Раціональне знеболювання: аспекти ефективності та безпеки

Ретроспективний погляд на еволюцію знеболювальних засобів свідчить, що з кожним роком з’являються представники нових генерацій, які дозволяють більш вдало модифікувати загальний фармакологічний та токсикологічний портрет представників власної групи. Перший синтетичний НПЗП — ацетилсаліцилова кислота (АСК), яка протягом майже 50 років, до початку ери глюкокортикоїдів, була єдиним протизапальним засобом. Сьогодні АСК втратила свою первинну значущість як коректора запалення через її достатньо високу токсичність у протизапальних дозах. Проте, вона залишається незмінним анти­агрегантним засобом для профілактики тромботичних ускладнень. На фоні застосування АСК існує високий ризик ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту, збільшення часу кровотечі, можливі реакції гіперчутливості та розвиток синдрому Рейє (діти з гіпертермією на фоні вірусних захворювань). Метамізол натрію був синтезований у 1920 р. Однак, уже через півстоліття свого тріумфального розповсюдження почали з’являтися тривожні повідомлення про небезпечні побічні реакції (в основ­ному з боку кровотворної системи — агранулоцитоз). А в 1970 р. ВООЗ рекомендувала відмовитися від застосування метамізолу натрію. Наступним кроком у підвищенні безпеки терапії больового синдрому стала поява на ринку в 1953 р. парацетамолу, який є препаратом з широким терапевтичним індексом. Проте при завищенні терапевтичних доз, особливо за наявності провокуючих факторів, зокрема алкоголю, імовірним є розвиток гепатотоксичних реакцій. У 1962 р. в клінічну практику був введений ібупрофен, його механізм дії та профіль безпеки добре вивчені, ефективність клінічно доведена, він залишається затребуваним засобом уже протягом тривалого часу. Найбільш імовірними при застосуванні ібупрофену є гастротоксичні побічні реакції. Також ібупрофен та парацетамол добре зарекомендували себе і в педіатричній практиці. Сьогодні в багатьох країнах, у тому числі і в Україні, вони відпускаються без рецепта. Наступним кроком у терапії больового синдрому стала поява на світовому фармацевтичному ринку в 1992–1993 рр. дексібупрофену — представника нової генерації НПЗП. На ринку України він з’явився в 2011 р. у вигляді препарату Зотек (компанія Сінмедик Лабораторіз, Індія).

Відомо, що ібупрофен являє собою рацемічну суміш R(–)-ібупрофену і S(+)-ібупрофену у співвідношенні 1:1. Дексібупрофен є фармакологічно активним енантіомером рацемічного ібупрофену. Рацемічний ібупрофен і дексібупрофен відрізняються своїми фізико-хімічними властивостями, причому R(–)-ібупрофен може чинити фармакологічну дію тільки після перетворення в дексібупрофен [3, 4, 5, 6]. Проте така хіральна інверсія може спричинити певні негативні результати. По-перше, вона обумовлює дуже складні фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості молекули, відповідно, визначення дози рацемічного ібупрофену може бути ускладнене між індивідуумами. Також ряд інших факторів, таких як перебіг захворювання, прийом інших лікарських засобів, можуть впливати на визначення дози рацемічного ібупрофену. По-друге, це може призвести до появи токсичних речовин, таких як гібриди тригліцеридів, завдяки впливу на метаболізм ліпідів [7, 8].

Так, у щурів формування гібридних тригліцеридів виявлено після введення дози R(–)-ібупрофену, а не S(+)-ібупрофену [9]. Ці «гібридні тригліцериди» депонуються в жировій тканині, утворюючи довготривалі резервуари, з яких препарат повільно вивільняється. На даний час клінічні наслідки участі R(–)-енантіомеру ібупрофену та інших ібупрофенів у метаболізмі ліпідів достеменно невідомі.

Встановлено, що ідентичну фармакологічну ефективність можуть чинити нижчі дози дексібупрофену замість рацемічного ібупрофену, що може розглядатися як спосіб певного нівелювання розвит­ку побічних реакцій. У рандомізованих неконтрольованих дослідженнях при порівнянні з ібупрофеном або диклофенаком звичайна добова доза дексібупрофену — 900–1200 мг — була ефективною для лікування остеоартрозу, ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту та інших ревматичних захворювань. Ефективність дексібупрофену та ібупрофену була на одному рівні, коли дексібупрофен вводили в половинній дозі [10, 11, 12, 13].

У ході клінічних досліджень, проведених віт­чизняними вченими, продемонстрована висока і помірна ефективність препарату Зотек (дексібупрофен) в дозі 400 мг при купіруванні головного болю у пацієнтів з мігренню, головним болем напруги, головним болем, пов’язаним із травмами, цервікогенним головним болем. Таким чином, препарат виявився ефективним для лікування основних видів первинного та вторинного головного болю [14].

У дослідженні за участю 30 пацієнтів з первинними (мігрень, головний біль фізичної напруги) і вторинними (посттравматичний, обумовлений ураженням шийного відділу хребта) формами головного болю після 3 днів застосування препарату Зотек у дозі 400 мг рівень суб’єктивного сприйняття болю за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) знизився з 5,9 до 2,6, а на 6-й день — до 1,0. За період проведення дослідження у пацієнтів з головним болем не виявлено побічних реакцій, відповідно рівень переносимості препарату було визнано добрим.

Дослідження з вивчення безпеки дексібупрофену тривали протягом 5 років за участю 4836 пацієнтів [9]. За їх результатами побічні реакції на фоні застосування препарату зафіксовані лише у 3,7 % пацієнтів (178 осіб), причому серйозні побічні ефекти відмічені лише у 0,06% (3 хворих). Згідно з даними досліджень, дексібупрофен виявив порівняну з диклофенаком, напроксеном та целекоксибом анальгезивну активність, добру переносимість та рекомендований як безпечний та ефективний засіб для лікування больового синдрому у співвідношенні рацемічний ібупрофен/дексібупрофен — 1:0,5. Дія дексібупрофену базується на пригніченні синтезу простагландинів, він також виявляє здатність до інгібування продукції лейкотрієнів, зменшення запального набряку за рахунок дії на поліморфноядерні лейкоцити і зменшення продукції оксиду азоту, мітохондріального окиснення жирних кислот [15].

Дексібупрофен швидко і повністю всмоктується в тонкому кишечнику. Максимальна концентрація (C_max) у крові досягається через 2 год після прийому 200 мг препарату. Виведення із синовіальної рідини відбувається повільно, завдяки чому підтримується постійна концентрація, яка не залежить від концентрації препарату в плазмі крові. Період напіввиведення (Т_½) становить 1,8–3,5 год, зв’язування з білками плазми крові — близько 99%. При застосуванні декс­ібупрофену з їжею збільшується час досягнення C_max в крові 2,1–2,8 год і знижується C_max в плазмі крові з 20,6 до 18,1 мкг/мл, але їжа не впливає на ступінь всмоктування. Метаболізується в печінці, після чого виводиться у вигляді неактивних метаболітів, переважно з сечею (на 90%) та з жовчю. Препарат застосовують у якості симптоматичної терапії при болю слабкої та помірної інтенсивності різного походження: головний, зубний, біль у спині, суглобах, м’язах, ревматичний біль, дисменорея. Побічними реакціями, які найчастіше виникають при терапії препаратом, наступні: з боку травного тракту — диспепсія, діарея, нудота, блювання, біль у животі, при тривалому прийомі — виразка шлунка і дванадцятипалої кишки, кровотеча з шлунково-кишкового тракту, виразковий стоматит, рідко — шлунково-кишкова перфорація, метеоризм, запор, езофагіт, езофагіальні стриктури; з боку шкіри — висип, кропив’янка, свербіж, пурпура, епідермальний некроліз, алопеція та ін.; можливі також реакції гіперчутливості, зміни з боку нервової системи — запаморочення, стомлюваність, сонливість, безсоння тощо [15, 16]. Порівнюючи фармакокінетичні та фармакодинамічні характеристики дексібупрофену з іншими безрецептурними НПЗП, що широко застосовують у клінічній практиці на сьогодні, слід виділити наступне: при нижчій дозі дексібупрофену (половинній від ібупрофену) вдається досягти порівнянного з ефективною дозою ібупрофену фармакологічного ефекту. Так, показник відносної фармакологічної активності (стосовно парацетамолу) для ібупрофену становить — 2,2–3,3, для дексібупрофену — 3,3–4,4 (табл. 1) [17, 18, 19].

Вдалим доповненням до існуючої бази клінічної доказовості є результати експериментального вивчення препарату Зотек (дексібупрофен) [19].

Так, у результаті проведених доклінічних досліджень доведено, що препарат Зотек виявляє виражену анальгезивну та протизапальну активність, за рівнем яких вірогідно перевершує референтний препарат (Нурофєн Форте) у формі таблеток по 400 мг ібупрофену. У ході досліджень встановлено, що показник ЕД₅₀ (середня ефективна доза) Зотеку за антиексудативною активністю є у 1,5 раза менший, ніж у референтного препарату (56,69 мг/кг проти 83,20 мг/кг), а за анальгезивною дією — у 1,7 раза менший (38,31 мг/кг проти 64,74 мг/кг відповідно). Отримані дані обумовлені значно вищим рівнем фармакологічної активності дексібупрофену порівняно з власне ібупрофеном (приблизно у 2 рази за даними наукової літератури).

При дослідженні ульцерогенних властивостей препарату Зотек встановлено, що його показник УД₅₀ (середня ульцерогенна доза) становить 291,73±20,83 мг/кг і згідно з даними літератури без вірогідних відмінностей відповідає УД₅₀ ібупрофену (310 мг/кг). Отримані дані свідчать про схожий рівень гастротоксичності обох досліджуваних засобів. У результаті проведених розрахунків визначено, що індекс переносимості Зотек становить 5,1 за протизапальною та 7,6 за анальгезивною активністю. Це у 1,4 та 1,6 раза перевищує відповідні показники референтного препарату і свідчить про значно вищий рівень гастробезпеки дексібупрофену порівняно з ібупрофеном (табл. 2).

Таким чином, результати проведених досліджень доводять значно вищий рівень безпеки препарату Зотек порівняно з референтним препаратом, який обумовлений більш високим рівнем фармакологічної активності на тлі еквівалентних показників гастротоксичності обох досліджуваних засобів.

Проте у кожній клінічній ситуації вибір знеболювального препарату здійснюється на засадах індивідуалізації підходів до конкретного пацієнта. А, отже, відповідно, кожний препарат має свою власну клініко-фармацевтичну «нішу».

Список використаної ЛІТЕРАТУРи

ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ ПРОФЕСІЙНОЇ ДІЯЛЬНОСТІ МЕДИЧНИХ І ФАРМАЦЕВТИЧНИХ ПРАЦІВНИКІВ ЗОТЕК^®-200 (ZOTEK^®-200), ЗОТЕК^®-300 (ZOTEK®-300), 30TEK^®-400 (ZOTEK^®-400)

Склад. Дексібупрофен 200 мг або 300 мг. Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Фармакотерапевтична група. Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Похідні пропіонової кислоти. Дексібупрофен. Код АТС М01АЕ14. Показання до застосування. Симптоматична терапія болю слабкої та помірної інтенсивності різного походження: зубного болю, болю у спині, суглобах, м’язах, ревматичного болю, дисменореї. Протипоказання. Гіперчутливість до дексібупрофену або до іншого НПЗП та інших компонентів препарату у вигляді нападу астми, бронхоспазму, гострого риніту або носових поліпів, кропив’янка та ангіоневротичний набряк в анамнезі; бронхіальна астма; шлунково-кишкова кровотеча, інші кровотечі або порушення згортання крові; геморагічний діатез та інші порушення коагуляції або антикоагулянтна терапія; ерозивно-виразкові ураження травного тракту у фазі загострення, неспецифічний виразковий коліт у фазі загострення, хвороба Крона у фазі загострення; тяжкі порушення функції печінки та нирок; лейкопенія, тромбоцитопенія; неконтрольована артеріальна гіпертензія, серцева недостатність; захворювання зорового нерва, порушення кольорового сприйняття. Побічні ефекти. З боку травного тракту: диспепсія, діарея, нудота, блювання, біль у черевній порожнині, при тривалому прийомі — виразки шлунка та дванадцятипалої кишки, кровотеча в шлунково-кишковому тракті, виразковий стоматит; рідко — шлунково-кишкова перфорація, метеоризм, запор, езофагіти, езофагеальні стриктури. Загострення дивертикуліту, неспецифічного геморагічного коліту, виразкового коліту або хвороби Крона. З боку шкіри: висипання, кропив’янка, свербіж, пурпура (включаючи алергічну пурпуру), мультиформна еритема, епідермальний некроліз, облисіння, реакції фоточутливості, синдром Стівенса — Джонсона, гострий токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та алергічний васкуліт. Реакції гіперчутливості: лихоманка, головний біль, риніт, бронхоспазм, бронхіальна астма, тахікардія, артеріальна гіпотензія, шок, анафілактична реакція, ангіоневротичний набряк, системний червоний вовчак, інші колагенози. З боку нервової системи: запаморочення, втомлюваність, сонливість, безсоння, неспокій, візуальні галюцинації, психотичні реакції, дратівливість, депресія, дезорієнтація, двоїння в очах, дзвін чи шум у вухах, асептичний менінгіт. З боку кровоносної системи: подовження часу згортання крові, рідко — тромбоцитопенія, лейкопенія, гранулоцитопенія, панцитопенія, агранулоцитоз, апластична анемія, гемолітична анемія. З боку серцево-судинної системи: периферичний набряк. Можуть відмічати підвищення артеріального тиску та серцеву недостатність, особливо в осіб літнього віку. У хворих на гіпертонічну хворобу або із порушенням функції нирок можлива затримка рідини. З боку сечової системи: інтерстиціальний нефрит, нефротичний синдром, ниркова недостатність не можуть бути виключені, беручи до уваги досвід застосування НПЗП, печінкова недостатність. Інше: у дуже рідкісних випадках можливе підвищення потовиділення. Р.п. № UA/11501/01/01 від 05.05.2011 р. до 05.05.2016 р.; № UA/11501/01/02 від 05.05.2011 р. до 05.05.2016 р.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!