Информирование потенциального субъекта КИ. Ответственность исследователя с позиций надлежащей клинической практики (часть 2)

В первой части этой публикации были представлены основные принципы изложения потенциальным участникам информации о клиническом исследовании (КИ) и об исследуемом препарате, а также обо всех других процессах, связанных с получением информируемого согласия испытуемого, в ходе которых последний получает возможность принять решение о своем дальнейшем участии в КИ (предыдущая статья — см. «Еженедельник АПТЕКА» (№ 33 (654) от 25.08.2008 г). Правильно применить принципы GCP в реальных условиях бывает не всегда просто, и в этой статье предложены комментарии по поводу основных положений этих правил.

Е. Руднева 4.8.7 Исследователь или назначенное исследователем лицо до получения информированного согласия должны дать субъекту или законному представителю субъекта достаточно времени для принятия решения об участии в испытании и предоставить возможность запросить информацию о подробностях испытания. Субъект или законный представитель субъекта должны получить исчерпывающие ответы на вопросы об исследовании.

4.8.8 До включения субъекта в испытание он сам или его законный представитель и лицо, проводившее разъяснительную беседу, должны подписать и датировать форму письменного информированного согласия.

4.8.9 Если субъект или законный представитель субъекта не умеют или не могут читать, в течение всей беседы об информированном согласии должен присутствовать незаинтересованный свидетель. После того как субъекту или законному представителю субъекта прочитали и разъяснили форму информированного согласия и другие предоставляемые субъекту письменные информационные материалы, субъект или законный представитель субъекта дают устное согласие на участие субъекта в испытании и, если способны, лично подписывают и датируют форму информированного согласия. Свидетель также должен подписать и  лично датировать форму письменного информированного согласия; этим он подтверждает, что информация, содержащаяся в  этом документе и любых других письменных информационных материалах, была точно разъяснена и, очевидно, понятна субъекту или законному представителю субъекта, и что согласие на участие в исследовании дано добровольно субъектом или законным представителем субъекта.

4.8.10 В беседе при получении информированного согласия, в самой форме письменного информированного согласия, а также в любых других письменных информационных материалах, предоставляемых субъектам, должны быть объяснены следующие вопросы:

а) экспериментальный характер исследования;

б) цель КИ;

в) виды лечения в ходе исследования и вероятность случайного распределения в каждую из групп лечения;

г) процедуры исследования, включая все инвазивные процедуры;

д) ответственность испытуемого;

е) экспериментальные аспекты КИ;

ж) объективно ожидаемые риски или неудобства для испытуемого, а также (если применимо) для эмбриона, плода или грудного ребенка;

з) объективно ожидаемая польза. В случае отсутствия ожидаемой клинической выгоды для испытуемого он должен быть уведомлен об этом;

и) альтернативные процедуры или лечебные курсы, которые могут быть доступны испытуемому, их важные потенциальные риски и польза;

й) компенсация и/или лечение испытуемого в  случае нанесения связанного с исследованием ущерба;

к) ожидаемая оплата испытуемым, если предполагается;

л) ожидаемые расходы испытуемого, связанные с его участием в КИ, если предполагаются;

м) утверждение о том, что участие испытуемого в КИ является добровольным и что испытуемый может отказаться от участия или прекратить его в  любое время без каких-либо штрафных санкций или потери привилегий;

н) утверждение о том, что монитор(-ы), аудитор(-ы), независимые ЭК и регуляторные органы будут иметь непосредственный доступ к первичной медицинской документации испытуемого для проверки процедур и/или данных КИ, без нарушения права испытуемого на конфиденциальность. Подписывая форму письменного информированного согласия, испытуемый или его законный представитель дают разрешение на такой доступ к  этой документации;

о) утверждение о том, что записи, позволяющие идентифицировать личность испытуемого, будут храниться в тайне и не будут доступны общественности в рамках, установленных соответствующими законами и правилами. При публикации результатов исследования анонимность испытуемого будет сохранена;

п) утверждение о том, что испытуемый или его законный представитель будут своевременно ознакомлены с новой информацией, которая может повлиять на желание испытуемого продолжать участие в исследовании;

р) указание, к кому (с предоставлением списка) обращаться испытуемому с вопросами относительно КИ, прав испытуемого при участии в КИ, а также в случае нанесения испытуемому ущерба в результате участия в исследовании;

с) возможные обстоятельства и/или причины, по которым участие испытуемого в исследовании может быть прекращено;

т) ожидаемая продолжительность участия испытуемого в КИ;

у) примерное количество испытуемых, вовлеченных в КИ.

4.8.11 До включения в испытание субъект или законный представитель субъекта должны получить копию подписанной и датированной формы письменного информированного согласия и другие письменные информационные материалы, предназначенные для субъектов. Во время участия в  испытании субъект или законный представитель субъекта должны получить копии датированных и  подписанных актуализированных версий формы информированного согласия и копии любых поправок к письменным информационным материалам, предназначенным для субъекта.

4.8.12 Если в КИ (терапевтическом или нетерапевтическом) участвуют субъекты, которые могут быть включены в исследование только на основании согласия их законных представителей (например, несовершеннолетние или пациенты с выраженным слабоумием), субъекту должна быть предоставлена доступная его пониманию информация об исследовании, и, если субъект способен, он должен подписать и лично датировать форму письменного информированного согласия.

4.8.13 Кроме случаев, описанных в п. 4.8.14, в  нетерапевтические исследования (то есть исследования, которые не предусматривают непосредственной терапевтической пользы для субъектов), следует включать только тех субъектов, которые лично дают свое согласие, а также подписывают и  датируют форму письменного информированного согласия.

4.8.14 В нетерапевтические исследования могут быть включены субъекты с согласия их законных представителей при соблюдении следующих положений:

а) цели испытания требуют включения субъектов, состояние которых не позволяет им лично дать согласие на участие;

б) возможный риск для субъектов невысок;

в) негативное воздействие на благополучие субъектов сведено к минимуму и незначительно;

г) исследование не является противозаконным;

д) для включения таких субъектов запрошено одобрение/положительное решение ЭК, и в таком письменном одобрении/положительном решении учтены все аспекты.

Подобные испытания следует проводить с  участием пациентов, находящихся в состоянии или с  заболеванием, которое является показанием к  применению исследуемого препарата (исключения возможны только при наличии обоснования). В таких испытаниях состояние субъектов требует особо тщательного контроля, их участие в исследовании должно быть прекращено, если они испытывают неоправданные страдания.

4.8.15 Если субъект находится в состоянии, требующем неотложной медицинской помощи, и  у него невозможно получить согласие до включения в исследования, оно должно быть затребовано у его законного представителя, если последний присутствует при этом. Когда невозможно получить предварительное согласие субъекта и отсутствует его законный представитель, для включения субъекта в исследование должны быть приняты меры, предусмотренные протоколом и/или другим документом, с документированным одобрением/положительным решением ЭК для защиты прав, безопасности и благополучия субъекта, а также соблюдения соответствующих регуляторных требований. Субъект или законный представитель субъекта должны быть поставлены в известность об исследовании в кратчайшие сроки, у них следует получить согласие на продолжение испытания и другое согласие в случае необходимости (см. п. 4.8.10).

ПУНКТ 4.8.7

Исходя из основополагающего принципа уважения к человеку и постулированной (п. 2.9) необходимости получения информированного (то есть основанного на полученной исчерпывающей информации) добровольного согласия испытуемого на участие в исследовании, испытуемого (или его законного представителя) нужно обеспечить не только полной информацией (в  соответствии с п. 4.8.10), но и временем для ознакомления с  ней. Исследователь обязан дать исчерпывающие ответы на все вопросы испытуемого.

Важно!

Исследователь должен помнить, что в некоторых случаях испытуемый во время беседы с  врачом не может сразу сформулировать свои вопросы и сомнения относительно исследования, иногда боится или стесняется их озвучить. И в  том, и в другом случае испытуемый может остаться недостаточно информированным, что, во-первых, нарушает его права, а, во-вторых, может негативно сказаться на его желании продолжать участие в исследовании. Таким образом, задача исследователя, беседующего с пациентом, не только убедиться в том, что подпись в  форме поставлена добровольно и без принуждения со стороны родственников или медицинского персонала (п. 4.8.3), но и выяснить, действительно ли испытуемый понял всю предоставленную информацию, включая возможные риски, права и  обязанности, задал ли он все волнующие его вопросы, а также помочь испытуемому разобраться в  том, что его беспокоит относительно участия в  исследовании и дать исчерпывающие разъяснения (исключая, однако, психологическое давление на пациента).

Процесс исходного информирования пациента и получения его согласия должен основываться на принципе уважения к человеку. Он может занять несколько визитов и потребовать значительных затрат времени и усилий со  стороны врача-исследователя и его помощников. Чтобы убедиться в том, что пациент (здоровый доброволец) действительно прочитал и  понял содержание формы информированного согласия, может быть полезным задать ему несколько вопросов — например, «Расскажите мне своими словами о том, что здесь написано», «Расскажите, что будет происходить в течение исследования», «Чего вы ожидаете в результате участия в исследовании », «Какие риски вас ожидают при участии в исследовании », «Какие вам известны альтернативные методы лечения вашего заболевания ».

Пациент имеет право запросить любые документы или информацию у любого исследователя, представителя спонсора, ЭК, любого другого консультанта, которому он доверяет. Для этого ему должны быть предоставлены все условия. Исследователи не должны препятствовать пациенту в получении дополнительной информации.

Вопрос-ответ

1. Должен ли исследователь-онколог сказать молодому пациенту со злокачественным образованием о риске стать бесплодным в результате проведенного и даже успешного лечения?

Эта тема обязательно должна быть затронута, и  не только в устной беседе, но и в письменных материалах, предоставляемых пациенту. Кроме того, в таких случаях рекомендуется разъяснить пациенту позитивные моменты и риски использования в данном случае криопрезервации его гамет, проведенной до начала КИ. При этом на фоне явных успехов последнего десятилетия в  криопрезервации тканей яичников и  яичек, в  этой области для онкологов и пациентов с онкологическими заболеваниями остается много нерешеных этических, правовых и технических проблем [1].

ПУНКТ 4.8.8

Лицо, проводившее разъяснительную беседу (ответственный исследователь или уполномоченный им соисследователь), а также пациент/здоровый доброволец, который прошел процедуру информированного согласия, собственноручно подписывают и датируют форму согласия. Исследователь должен ознакомиться с формой согласия еще до начала исследования и уточнить при необходимости (у представителя спонсора, в некоторых случаях — в  ЭК), какие именно поля должны быть заполнены и  подписаны при проведении собственно процедуры. Например, в  некоторых случаях форма согласия предполагает дату и подпись рукой испытуемого на каждой странице или необходимость внесения от руки контактной информации исследователя, страховой компании, локального ЭК и  др. Обязательным минимумом является собственноручное вписывание пациентом своих фамилии, имени, отчества, даты и подписи. Важно, чтобы исследователь четко разделял, какие поля формы согласия могут и  должны быть заполнены рукой человека, проводящего процедуру (например, внесение в форму номера сертификата страховки), а какие — только рукой самого испытуемого (например, в случае формулировки «Я, …, получил исчерпывающую информацию об исследовании от врача … …», фамилию, имя, отчество испытуемого и врача должен вписать сам испытуемый, но никак не исследователь). Соблюдение таких формальностей позволяет подтвердить корректное проведение процедуры информирования пациента, получения его добровольного согласия и в конечном итоге — уважения к этическим принципам проведения КИ.

Следует иметь в виду, что разъяснительная работа с пациентом должна проводиться и после подписания согласия, помогая не только ему, но и самому исследователю принимать важные медицинские решения, например, решение о выходе из исследования.

ПУНКТ 4.8.9

В. Николаева ICH GCP определяет независимого свидетеля как независимого от КИ человека, который не подвержен недобросовестному влиянию членов исследовательской команды, присутствует при информировании испытуемого, если тот не умеет читать, и читает информацию, изложенную в информированном согласии, испытуемому (п. 1.26). Основная задача независимого свидетеля — подтвердить, что вся процедура получения информированного согласия была законной, чтобы права пациента не нарушали. Так, независимый свидетель может подтвердить, что пациент (к примеру, в критическом состоянии или с патологией психиатрического профиля) был адекватен, что он получил необходимые разъяснения, осознал предоставленную информацию и  т.д. Подписывая форму информированного согласия, независимый свидетель подтверждает, что информация из формы была полностью объяснена испытуемому и понята им, и что испытуемый добровольно согласился участвовать в КИ.

Вопрос-ответ

2. Может ли в роли независимого свидетеля выступать медицинская сестра, работающая на клинической базе, или родственник испытуемого?

При выборе человека на роль независимого свидетеля необходимо гарантировать его независимость. Категорически не рекомендуется привлекать для этой роли членов исследовательской команды. Хотя формально сотрудники клинической базы, не участвующие в исследовании, могут быть свидетелями, необходимо учитывать вероятность прямого влияния на них исследователя (например, если исследователь главный врач). Родственники испытуемого могут быть вовлечены в конфликт интересов, то есть действовать в  своих собственных интересах, а не интересах испытуемого, поэтому также не являются достаточно независимыми [2].

ПУНКТ 4.8.10

Постулируемая информированность субъектов КИ должна иметь некие формальные характеристики, позволяющие адекватно оценить ее полноту. Ведь одно дело предупредить человека, о том, что он будет принимать участие в  небольшом медицинском исследовании нового перспективного метода лечения, а другое — предоставить информационные материалы на  10 страницах. В то же время очевидно, что информация для испытуемых является очень кратким изложением других, многостраничных и многотомных документов исследования — брошюры, протокола, досье лекарственного средства, которые, в свою очередь, являются кратким изложением научных данных.

Таким образом, в процессе разработки этических принципов проведения исследований с  участием людей в качестве испытуемых возник вопрос о необходимой и достаточной степени детализации данных в информационных материалах, предназначенных для пациентов/здоровых добровольцев.

В Хельсинкской декларации информированию испытуемых посвящен п. 22. Здесь перечисляется следующая минимально необходимая информация: цели, методы, источники финансирования, возможные конфликты интересов, подчиненность исследователя (тому или иному учреждению), предполагаемые выгоды и возможные риски, связанные с участием в исследовании, потенциальный дискомфорт для испытуемого, право на отказ от участия в исследовании и  право на выход из него в любой момент времени. В п. 4.8.10 ICH GCP представлены несколько расширенные и  измененные формулировки, по сути имеющие тот же смысл, а также несколько дополнительных требований — информация об ответственности самого испытуемого, о вероятности распределения в каждую из групп лечения, о правилах конфиденциальности информации и др.

В процессе разработки и утверждения информации для пациента и формы информированного согласия принимают участие большое количество специалистов, как правило, включая представителей спонсора и членов ЭК, действующих в соответствии с нормативными документами, ICH GCP и стандартными операционными процедурами. Несмотря на такой «контроль качества» этих материалов, начиная КИ, исследователь должен сам убедиться, что предлагаемая письменная информация для испытуемых содержит правдивые сведения относительно каждой из 20 позиций, приведенных в п. 4.8.10.

Вопрос-ответ

3. До какой степени необходимо детализировать риски, связанные с  исследованием, в форме информированного согласия (подпункт 7)?

В информации для испытуемого необходимо перечислить и при необходимости объяснить все риски, выявленные в результате клинического использования исследуемого лекарственного средства. Если применение лекарственного средства было ограниченным или оно никогда не вводилось человеку, этот факт должен быть отражен отдельно, а кроме того, приведено описание рисков, выявленных на стадии доклинических испытаний. Форма согласия должна содержать информацию о любом другом реально прогнозируемом риске, который может быть связан с исследованием и его процедурами, включая возможные осложнения при выполнении, например, биопсии, бронхоскопии, забора венозной крови.

Кроме того, испытуемый должен получить информацию о возможности существования неизвестного риска, который потенциально может проявиться в ходе исследования, а также объяснение риска, связанного с применением плацебо (если такое планируется). Соответствие описания возможных рисков для испытуемого в  письменной информации другим ключевым документам КИ (в частности, протоколу и  брошюре исследователя) оценивает ЭК. Если он выявит занижение степени риска в информационной форме для испытуемого или неупоминание каких-либо известных рисков, он должен потребовать пересмотра формы.

ПУНКТ 4.8.11

Пациент/здоровый доброволец получает информацию об исследовании до начала своего участия в нем. Как уж было указано выше, ему предоставляется, в том числе, перечень запланированных процедур, указываются обязанности испытуемого, перечисляются возможные побочные эффекты и риски, а также дается список контактов. Очевидно, что такая информация должна быть доступна испытуемому в любой момент во время его участия в КИ и даже после его окончания.

В первую очередь этим соображением обусловлено требование ICH GCP о предоставлении испытуемому копии информации для пациента и подписанной формы информированного согласия. Кроме того, подписанная форма согласия является официальным документом, подтверждающим участие пациента/здорового добровольца в КИ, а следовательно, может служить гарантией защиты его прав в установленном законом порядке при возникновении каких-либо противоречий. Очевидно, что каждая новая версия согласия, которая может быть подписана в ходе проведения КИ, также должна предоставляться испытуемому.

ПУНКТ 4.8.12

В первую очередь, следует определиться, какие же именно ситуации описываются данным пунктом. На основании согласия законных представителей в КИ могут включаться несовершеннолетние пациенты, а также лица, официально признанные недееспособными в установленном законом порядке. В Украине термин «законный представитель» определяется в законе «О гражданстве Украины» — «родители, усыновители, родители-воспитатели, опекуны, попечители, представители учреждений, которые выполняют обязанности опекунов и попечителей» [3] и  в  законе «О психиатрической помощи» — «родители (усыновители), опекуны или другие лица, уполномоченные законом представлять интересы лиц, которые страдают психическими нарушениями, в том числе осуществлять защиту их прав, свобод и законных интересов при оказании психиатрической помощи» [4] (в обоих случаях подразумеваются родители и усыновители несовершеннолетних детей).

Таким образом, взрослые дети престарелых родителей или дети/родители совершеннолетних пациентов с  тяжелой психиатрической патологией, а также другие их родственники, знакомые или соседи не являются законными представителями и не могут подписывать информированное согласие вместо испытуемого (за исключением случаев официально оформленного опекунства или попечительства). Даже в  тех случаях, когда согласие на участие в исследовании дают законные представители (родители) несовершеннолетнего ребенка, самому испытуемому в доступной ему форме предоставляется (в зависимости от возраста) объективная информация об исследовании, рисках и неблагоприятных эффектах, и запрашивается его отдельное согласие (child’s assent). Предполагаемая процедура получения информированных согласий при включении в КИ детей и  недееспособных взрослых должна быть прописана в протоколе КИ и одобрена ЭК (имеющим достаточный уровень компетентности в педиатрии, если речь идет о детях).

Возрастные рамки, в  которых дети могут или должны давать отдельное согласие на участие в исследовании, не прописаны ICH GCP (только утверждение о том, что необходимо сообщать информацию в  доступной форме и учитывать явное несогласие), а определяются законодательством каждой конкретной страны (или штата). По сути, этот возраст определяется на основании психофизиологических особенностей каждой возрастной группы, может отличаться в зависимости от исследования и  в  каждом случае должен быть одобрен ЭК [5]. В тренинговых материалах и некоторых статьях иногда звучат следующие рамочные рекомендации (для США): до 7 лет письменное согласие ребенка не требуется, достаточно письменного согласия родителей; с  7 до 13 лет дополнительно к  согласию родителей требуется письменное согласие в сокращенной, адаптированной по  возрасту форме; с  14 до 17 лет подросток ставит свою подпись на полной форме, рядом с подписями родителей. В исключительных случаях ребенок может быть включен в  КИ на основании согласия обоих родителей (без согласия самого ребенка) — например, если исследование не представляет чрезмерного риска, но предлагает ощутимую и необходимую терапевтическую пользу (например, исследование нового препарата для лечения детского онкологического или наследственного заболевания, для которого не существует альтернативного эффективного метода лечения).

Особенностью украинского законодательства, которую необходимо учитывать при проведении педиатрических КИ в Украине, является необходимость получения в обязательном порядке согласия обоих родителей (за исключением случаев официально подтвержденного лишения родительских прав).

ПУНКТЫ 4.8.13 И 4.8.14

Если целью исследования является оценка терапевтичевкого эффекта и пациент получает пользу от приема исследуемого препарата — это терапевтическое исследование.

Под нетерапевтическими исследованиями понимают такие КИ, научное обоснование которых не позволяет с достаточной долей вероятности предположить возможность благоприятного лечебного эффекта исследуемого лекарственного средства на организм испытуемого. Их целью является изучение свойств самого препарата — его переносимости, фармакокинетики, биоэквивалентности. Нетерапевтическими чаще всего являются исследования І фазы, основной целью которых является изучение не эффективности препарата, а профиля его безопасности. В нетерапевтические исследования, как правило, включают здоровых добровольцев [6]. Очевидно, что здоровый доброволец является априори дееспособным, следовательно, он самостоятельно должен давать осознанное добровольное информированное согласие. В некоторых случаях бывает необходимо изучить влияние препарата, к примеру для лечения печеночной энцефалопатии, на больных с определенной патологией — например с печеночной недостаточностью.

Также, например, исследование показателей фармакокинетики цитостатических химиотерапевтических препаратов у здоровых добровольцев не может быть этически оправдано, и  для этого привлекаются онкологические больные соответствующего профиля; та же ситуация возникает при исследовании сильнодействующих психотропных (пациенты психиатрического профиля) или наркотических (пациенты, требующие серьезного обезболивания) препаратов. В случае последних двух примеров может возникнуть ситуация, когда для участия в исследовании предполагается привлечение пациентов, дееспособность, в том числе способность принимать решения, которых ограничена их патологическим состоянием, — этим ситуациям посвящен следующий пункт.

Предусматривая необходимость планирования и проведения нетерапевических КИ исследований, испытуемыми в которых являются пациенты, не имеющие возможность дать свое информированное согласие на участие (в  том числе недееспособные в связи с патологическим состоянием и/или возрастом), ICH GCP вводит определенные ограничения, позволяющие обеспечить максимальную защиту таких субъектов.

Так, например, у недееспособных пациентов с  тяжелой формой шизофрении возможно исследование фармакокинетики сильнодействующих психотропных препаратов (предназначенных для лечения их заболевания), однако не химиотерапевтических цитостатиков (не имеющих отношения к лечению шизофрении). При разработке препаратов, предназначенных для педиатрической практики, особенно для лечения новорожденных, невозможно обойтись без нетерапевтических исследований именно в целевой возрастной группе (как правило, привлекаются дети, страдающие заболеванием, на лечение которого направлен исследуемый препарат). Однако в таком случае необходимо научно обосновать и подтвердить минимальность возможного риска и негативных последствий для субъектов. Безусловно, такие исследования прицельно рассматриваются ЭК (и  регуляторными органами, если необходимо).

ПУНКТ 4.8.15

Вопрос включения в КИ пациентов в критических состояниях является чрезвычайно сложным. При его рассмотрении всегда необходимо соблюдать уважение к  пациенту и, в частности, к  его праву выбора, применимые (локальные) нормы законодательства (в том числе гражданского, административного и уголовного), а также этические принципы медицины как таковой (невозможность прогресса без определенных исследований), и находить баланс между этими тремя позициями. Первый и  третий элементы в  какой-то мере учтены принципами надлежащей клинической практики — с одной стороны, не отрицается возможность проведения необходимых науке КИ у пациентов в критических состояниях, не имеющих возможности дать свое согласие на участие до включения в испытание; с другой (именно п. 4.8.15) — вводятся некоторые ограничения, призванные обеспечить максимальную защиту испытуемых (в том числе, привлечение законного представителя, необходимость информирования испытуемого в кратчайшие сроки и обязательное предварительное одобрение процедуры ЭК). Однако, как и в других вопросах, принципы и требования ICH GCP должны рассматриваться через призму регуляторных требований и законодательства страны реализации.

Так, например, в Украине, законным представителем не может по умолчанию считаться родственник первой степени родства (жена/муж, дети, родители [взрослых детей]), как это происходит в других странах, — в нашей стране таковым считается только лицо, имеющее соответствующий документ, уполномочивающий его действовать в интересах другого лица в связи с недееспособностью последнего. Очевидно, что пациенты с  острым инфарктом миокарда, острым инсультом или черепно-мозговой травмой, являющиеся потенциальными кандидатами на участие в определенном КИ, до наступления болезни не были недееспособными, а следовательно не существует назначенного судом их законного представителя. В таком случае остается только прописывать в протоколе процедуру включения пациентов без предварительного согласия и запрашивать одобрение такой процедуры ответственным ЭК (и  регуляторным органом, если необходимо). Перед тем как соглашаться на  проведение исследования с участием пациентов в критических состояниях, исследователю каждой клинической базы рекомендуется проконсультироваться с локальным и/или центральным ЭК относительно их позиций в отношении этого сложного вопроса. n

Елена Руднева,
Валентина Николаева

ЛИТЕРАТУРА

1. Deepinder F., Agarwal A. Technical and Ethical Challenges of Fertility Preservation in Young Cancer Patients. Reprod Biomed Online, 2008, Jun; 16(6): 784–91.

2. Good Clinical Practice: Question&Answer Reference Guide/Edited by M.P. Mathieu — Barnett International — May 2007.

3. Закон України «Про громадянство України» (2235-14). Відомості Верховної Ради України (ВВР), 2001, № 13, ст. 65; 2005, № 20, ст. 277, зі змінами.

4. Закон України «Про психіатричну допомогу». Відомості Верховної Ради (ВВР), 2000, № 19, ст. 143, зі змінами.

5. Code of Federal Regulations Subpart A of Part 46 of Title 45, PUBLIC WELFARE (www.hhs.gov).

6. ICH Harmonized Tripartie Guideline. General Considerations for Clinical Trials (E8). — Jul 1997.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті