Дискуссия продолжается: обсуждение нового приказа МЗ Украины

В. Коваленко

Анализ в свете евро­пейских требований приказа МЗ Украины от 14.12.2009 г. № 944, которым утвержден документ «Порядок проведення доклінічного вивчення лікарських засобів та експертизи матеріалів доклінічного вивчення лікарських засобів» (далее — Порядок), недавно был представлен в двух статьях-комментариях юристом и учеными-фармацевтами (см. «Еженедельник АПТЕКА» № 8 (729) от 1 марта 2010 г.). Правда, комментарий юриста больше касался сравнения старой и новой версий приказа.

А теперь ? по сути замечаний оппонентов. Разработчики Порядка сразу переадресовываю­т авторам обоих комментариев (А. Горбатенко, а также Н.А. Ляпунову и Е.П. Безуглой) упрек в том, что Порядок не обсужден специалистами, которые проводят доклиническое изучение лекарственных препаратов (ЛП). Дело в том, что проек­т Порядка более полутора лет находился на сайте МЗ Украины в тщетном ожидании каких-либо замечаний и предложений.

В отношении соответствия или несоответствия данного документа директивам и руководствам ЕС следует напомнить: каждая страна имее­т право создавать национальные нормативные документы, исходя из собственного законодательства и с учетом рекомендаций ЕС.

Следует подчеркнуть, что в ЕС отсутствуе­т единый нормативный документ, в котором были бы отражены абсолютно все аспекты доклинического изучения ЛП. В своей публикации Н.А. Ляпунов и Е.П. Безуглая отмечают, что в ЕС действуют и находятся в разработке не менее 60 документов, в которых изложены требования к доклиническим исследованиям ЛП. Поэтому Порядок создавался на основании анализа различных директив и руководств ЕС. При этом в первую очередь учтены требования, изложенные в:

• Директиве Совета ЕЭС от 20.05.1975 г. № 75/318 «О сближении законов, государств ЕС в отношении аналитических, фармакотоксикологических и клинических норм и протоколов испытания лекарственных средств» с поправками и дополнениями;
• Директиве Европарламента и Совета ЕС 2001/83/ЕC от 06.11.2001 г. «О требования­х к лекарственным средствам для применения у людей» с изменениями (Директива 2003/63/ЕС);
• Директиве Европарламента и Совета ЕС 2004/10/ЕС от 11.02.2004 г. «О сближении законов, правил и административных положений в отношении использования принципов надлежащей лабораторной практики и проверки их применения при испытании химических веществ».

Поскольку названные документы не имеют юридической силы в Украине, ссылаться на них мы не имеем права, поэтому на этапе юридической экспертизы соответствующие ссылки были изъя­ты из Порядка.

Основной вопрос, на который обратили внимание авторы обеих статей ? отсутствие в Порядке указаний на проведение доклинических исследований генерических ЛП. Прежде всего следует отметить, что Порядок применяется не в целом к неклиническим (non-clinical), а только к доклиническим (определение см. в тексте Порядка) исследованиям. Поэтому нелогично искать в Порядке те положения, которые имеются в руководствах Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency), посвященных неклиническому изучению как таковому.

Как можно заключить из статьи Н.А. Ляпунова и Е.П. Безуглой, авторская трактовка понятия «генерик» не соответствует принятой в ЕС. Сами они приводят определение генериков, принятое в ЕС (правда, почему-то с серьезно искажающей его смысл ошибкой в переводе, но об этом ? дальше): «Генерический ЛП ? ЛП, идентичный по количественному и качественному составу действующих веществ, в той же лекарственной форме, что и референтный ЛП, и чья биоэквивалентность референтному ЛП подтверждена соответствующими исследованиями биодоступности» (Директива 2001/83/ЕС с дополнениями согласно Директиве 2004/27/ЕС (далее ? Директива) (ст. 10).

То есть одно из трех требований к генерику ? идентичный количественный и качественный состав действующих веществ. Насколько точно должно соблюдаться это правило? И в Директиве, и в отечественном Порядке сразу за определением следует пояснение: «Различные соли, простые и сложные эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексы или производные действующего вещества считаются тем же самым действующим веществом при условии, что они существенно не отличаются в отношении эффективности и безопасности».

Таким образом, если существенных отличий нет, это ? генерик. Естественно, это обстоятельство нужно доказать. Читаем следующее предложение: «В таких случаях заявитель должен предоставить дополнительную информацию, доказывающую эффективность, безопасность различных солей, эфиров и производных одобренного действующего вещества» (ст. 10). И еще: «Если активная субстанция подобного по существу ЛП содержит ту же функциональную группу, что и оригинальный ЛП, но в связи с другими солями/эфирами/производными, должны быть предоставлены доказательства отсутствия изменений в фармакокинетике, фармакодинамике и/или токсичности функциональной группы, которые могут изменить профиль эффективности/безопасности. В противном случае соединение должно считаться новым действующим веществом» (Директива 2001/83/ЕС; приложение 1).

То есть в профилях эффективности и безопасности не должно быть существенных отличий (это нужно доказать) ? и тогда ЛП является генерическим по отношению к референтному. Подразумевается, что любые значимые изменения воспроизведенного ЛП не позволяют воспользоваться генерической заявкой.

Аналогичный подход используют и в случае внесения изменений в состав вспомогательных веществ при разработке потенциальных генериков. Такие изменения также способны изменить биодоступность, безопасность и эффективность в результате фармацевтического взаимодействия действующих и вспомогательных веществ с образованием токсичных и/или неактивных продуктов. В Руководстве по исследованию биоэквивалентности (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1) в разделе, посвященном препаратам для местного действия в формах для местного применения, указано: «Незначительные различия в составе вспомогательных веществ могут быть приемлемыми, если соответствующие фармацевтические свойства исследуемого и референтного препаратов идентичны или по существу подобны. Какие-либо качественные или количественные отличия вспомогательных веществ должны быть достаточно обоснованы в отношении их влияния на терапевтическую эквивалентность». То есть на этапе фармацевтической разработки физико-химическими и/или биологическими методами должно быть подтверждено отсутствие отличий от референтного ЛП. Только после этого разработанный ЛП может рассматриваться как генерик.

Возвращаемся к странной неточности, допущенной в комментарии Н.А. Ляпунова и Е.П. Безуглой при определении генерического лекарственного средства: вместо слова «…чья (whose) биоэквивалентность референтному препарату…» написано «…и в целом биоэквивалентен референтному препарату…». Такое заведомо неверное прочтение ставит под сомнение необходимость соблюдения принципа биоэквивалентности для генериков, что в корне противоречит Директиве (ст. 10 (1)), утверждающей: «…концепция биоэквивалентности является фундаментальной». В Руководстве CPMP/EWP/QWP/1401/98 (2010) по исследованию биоэквивалентности, которое вступает в силу уже с августа текущего года, говорится: «Цель доказательства биоэквивалентности ? показать эквивалентность биофармацевтических (показателей) качества генерического и референтного ЛП, чтобы позволить воспользоваться доклиническими и клиническими исследованиями, относящимися к референтному препарату». Действительно, какой смысл с научной точки зрения и принципов биоэтики дублировать доклинические и клинические исследования «копий» ЛС, пребывающих на рынке в течение нескольких лет, в свое время достаточно изученных в ходе доклинического, клинического и постмаркетингового мониторинга?

С тезисом о том, что генерик может быть не полностью идентичен референтному препарату, имея определенные изменения, в том числе в составе вспомогательных веществ, можно согласиться лишь при условии, что на этапе фармацевтической разработки было подтверждено отсутствие влияния этих изменений на его безопасность и/или эффективность, с последую­щим подтверждением эквивалентности с лицензируемым ЛП.

Еще один тезис: «очевидно, что доклинические исследования в ряде случаев могут быть альтернативой клиническим испытаниям». При этом авторы ссылаются на Директиву, цитируя ст. 10 (3). Но в ней идет речь не о генерической, а о гибридной (hybrid) заявке: «Если ЛП не соответствует определению генерического, или биоэквивалентность не может быть доказана посредством исследований биодоступности или в случаях изменений действующего вещества(-ств), показаний к применению, силы действия по сравнению с референтным ЛП, должны быть предоставлены результаты соответствующих доклинических или клинических исследований». Естественно, ЛП, не являющие­ся генериками, отвечающие указанным выше условиям, должны быть изучены в рамках соответствующих доклинических и/или клинических исследований.

Ссылки на определение биоэквивалентности, приведенные в Руководстве CPMP/EWP/QWP/1401/98 (2001) уже малоактуальны, поскольку с 1 августа текущего года вводится новая версия, где отсутствует положение о применимости животных моделей и исследований in vitro для оценки биоэквивалентности. Альтернативы фармакокинетическим исследованиям предусмотрены только следующие: «Если биоэквивалентность не может быть доказана с использованием (определения) концентраций ЛП, в исключительных случаях могут понадобиться (исследования на людях с использованием) клинических или фармакодинамических конечных точек».

Что касается ЛП для местного применения, то, чтобы не создавать путаницы, следует разделить, во-первых, ЛП для местного действия и наносимые местно ЛП для системного действия, а, во-вторых, ? препараты-генерики и ЛП с изменениями.

В руководстве «Клинические требования к препаратам для местного применения с местным действием, в состав которых входят известные составляющие» (CPMP/EWP/239/95) говорится, что «…изменения состава или лекарственной формы могут повлиять на эффективность и/или безопасность ЛП. Это может произойти, например, вследствие изменения физико-химических свойств ЛП или (состава) неактивных ингредиентов и посредством этого — степени проницаемости действующих веществ. Более того, по крайней мере в дерматологии сама основа (носитель) может влиять на заболевание. Ни один из таких ЛП не может рассматриваться как подобный по существу. Однако полные токсикологические и клинические данные обычно не нужны».

И далее в этом руководстве мы читаем: «Как и в случае с действующими системно ЛП, для действующих местно необходимо продемонстрировать, что ЛП, заявка на получение разрешения на маркетинг которого подается (генерический или ЛП с изменениями), терапевтически эквивалентен ЛП, уже получившему разрешению на маркетинг, то есть что оба ЛП «эквивалентны» в отношении эффективности и безопасности, так что данные, полученные для «инновационного» ЛП, применимы также для другого ЛП. С целью доказательства терапевтической эквивалентности клинические исследования необходимы в принципе, особенно для наносимых местно ЛП для применения в дерматологии, но другие модели могут использоваться или разрабатываться. С этой целью в зависимости от ситуации можно принять во внимание фармакодинамические исследования на людях, изучение местной доступности или, где это приемлемо, даже исследования на животных или in vitro при условии, что все исследования адекватно валидированы». В руководстве отмечено также, что в настоящее время адекватных моделей очень мало и большинство из них должным образом не валидированы. Также согласно руководству «некоторые дополнительные исследования ЛП в целом (как смеси действующих и вспомогательных веществ) могут быть необходимы у животных, как и у людей». Но в основном, конечно, «безопасность и местная переносимость могут быть гарантированы известностью действующего вещества и выбором известных вспомогательных веществ».

Таким образом, доклиническое изучение местнодействующих средств для местного применения, относительно которых подана сокращенная заявка на получение разрешения на маркетинг, ? очень большая редкость.

В случае системного воздействия в результате местного применения местнодействующих препаратов возникает риск системных побочных реакций, поэтому системное воздействие должно быть оценено. Необходимо показать, что системное воздействие испытуемого препарата не выше, чем референтного, то есть высшая граница 90% доверительного интервала не должна превышать высшую границу 125,00% (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1). Здесь, как и в национальном Руководстве МЗ Украины 42–7.1:2005 по изучению биоэквивалентности в п. 5.5.1.8 «Препараты для местного применения», ничего не говорится о доклиническом изучении. Напротив, в данном руководстве указано, что для препаратов для местного применения, которые действуют без всасывания в системный кровоток, непригоден способ определения биоэквивалентности, основанный на определении в системном кровотоке. Поэтому в принципе необходимо проведение фармакодинамических или сравнительных клинических исследований. Естественно, что для препаратов системного действия в формах для местного применения всегда необходимо исследование биоэквивалентности.

Таким образом, не отвечает действительности утверждение Н.А. Ляпунова и Е.П. Безуглой о том, что, поскольку Порядком не предусмотрено доклиническое изучение генериков, в том числе для местного применения, он не соответствуе­т национальным и европейским руководствам.

Что касается замечания в отсутствии в Порядке ссылки на нормативные документы для проведения квалификации примесей, то эти вопросы не имеют никакого отношения к доклиническим исследованиям, а касаются фармацевтических аспектов.

Н.А. Ляпунов и Е.П. Безуглая отмечают также: «в Украине почти отсутствует методологическая основа для проведения адекватных исследований по составлению модуля 3». То есть на основании неполноты нормативной базы относительно химических, фармацевтических и биологических свойств активных фармацевтических ингредиентов и биологических ЛП (а где же вы были, господа фармацевты ), предлагается аннулировать Порядок, определяющий основные принципы проведения доклинических исследований. С какой целью? Чтобы разработчики и исследовательские учреждения на свое усмотрение определяли, как и в каком объеме проводить исследования ЛП перед первым применением их у человека?

Вопросы регистрации ЛП в Украине, которые комментируют Н.А. Ляпунов и Е.П. Безуглая, отражены в приказе МЗ Украины № 426 «Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення» с изменениями и дополнениями. Их рассмотрение не входит в задачи проведения доклинического изучения ЛП.

Ответы на некоторые замечания, высказанные в комментариях А. Горбатенко, касающиеся соответствия Порядка международным нормам, приведены выше. В отношении утверждения поправок к протоколу доклинических исследований: согласно правилам надлежащей лабораторной практики вся ответственность за проведение исследования лежит полностью на руководителе исследования. Необходимость внесения поправок в протокол возникает в ходе проведения исследований, то есть они должны вноситься оперативно, поскольку приостановка эксперимента на период согласований ставит под угрозу исследование в целом. Поэтому при необходимости можно осуществлять согласование поправок к протоколу в телефонном режиме. Следует также заметить, что согласно Директиве 2004/10/ЕС необходимость согласования протокола с заказчиком определяется национальными регуляторными органами.

Замечание А. Горбатенко об отсутствии государственного контроля проведения доклинического изучения ЛП не отвечает действительности, поскольку в Порядке указано, что экспертиза и ауди­т доклинических исследований осуществляются в рамках экспертизы материалов доклинических исследований, то есть органом, который проводит такую экспертизу.

В отношении смешивания терминов «доклиническое изучение» и «доклиническое исследование» замечание несправедливо, так как есть четкие отличия согласно определениям. Доклиническое изучение ? это комплекс различных доклинических исследований. При этом каждое из них требует наличия отдельного протокола.

По мнению разработчиков, положения Порядка гармонизированы с соответствующими международными требованиями. В этом документе изложены основные принципы и задачи доклинического изучения ЛП, дана характеристика различных видов исследований, обозначен объем исследований для основных групп лекарственных средств, определена последовательность проведения доклинического изучения и экспертизы материалов доклинического изучения. Отмечено, что изучение токсичности и безопасности ЛП проводится согласно принципами надлежащей лабораторной практики, приведены требования к содержанию и форме основных документов в соответствии с правилами надлежащей лабораторной практики.

Действительно, Порядок не охватывает абсолютно все группы ЛП, поскольку существуют препараты, требующие специфического, а иногда и индивидуального подхода к их доклиническому изучению, например средства биологического и биотехнологического происхождения, изучению которых посвящена не одна директива ЕС. Относительно гомеопатических ЛП следует напомнить, что в 2007 г. ГП «Государственный фармакологический центр» (ГФЦ) МЗ Украи­ны уже утвердил методические рекомендации: «Гомеопатичні лікарські засоби, особливості технології виготовлення, принципи застосування, вимоги при реєстрації» (під ред. Туманова В.А., Чекмана І.С., Ветютневої Н.О.).

В настоящее время сотрудниками консультативно-экспертной группы по доклиническому изучению лекарственных средств готовятся руководства по доклиническому изучению безопасности препаратов биотехнологического происхождения (ICH S6 Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals, пересмотрено в 2008 г.); средств для использования в педиатрии (EMEA/CHMP/SWP/169215/2005, пересмотрено в 2008 г.); доклиническому исследованию безопасности для проведения клинических исследований на людях и регистрации ЛП (CPMP/ICH/286/95, пересмотрено в 2009 г.). Кроме того, идет подготовка ряда методических рекомендаций по планированию и проведению исследований хронической токсичности и канцерогенности, включая гистологические исследования, а также изучению различных видов токсичности, фармако- и токсикокинетики, фармакологии безопасности, изложенных в Правилах по контролю лекарственных средств в Европейском Сою­зе (Лекарственные средства для людей. Руководство. — т. 3 В., — 1998). В текущем году эти документы планируется представить на обсуждение специалистов.

Но главное — вопросы, которые возникли уже после утверждения Порядка, могли быть сняты еще на этапе рассмотрения проекта, который в течение многих месяцев находился на сайте МЗ Украины в ожидании замечаний и предложений специалистов.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!