

• в СОП не определены понятия повторного анализа, повторного определения;
• в СОП не описана ответственность персонала за негативные результаты;
• СОП не соблюдаются;
• неправильная процедура расследования негативных результатов стерильности;
• отсутствует блок-схема расследования негативных результатов;
• не определены процедуры проверки чистоты стандарта (его повторная аттестация, использование другого стандарта).

В заключение семинара Jitca Sabar­tova (ВОЗ), открывавшая его работу, бегло рассмотрела проекты ВОЗ по отбору образцов и их тестированию, а также указала на основные моменты современного положения дел с преквалификацией лабораторий по контролю качества.

Обзор качества антималярийных лекарственных средств в Африке:

• оценка качества 935 серий образцов антималярийных лекарственных средств в 6 странах Африки из различных источников;
• выявление причин негативных результатов;
• скрининговый анализ + анализ в лабораториях контроля качества;
• ситуация различна в разных странах;
• качество лекарств местного производства хуже;
• качество зарегистрированных лекарств лучше;
• преквалификация положительно влияет на качество;
• качество международных брэндов гарантировано;
• ситуация с ухудшением качества лекарств в цепочке распределения не драматична;
• больше проблем с GMP, чем с разработкой продукта;
• скрининговый анализ с помощью «минилаб» демонстрирует низкую чувствительность;
• принципиально важно детальное планирование и размер образца.

Обзор качества противотуберкулезных лекарственных средств:

• оценка качества противотуберкулезных препаратов (291 образец 33 производителей) в 6 странах (Армения, Азербайджан, Беларусь, Казахстан, Украина, Узбекистан) из различных источников (больницы, аптеки, диспансеры);
• анализ образов препаратов в OMCL;
• сравнение профилей растворения;
• 2–14% отрицательных результатов в разных странах (в Украине — 2%);
• больше всего отрицательных результатов при анализе капсул рифампицина (17%), таблеток изониазида (9%), таблеток офлоксацина (6%);
• отрицательные результаты относительно таблеток изониазида: однородность массы (11%), описание (4%);
• отрицательные результаты относительно капсул рифампицина: количественное определение (20%), примеси (1%);
• отрицательные результаты относительно таблеток офлоксацина: растворение (8%), примеси (5%), однородность массы (5%);
• 38 преквалифицированных ВОЗ продуктов (в том числе из Украины: подробнее см. «Еженедельник АПТЕКА» № 32 (603) от 20.08.2007 г. и № 34 (605) от 3.09.2007 г. или www.apteka.ua/ article/5217 и www.apteka.ua/article/34950 — прим. ред.). Все они продемонстрировали положительные результаты контроля качества.

Были также озвучены основные моменты, касающиеся современного состояния дел с преквалификацией лабораторий по контролю качества. Участие в Программе преквалификации ВОЗ является добровольным, при этом приоритет отдают национальным государственным лабораториям. Стадии процедуры преквалификации включают заявку, анализ информации, представленной лабораторией, инспекции лаборатории, предоставление отчета об инспекции, проведение лабораторией корректирующих действий, повторную инспекцию (при необходимости), постинспекционный мониторинг (плановое профессиональное тестирование, аудиты, ежегодная оценка обновленных данных о лаборатории). На данный момент преквалифицированных ВОЗ лабораторий по контролю качества лекарственных средств насчитывается 17, изъявивших заинтересованность в преквалификации ВОЗ — 29.

— Основной задачей лаборатории фармацевтического анализа ГП «ГЭЦ» МЗ Украины является предрегистрационный лабораторный контроль. На сегодня это одна из самых мощных и высокооснащенных лабораторий в Украине, надежность системы обеспечения качества которой постоян­но подтверждается положительными результатами участия в схемах профессионального тестирования, внешними инспекциями и проверками. Нам удалось собрать коллектив высококвалифицированных специалистов, которые способны выполнять те разнообразные и сложные задачи, которые стоят перед нашей лабораторией. Мы внедрили и постоянно усовершенствуем все основные международные требования, которые предъявляются к лабораториям такого уровня.

Interregional Seminar for Quality Control Labs involved in the WHO Prequalification of Medicines Programme
16^th–19^th November 2010, Potchefstroom, South Africa

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!