Инфаркт миокарда и антитромботическая терапия. Украина готовится отметить вековой юбилей судьбоносного научно-медицинского открытия*

100 лет назад выдающиеся представители отечественной медицинской науки В.П. Образцов и Н.Д. Стражеско описали клинические проявления острого коронарного тромбоза, нашедшие в последующем подтверждение на секции в виде некроза мышцы сердца — инфаркта миокарда. В наши дни пациенты с острым коронарным тромбозом поступают с установленным в первые часы заболевания диагнозом «острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST» (либо без элевации сегмента ST, что бывает при нестабильной стенокардии, развитии мелкоочагового инфаркта миокарда (ИМ)). Последние патологоанатомические и клинические данные свидетельствуют о распространенном характере атеросклеротического поражения сосудов сердца; продемонстрировано, что разрывы бляшки или эрозии могут локализоваться даже не в том месте, где зафиксирован очаг ИМ; накоплено немало данных, свидетельствующих о прогрессирующем характере поражения при ишемической болезни сердца и о том, что дестабилизация состояния может быть связана не только с размером атеросклеротической бляшки.

Сегодня известно, что тромбоз не обязательно возникает на фоне стенозирующего атеросклероза. Нередко атеросклеротическая бляшка растет из сосудистой стенки не в просвет коронарного сосуда, а наружу, в сторону адвентиции. В таких случаях клиническая интерпретация данных особенно затруднена: пациенты, у которых может развиться острый коронарный синдром, могут не иметь признаков стенокардии до развития самого события. У 60% пациентов в возрасте до 60 лет дестабилизация состояния наблюдается на протяжении 72 ч до момента развития ИМ — и это принципиально важно при проведении скрининговой оценки степени риска развития атеросклероза, прогрессирования ишемической болезни сердца, возникновения острого коронарного синдрома.

Патофизиология острого ИМ обусловлена формированием окклюзирующего тромба (персистирующего или транзиторного) в инфарктобусловившей коронарной артерии (ИОКА). При повреждении атеросклеротической бляшки запускается патофизиологическая цепь: выделяется тканевой фактор, на поверхности бляшки формируется тромбоцитарный и в последующем фибриновый сгусток, прогрессирует образование «красного» тромба. На этом фоне отмечается активация локальных и системных воспалительных процессов с включением в его структуру нейтрофилов и других клеточных элементов.

Для воздействия на патофизиологический процесс формирования окклюзирующего тромба при остром коронарном синдроме принципиально важно воздействовать на все его звенья, проводя

• антитромбоцитарную терапию, направленную на стабилизацию активности тромбоцитов,
• профилактику прогрессирования тромбообразования путем воздействия на различные факторы свертывания крови,
• подавление воспаления, сопутствующего этому состоянию.

С клинической точки зрения следует выделить несколько этапов эволюции реперфузионной терапии. Тромболитическая терапия, нацеленная на растворение уже образовавшегося тромба, как направление реперфузионной терапии ИМ активно развивалась с 80-х годов прошлого столетия, хотя исторически фибринолитическую терапию начали внедрять в клиническую практику значительно раньше: первые работы, посвященные результатам эффективности тромболизиса, датируются еще серединой ХХ в. Применение стрептокиназы при остром ИМ началось в 1954 г. в США: первые результаты, свидетельствующие о ее наибольшей эффективности при назначении в первые 14 ч после начала возникновения боли, были опубликованы в 1958 г. (Fletcher A.P. et al., 1958); в последующие 20 лет данная проблематика нашла отражение в результатах еще около двух десятков научных работ.

Советские ученые впервые применили фибринолитик для лечения острого ИМ в 1962 г. (Чазов Е.И., Андреенко Г.В.). Первый в мире опыт внутрикоронарного введения фибринолизина был опубликован выдающимся отечественным кардиологом Е.И. Чазовым (Чазов Е.И. и соавт., 1976). Вскоре по результатам ангиографических обследований, выявивших полную окклюзию ИОКА у 87% пациентов с острым ИМ в первые 4 ч от развития заболевания, была обоснована целесообразность проведения реперфузии (DeWood M.A. et al., 1980).

Обращает на себя внимание очень затянутый исторический путь тромболитической терапии к своему пациенту: стрептокиназу, впервые выделенную еще в 1933 г., начали применять для лечения коронарного тромбоза в 1950-х, а реальное внедрение в клиническую практику произошло лишь в начале 1980-х годов. Почти 60 лет ученые не могли прийти к единому решению о том, что является основной причиной развития ИМ: что такое коронарный тромбоз — ассоциированное состояние, возникающее вторично в связи с повреждением миокарда, либо вначале начинается тромбоз, который и обусловливает развитие ИМ. Обширный материал патологоанатомических исследований показал, что тромбоз выявляют в первые сутки отнюдь не во всех случаях, а лишь в 37–40% из них; при этом чем дольше живет тяжелый пациент с ИМ и чем позже производится вскрытие, тем чаще определяют тромбоз. Вот тогда решили, что нет смысла проводить экстренный тромболизис, поскольку десятилетиями этот метод использовали крайне редко в отдельных странах, о чем свидетельствуют лишь единичные публикации. Как правило, фибринолитик вводили длительно, капельной инфузией в низких дозах на протяжении суток, а то и двух — естественно, клинические результаты такой терапии были разными. И только с конца 1970-х годов, когда стали проводить коронарографию у пациентов в первые часы развития ИМ, установили, что у большинства этих больных регистрируется тромбоз коронарных артерий, а значит применение тромболитической терапии оправдано. С тех пор началась эпоха внедрения последней, хотя реальное клиническое использование состоялось лишь в 1990-х годах.

У пациентов с клиническими признаками ИМ и стойкой элевацией сегмента ST следует обязательно проводить механическую или фармакологическую реперфузию (если отсутствуют очевидные противопоказания). Результатом сравнения разных методов восстановления коронарного кровотока является вывод о необходимости проведения реперфузии как можно раньше и любым доступным методом. Положительный эффект тромболитической терапии будет максимальным, если она осуществляется в самые ранние сроки от начала развития симптомов. В частности, максимальное снижение смертности отмечали в случае, если лечение начиналось в течение первых 2 ч заболевания. Анализ исследований с участием свыше 6000 пациентов свидетельствует, что при догоспитальном тромболизисе ранняя смертность снижалась на 15–20%; есть данные о практически равной эффективности догоспитального тромболизиса и первичной чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики. При задержке введения тромболитических средств на каждый час количество летальных исходов увеличивалось на 1,6 на 1000 пациентов, получающих лечение. Клинический опыт свидетельствует, что догоспитальный тромболизис может способствовать улучшению прогноза: чем быстрее открывается ИОКА, тем лучше течение и прогноз — на этом строится гипотеза открытой коронарной артерии.

Впрочем, гипотеза открытой коронарной артерии переживала и черные дни. В исследовании TIMI 1 была продемонстрирована бóльшая частота открытия коронарной артерии при введении тканевого антиплазминогена (3-часовый режим инфузии с последующим подкожным введением гепарина без его внутривенной инфузии) по сравнению со стрептокиназой. Автоматически это преимущество должно было бы отразиться на уровне летальности. Однако этого не случилось: разницы во влиянии на летальность между стрептокиназой и самым последним разработанным препаратом альтеплазой установлено не было.

Возник вопрос: почему же тромболитическая терапия далеко не всегда приносит успешные результаты и не оправдывает возлагаемые на нее надежды? Один из ответов был дан в идее «иллюзии реперфузии», которую выдвинули ученые из Кливленда, США (Lincoff A.M., Topol E.J., 1993): они продемонстрировали, что даже при достаточном уровне открытия просвета эпикардиальной коронарной артерии (ангиографически, на 86% величины просвета на 90-й минуте после развития острого ИМ), уже через час эта величина вновь уменьшается до 75%; а на протяжении первых 10 дней лишь около 25% пациентов демонстрируют сохранение открытия ИОКА. Этому способствует целый ряд факторов: прежде всего, отсутствие восстановления тканевой перфузии (которой препятствует, среди прочего, образующийся в результате повреждения бляшки детрит, агрегаты тромбоцитов с макрофагами и нейтрофилами), возникновение перемежающегося кровотока в зоне поврежденной бляшки (вследствие продолжающегося внутрикоронарного тромбообразования) etc. Тогда многие ученые и клиницисты задались вопросом: каким образом следует улучшить технологию реперфузии?

В дальнейшем была четко доказана взаимосвязь между уровнем тканевой перфузии миокарда и выживаемостью пациентов с острым ИМ (Gibson C.M. et al., 2000). При острой окклюзии коронарной артерии с точки зрения влияния на летальность принципиально важен фактор времени начала реперфузионной терапии. И сегодня в плане совершенствования помощи нашим больным актуальна важная задача улучшения терапии путем оптимизации подходов к реваскуляризации миокарда. Немалую роль в решении этой задачи играют современные препараты. В последнее время большое внимание уделяют сопоставлению клинической эффективности разных стратегий, комбинирующих фармакологические и интервенционные подходы. Среди перкутанных коронарных вмешательств, которые осуществляют в первые часы ИМ, различают:

• первичную чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА),
• ЧТКА в сочетании с фармакологической реперфузионной терапией и
• «ЧТКА спасения» (rescue PCI) после неудачной попытки фармакологической реперфузии.

Следует подчеркнуть, что проведение реперфузии миокарда путем первичного интервенционного коронарного вмешательства в сопровождении агрессивной антикоагулянтной и антитромбоцитарной терапии в условиях стационара в первые часы развития ИМ — вне всяких сомнений, лучший метод восстановления перфузии миокарда.

С годами меняются технологии, оптимизируются модели сопутствующей терапии — и уровень эффективности обычной стрептокиназы может повышаться. Причем наиболее выраженное снижение летальности стрептокиназа обусловливает в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК), клопидогрелом, низкомолекулярным гепарином (или блокатором Ха-фактора свертывания фондапаринуксом). Сегодня АСК назначают всем больным с ишемической болезнью сердца. Но как же это начиналось? Оказывается, первые рандомизированные клинические исследования АСК (в дозах 300–1500 мг) при кардиоваскулярной патологии были предприняты не так давно — около 30 лет назад (Cardiff I, Cardiff II, PARIS I, PARIS II, AMIS, CDP, GAMIS): их метаанализ (Peto R., 1980) выявил снижение риска смерти и повторного острого ИМ на 20% (при использовании комбинированной конечной точки). Другой метаанализ (Br. Med. J., 1984, 308:81) достоверно продемонстрировал снижение риска смерти, острого ИМ, инсульта на 29% независимо от применявшейся дозы АСК (диапазон 75–325 мг). Между тем, эффективность комбинации АСК со стандартным гепарином без тромболизиса не доказана.

Активация тромбоцитов сопровождается существенным выбросом факторов провоспалительного характера, усугубляющих патологический процесс. Как раз в этом контексте показан клопидогрел, который сегодня уже широко внедрен в клиническую практику (COMMIT CCS-2; Garton M., 2006): его давно назначают при нестабильной стенокардии, ИМ без подъема сегмента ST, а вот в международные рекомендации по лечению ИМ с подъемом сегмента ST он вошел недавно, лишь в последнюю их редакцию — не хватало доказательной базы. Но было доказано, что клопидогрел в комбинации с АСК не только снижает риск развития сердечно-сосудистой смерти в результате ИМ, но и улучшает такой важнейший клинический показатель, как тканевая перфузия. При использовании данной комбинации в первые сутки развития ИМ уровень перфузии миокарда улучшался также и по результатам отсроченных ангиографических исследований, а летальность у таких пациентов по сравнению с получавшими только АСК была значительно ниже (CLARITY; Gibson C.M. et al., 2008). В исследованиях с участием около 45 тыс. пациентов с ИМ были установлены достоверное влияние этой схемы комбинированной терапии на конечную точку (выживаемость), снижение вероятности развития нефатального повторного ИМ, существенное улучшение клинических результатов. В связи с этим клопидогрел + АСК широко назначают всем больным с острым ИМ, вне зависимости от того, проводили реперфузионную терапию или нет. Использование фармакологической комбинации реперфузии с антитромботической терапией позволяет существенно снизить летальность у пациентов с острым ИМ.

В сегменте активации тромбоцитов действует еще один препарат, который в настоящее время активно изучается, — празугрел. У этого препарата несколько иной фармакологический профиль (избыточные метаболиты образуются в крови быстрее, еще на уровне гидролиза), что делает его эффект еще более предсказуемым, чем у клопидогрела. В ряде исследований (первичные конечные точки — сердечно-сосудистая смерть, острый ИМ, церебральный инсульт) он продемонстрировал превосходство над клопидогрелом при остром коронарном синдроме (TRITON TIMI-38, 2008). Однако, увы (ничто не бывает бесплатно), — при его применении также достоверно подтверждено повышение риска кровотечений по сравнению с клопидогрелом.

История использования антикоагулянтов уходит корнями в начало ХХ в. В 1918 г. был выделен гепарин, затем в 1940-х годах синтезирован варфарин (дикумарол), тем не менее их реальное клиническое использование для терапии больных с острым ИМ началось лишь в 1950–1960-е годы. И только в 1970-х были проведены первые рандомизированные исследования, позволившие доказать способность гепарина снижать риск смерти и тромбоэмболий. Гепарин имеет чрезвычайно привлекательный терапевтический профиль при остром ИМ: он оказывает антикоагулянтное, противовоспалительное и противоотечное действие, проявляет антилипидемическую (активируя фосфолипазу, он как бы «просветляет» кровь) и антиспастическую активность. Однако ограничения использования гепарина послужили основанием для разработки и внедрения в клиническую практику его низкомолекулярных фрагментов.

Сегодня они известны как низкомолекулярные гепарины (подфракция стандартного гепарина с молекулярной массой около 4500–6000 Да, тогда как молекулярная масса нефракционированного гепарина 12000–15000 Да) и характеризуется рядом преимуществ по сравнению со стандартным гепарином. Среди них — лучшее предотвращение нового образования тромбина в результате большей степени подавления фактора Ха, лучший предполагаемый фармакокинетический профиль, меньшее связывание с протеинами, менее выраженная активация тромбоцитов, более низкая частота возникновения тромбоцитопении, отсутствие необходимости в лабораторном контроле. Низкомолекулярные гепарины изучены в больших исследованиях у пациентов с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST, но лишь недавно их применение начали исследовать в комбинации с фибринолитическими средствами при остром ИМ. Ранее проведенные клинические исследования позволяют допустить, что низкомолекулярный гепарин по сравнению с нефракционированным гепарином может снизить риск возвратной ишемии и формирования тромбов в желудочках, хотя и за счет большей частоты кровотечений. В трех недавних ангиографических исследованиях применение эноксапарина натрия или дальтепарина натрия ассоциировалось с тенденцией к уменьшению риска реокклюзии и/или более длительным сохранением проходимости инфарктобусловившего сосуда. В ASSENT-3, первом большом исследовании с применением низкомолекулярного гепарина на фоне TNK-tPA, эноксапарин натрия (30 мг внутривенно болюсно и 1 мг/кг подкожно каждые 12 ч) в течение 7 дней снижал риск внутригоспитального реинфаркта или внутригоспитальной рефрактерной ишемии по сравнению с гепарином. При этом в исследовании не отмечали повышения частоты внутричерепных кровотечений (за исключением незначительного увеличения количества немозговых кровотечений по сравнению с гепарином). Тенденция к снижению смертности через 30 дней свидетельствовала в пользу эноксапарина натрия, хотя в течение 1 года наблюдения не была выявлена разница в смертности между группами пациентов, получающих нефракционированный и низкомолекулярный гепарины. В исследовании ASSENT-3 PLUS (2002 г.) догоспитальное назначение эноксапарина натрия сопровождалось существенным повышением риска внутричерепных кровотечений по сравнению с применением гепарина у пациентов в возрасте ≥75 лет. Результаты исследования ExTRACT TIMI-25 свидетельствуют, что эноксапарин натрия, назначаемый в качестве адъювантной терапии у больных с острым ИМ и элевацией сегмента ST, получавших реперфузионную терапию, уже через 48 ч приводил к снижению частоты развития рецидива ИМ на 36% и уменьшению количества случаев проведения ургентной реваскуляризации на 22% по сравнению с инфузионной терапией нефракционированным гепарином. Через месяц от начала лечения такое соотношение сохранялось, тогда как снижение 30-дневной летальности в группе эноксапарина натрия имело лишь характер тенденции. Кроме того, терапия эноксапарином натрия ассоциировалась с существенным (на 50%) повышением частоты больших кровотечений к 30-м суткам лечения, что, безусловно, следует учитывать при выборе антикоагулянта и схемы лечения у больных с острым ИМ и высоким риском кровотечений. В данном исследовании применяли апробированную ранее у больных с острым ИМ схему введения: 30 мг эноксапарина натрия внутривенно болюсно в начале тромболитической терапии, затем подкожные инъекции из расчета 1 мг/кг массы тела (но не более 100 мг) каждые 12 ч в течение 5 дней. Существенное дополнение к схеме терапии касалось снижения дозы препарата на 25% и исключения внутривенного болюсного введения у пациентов в возрасте старше 75 лет, что позволило избежать повышения частоты внутричерепных кровоизлияний во время терапии эноксапарином натрия. С учетом убедительных доказательств пользы от применения приведенной схемы лечения эноксапарином натрия ее можно рекомендовать для применения в лечении острого ИМ. Тем не менее, представляется целесообразной ее модификация у пациентов с высоким риском кровотечений (в первую очередь у больных с обострениями гастрита и пептической язвой желудка в анамнезе) — снижение дозы препарата на 25% и исключение внутривенного болюса. С целью дополнительного снижения риска геморрагии у таких пациентов оправдано включение в сопутствующую терапию блокаторов протонного насоса (омепразол, ланзопразол и др.).

К прямым ингибиторам тромбина относится и современный препарат апиксабан — прямой селективный ингибитор фактора свертывания крови Ха (ингибирование 1 молекулы фактора Ха предотвращает образование 50 молекул тромбина). Апиксабан демонстрирует высокую биодоступность при пероральном приеме и выраженный дозозависимый эффект; время полужизни — 12 ч, не токсичен, не обусловливает удлинения интервала QT.

Таким образом, рассматривая тромболитическую терапию в историческом аспекте, справедливо будет начинать со стрептокиназы; затем следует комплексная терапия стрептокиназой ассоциированно с АСК; далее — тканевые активаторы плазминогена в ускоренных режимах введения (для последних генераций препаратов этой группы рекомендован струйный болюсный режим введения); затем — первичное интервенционное вмешательство в сопровождении различных комбинаций антитромботических средств. В то же время необходимо помнить, что существуют различные методы дополнительной защиты миокарда на тканевом уровне (даже при открытой коронарной артерии), призванные улучшить результаты реперфузии. И для улучшения этих результатов — с целью прежде всего максимально сохранить жизнеспособный миокард — следует использовать препараты не только антитромботического ряда. Сегодня, когда при проведении реперфузионной терапии используют все современные средства антикоагулянтной и антитромбоцитарной терапии, следует сосредоточиться на необходимости предотвращения дополнительного — так называемого реперфузионного повреждения миокарда. Отечественными учеными во главе с академиком А.А. Мойбенко (Институт физиологии им. А.А. Богомольца НАН Украины) впервые в мире был разработан и внедрен в клиническую практику инновационный препарат внутривенной формы биофлавоноида кверцетина — Корвитин (производства НПЦ «Борщаговский ХФЗ», Киев). Было доказано, что раннее назначение этого препарата как у больных с тромболитической терапией, так и с интервенционной реваскуляризацией миокарда (первая доза вводится до начала проведения реперфузионной терапии) способствует ограничению зоны некроза, предотвращает патологическое ремоделирование сердца, предупреждает формирование субстрата угрожающих жизни аритмий, улучшает отдаленные результаты лечения острого ИМ.

*Заключение. Начало см.: «Еженедельник АПТЕКА» № 9 (680) от 2 марта 2009 г., «Український медичний часопис» № 1 (69) — I–II 2009 г.

Филипп Снегирёв,

фото Любови Столяр

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!