Квалификация и обязанности исследователя — требования ICH GCP

Прежде чем исследователь начнет участвовать в КИ, необходимо, чтобы было принято (спонсором) и одобрено (этическим комитетом (ЭК) и регуляторным органом, где необходимо) решение о его участии. Выполнение исследователем принципов ICH GCP будет контролироваться на протяжении всего КИ — в ходе регулярных мониторинговых визитов, аудитов и инспекций (для двух последних — зачастую и после завершения исследования). Именно с этого ракурса и приведено ниже описание требований ICH GCP — что происходит на этапе отбора исследователя/клиники, затем собственно в ходе исследования, а также после его завершения.

4.1.1 Исследователь(-ли) должен (должны) обладать соответствующим образованием, профессиональной подготовкой и  опытом, позволяющим ему (им) принять на себя ответственность за надлежащее проведение КИ. Исследователь должен обладать квалификацией, отвечающей соответствующим регуляторным требованиям и  подтверждаемой его профессиональной биографией (curriculum vitae) на настоящий момент и/или другими необходимыми документами, предъявляемыми по требованию спонсора, ЭК и/или регуляторного(-ых) органа(-ов).

4.1.2 Исследователь должен внимательно ознакомиться со способом надлежащего применения исследуемого(-ых) препарата(-ов) согласно протоколу, текущей редакции брошюры исследователя, информации о препарате и другим источникам информации, полученным от спонсора.

4.1.3 Исследователь должен знать и соблюдать принципы надлежащей клинической практики и  соответствующие регуляторные требования.

4.1.4 Исследователь/медицинское учреждение не должны препятствовать проведению мониторинга и аудита спонсором, а также инспекции со стороны соответствующего(-их) регуляторного(-ых) органа(-ов).

4.1.5 Исследователь должен вести список сотрудников с соответствующей квалификацией, которым он делегирует важные обязанности, связанные с исследованием.

Пункт 4.1.1

Требования к самой квалификации, а также к подтверждающим ее документам зависят от регуляторной практики страны, в которой проводится КИ. Так, например, в США ответственным исследователем может быть врач, стоматолог или даже специалист в области фармации (при условии, что одним из соисследователей будет дипломированный врач/стоматолог, так как именно врач всегда ответственен за оказание субъектам испытания медицинской помощи и принятие решений медицинского характера [1, 2]). Во многих других странах, в том числе и  в  Украине, ответственным исследователем может быть только врач (или стоматолог). Дополнительные требования могут включать ограничение по специальности (например, специализация «кардиология», а не «терапия» для кардиологического исследования), количеству лет опыта (например, не менее 3 лет работы по специальности в  Украине) и  т.д. Поэтому ICH GCP как гармонизированный международный документ не содержит прямых требований к  квалификации исследователя и, в  частности, к  наличию медицинского диплома.

В то же время с  практической точки зрения отдельного внимания заслуживает не только наличие медицинского образования, но и  специализация исследователя — очевидно, что прекрасный офтальмолог не может проводить исследование, связанное с  лечением острого инфаркта миокарда, а великолепный кардиохирург будет не в  состоянии принимать участие в  изучении положительного влияния местного антисептика в  лечении глубокого кариеса. В проектах, где целевая группа пациентов страдает множественными заболеваниями (например, острое нарушение мозгового кровообращения на фоне тяжелой мерцательной аритмии или ревматоидный артрит, требующий иммуносупрессивной терапии, при наличии туберкулеза и  т.д.), зачастую требуется обязательное участие специалистов различного профиля. Это необходимо в  первую очередь для того, чтобы обеспечить пациентам медицинскую помощь и наблюдение в максимальном объеме (как элемент гарантии их здоровья и  благополучия в соответствии с основополагающими этическими принципами).

Общепринятым подтверждающим квалификацию документом является подписанная и  датированная профессиональная автобиография. Если исследователь работает в больнице, вузе или научно-исследовательском институте, как правило, нет необходимости запрашивать дополнительные подтверждающие документы (например диплом об окончании медицинского вуза или сертификат врача), однако эти документы должны быть предоставлены по первому требованию спонсора, регуляторного органа или ЭК. Кроме профессиональных знаний, исследователь должен быть знаком с  принципами проведения КИ (требованиями надлежащей клинической практики) и  соответствующей регуляторной базой. Более подробно эти вопросы освещены ниже при обсуждении пункта 4.1.3.

Вопрос-ответ:

1. Кто выбирает исследователей для проведения КИ и  оценивает их квалификацию?

Вообще говоря, отбор исследователя — это обязанность спонсора данного КИ (ICH GCP, раздел 5.6). Именно спонсор (или его уполномоченный представитель — контрактная исследовательская организация (КИО)) должен удостовериться в  том, что исследователь имеет право, возможности и  желание проводить исследование. ЭК и регуляторные органы страны, в которой планируется проведение КИ, могут отклонить кандидатуру того или иного исследователя и/или клиники.

Нормы, регулирующие выбор исследователей и/или клинических баз, несколько отличаются в  разных странах. Они близки, но не идентичны. Например, в  Украине эти нормы содержатся в приказе МЗ Украины от 17.05.2007 г. № 245, которым утверждается «Порядок определения специализированных лечебно-профилактических учреждений, в которых могут проводиться клинические испытания лекарственных средств» [4], и документах, определяющих деятельность ЭК (более общие нормы содержатся в  Законе Украины «О лекарственных средствах» и приказе МЗ Украины от 13.02.2006 г. № 66) [5, 6]. В  странах ЕС эти нормы определены Директивой 2001/20/EC [7] и рядом более подробных документов (как, например, Детальным руководством по формату заявки и документам, которые необходимо подавать в этический комитет для получения его позиции относительно клинического исследования медицинского препарата для применения у человека (2003) и Детальным руководством по запросу разрешения регуляторных органов на проведение клинического исследования медицинского препарата для применения у человека, информированию о существенных поправках и об окончании исследования (2005) [8, 9]). В США эти вопросы регулируются непосредственно на уровне федерального закона (21 CFR 312.53) [10].

Процедуры, в соответствии с которыми спонсор/КИО отбирает исследователей, несколько отличаются у различных компаний-спонсоров. Тем не менее, общими остаются принципы такого отбора.Эти формальные принципы весьма логичны, просты и описаны в руководстве ICH GCP (разделы 4.1, 4.2, 5.6) [1, 2]. Для спонсора или КИО важно оценить заранее, можно ли провести планируемый проект в данной клинике, с данным исследователем в  соответствии с требованиями ICH GCP. Только в  этом случае можно быть уверенным в том, что на полученные результаты можно полагаться, что обеспечена безопасность пациентов/добровольцев, участвующих в  КИ, и что защищены их права и здоровье. Обычно спонсор/КИО располагает некоторой базовой информацией о предполагаемых клинических базах и исследователях. Источники этой информации могут быть различны: опыт работы в прошлом, различные справочники, базы данных, рекомендации, персональные контакты и т.д. На самых ранних этапах отбора к исследователю могут обратиться с  просьбой заполнить опросник по планируемому КИ — таким образом проводится так называемое исследование пригодности (Feasibility Study). По результатам анализа полученных данных принимаются решения о продолжении контактов с исследователем касательно данного КИ.

Пример: проект предполагает обязательное заполнение электронных индивидуальных регистрационных форм (electronic data capture — EDC), а исследователь сообщает о том, что у него нет доступа к интернету и нет технической возможности такой доступ обеспечить, — очевидно, что участие такой клинической базы в данном КИ невозможно.

Если же предварительная информация, полученная от исследователя, свидетельствует о том, что контакты с данной клинической базой имеет смысл продолжать, вступают в действие дальнейшие процедуры отбора. Как правило, представители спонсора/КИО посещают клинику для ознакомительного (или квалифицирующего — названия могут отличаться) визита. В ходе этой встречи происходит значительно более подробная оценка возможностей исследователя и клиники. В ряде случаев (например, если имеется положительный опыт работы с данной клиникой/исследователем), такая оценка может быть проведена по телефону или одновременно с инициирующим визитом (визит монитора в начале исследования, после которого обычно возможно включение пациентов в  КИ). Цель квалифицирующего визита — получить ответ на вопрос, «годен ли» исследователь для участия в проекте и возможно ли провести данное КИ в этой конкретной клинике.

Пункт 4.1.2

Особый статус исследуемого препарата подразумевает, что применяться он должен со всеми предосторожностями и только в соответствии с  инструкциями, полученными от спонсора. Как правило, такие инструкции содержатся в протоколе и брошюре исследователя, а обращению с  исследуемым препаратом посвящен отдельный раздел ICH GCP. Очевидно, что одной из обязанностей исследователя является четкое соблюдение полученных инструкций, и поэтому исследователь должен предварительно (и своевременно) с ними ознакомиться.

Таким образом, требование данного пункта ICH GCP представляется достаточно очевидным. Вряд ли исследователь, который не осведомлен об особенностях исследуемого препарата, не прочитал протокол и другие материалы, сможет надлежащим образом провести КИ. Знакомство с такой информацией несложно проверить, обсудив с  исследователем ряд ключевых вопросов, относящихся к исследуемому препарату и протоколу. Так, исследователь должен осознавать исследовательский статус препарата (то есть, что препарат исследуется, а не находится на рынке), понимать цели и структуру КИ, его план; знать критерии отбора участников; знать специфичные для данного проекта процедуры информирования пациентов, получения их осознанного согласия на участие в КИ. Он должен знать процедуры исследования и их график, особенности рандомизации, порядок назначения исследуемого препарата, разрешенную сопутствующую терапию, и  т.п. Доказательством знакомства с  протоколом, брошюрой, особенностями КИ, например, могут быть осмысленные вопросы, которые исследователь задаст монитору.

На какую же информацию об исследуемом препарате должен в первую очередь обратить внимание исследователь при изучении вышеперечисленных документов? Кроме инструкций по хранению, приготовлению (если необходимо) и назначению исследуемого препарата, исследователь до начала КИ должен знать, на какой стадии разработки находится препарат, какие параметры (в большей степени эффективность или безопасность) оцениваются. Кроме того, исследователю необходимо ознакомиться с  имеющейся информацией о клиническом и  доклиническом изучении препарата, посмотреть перечень часто встречающихся и серьезных побочных эффектов, рекомендуемые меры профилактики и адекватной помощи при их развитии. Все это необходимо прежде всего для того, чтобы правильно оценить степень риска для субъектов КИ и обеспечить им максимально эффективную медицинскую помощь.

Пример: монитор начинающегося КИ связывается с  клинической базой и сообщает о том, что исследуемый препарат будет доставлен туда через несколько дней, а все документы (в том числе протокол и  брошюра) будут предоставлены исследователю во время проведения инициирующего визита, который запланирован через неделю. Исследователь в таком случае должен четко понимать, что именно он несет ответственность за свою осведомленность (точнее неосведомленность) с условиями хранения препарата, и, соответственно, не соглашаться принимать исследуемый препарат до предоставления основных документов и достаточного времени для ознакомления с ними.

Пункт 4.1.3

Для того чтобы гарантировать безопасность и благополучие субъектов КИ, а также целостность и  качество собираемых данных, исследование должно проводиться в соответствии с принципами надлежащей клинической практики. Соблюдение же локальных регуляторных требований необходимо для того, чтобы обеспечить законность проведения КИ. Однако необходимо отметить, что в  некоторых случаях соответствующие регуляторные требования подразумевают нормативно-правовые рамки не только той страны, в  которой проводится исследование, но и  других стран. Такая ситуация возникает, например, когда международное многоцентровое КИ проводится в рамках заявки на новый исследуемый препарат (Investigational New Drug — IND), поданной в Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA). Каждого исследователя спонсор просит подписать так называемую форму FDA 1572, основное предназначение которой — собрать контактную информацию об исследователе, членах его команды, клинической базе, используемых лабораториях и  т.д. Но исследователю необходимо понимать, что, подписывая эту форму, он обязуется проводить КИ в  соответствии с  американскими требованиями, в частности 21 CFR Part 50, 21 CFR Part 56, 21 CFR 312. Причем при проведении инспекции инспектор FDA может поинтересоваться у исследователя и его персонала знанием вышеперечисленных нормативно-правовых актов.

В  разных странах требования к  подтверждению знаний GCP могут отличаться — например, в Украине исследователю необходимо подтвердить то, что он ознакомлен с требованиями GCP и регуляторной базы, предоставив, например, в регуляторный орган и  ЭК сертификат, свидетельствующий о прослушивании курса по надлежащей клинической практике. В Литве же четко определено количество часов обучения GCP и минимальный перечень тем, которые должны быть освещены. Обязательная GCP-сертификация пока не нашла своего распространения.

Вопрос-ответ

2. В каком объеме ответственный исследователь должен быть знаком с национальными регуляторными требованиями и  как можно обеспечить и задокументировать ознакомление с ними сотрудников своей клинической базы?

Ответственный исследователь, а также его сотрудники должны знать основные законы и  приказы, имеющие прямое отношение к подготовке, организации и проведению КИ. Если говорить, например, об украинских нормативно-правовых актах, то это, во-первых, Закон Украины «О лекарственных средствах» [5], во-вторых, Порядок проведения клинических испытаний лекарственных средств [6] и Руководство по надлежащей клинической практике [2], а также целый перечень действующих приказов Министерства здравоохранения, касающихся деятельности ЭК, порядка одобрения клинических баз и  т.д. В  зависимости от типа исследования могут понадобиться и другие нормативно-правовые акты (например, связанные с оборотом наркотических веществ, оказанием психиатрической помощи и т.д.).

Все действующие нормативно-правовые акты можно хранить в бумажном (распечатанном) или электронном виде в доступном всем членам исследовательской команды месте. Требование вести регулярные записи об ознакомлении сотрудников с новыми приказами может содержаться в стандартных операционных процедурах клинической базы.

Пункт 4.1.4

У каждой из сторон, принимающих участие в КИ, есть свои обязательства, в том числе у спонсора и регуляторных органов. Так, спонсор КИ должен обеспечить систему качества на всем протяжении испытания, в том числе регулярный мониторинг и аудит. Регуляторные органы в рамках надзора за проведением КИ проводят инспекционные проверки выполнения исследования в медицинском учреждении. Исследователь в свою очередь не должен препятствовать осуществлению мониторинга, аудита или инспекции, то есть обязан предоставлять возможность для их проведения. Это обязательно оговаривается с исследователем заранее, в противном случае само включение его в КИ невозможно. В  ходе аудита/инспекции, как и  в  ходе мониторинга, могут проверяться все аспекты исследования: подтверждение квалификации исследователей и персонала, место проведения КИ, оборудование, в  том числе в локальной лаборатории медицинского учреждения, соответствие КИ протоколу и регуляторным требованиям; защита прав пациентов (в том числе процедуры информирования пациентов и наличие подписанного информированного согласия участников КИ); соответствие и достоверность записей в индивидуальной регистрационной форме данным первичной документации; документация о получении, хранении, выдаче, распределении и возврате исследуемого препарата; учет побочных реакций на лекарственное средство; отчеты об исследовании. Как исследователь, так и руководство медицинского учреждения должны осознавать свои обязанности в этом отношении еще до начала КИ и  должны подтвердить свою готовность это требование выполнить.

Вопрос-ответ:

3. Представители каких регуляторных органов могут приехать с  инспекцией на клиническую базу?

Максимальное количество инспекций клинических баз осуществляется представителями национальных регуляторных органов. Такие инспекции могут проводиться до, во время и после КИ, быть плановыми или вызванными определенными причинами (например, жалобой). Кроме того, с  инспекцией могут приехать представители регуляторных органов других стран, если результаты КИ поданы им на рассмотрение (как правило, для получения разрешения на маркетинг). Чаще всего речь идет об инспекциях FDA, реже — Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency). Теоретически это могут быть и  представители других стран — например Китая или Японии.

4. Какие наиболее частые серьезные находки отмечают инспекции FDA сегодня?

Наиболее частые находки инспекторов FDA относятся к  5 основным категориям (на основании данных Центра по оценке и  исследованиям лекарственных средств (Center for Drug Evaluation and Research — CDER) за 2006 г.):

• нарушения исследовательского плана/протокола (у 35% клинических баз);
• неадекватные/неаккуратные записи (23%);
• неадекватный учет исследуемого препарата (9%);
• неправильно взятое или неправильно задокументированное информированное согласие (9%);
• неадекватная отчетность о побочных явлениях (4%).

По данным CDER как серьезное несоотвествие (serious noncompliance) — нежелательная практика, представляющая собой серьезное нарушение принципов надлежащей клинической практики, — были расценены результаты 4,4% инспекций, проведенных в  2006 г. Среди инспекций, проведенных CDER в 2004–2006 гг., серьезное несоответствие было выявлено в 3% случаев [11].

Пункт 4.1.5

Для КИ очень важным является скурпулезное ведение документации, которое позволяет восстановить последовательность событий по прошествии достаточно длительного времени (иногда более 10 лет), — так называемый след аудита (audit trail). Одним из элементов корректного документооборота является возможность четко идентифицировать, кто из персонала выполнял ту или иную процедуру или делал ту или иную запись. Кроме того, очевидно, что у разных сотрудников клинической базы могут быть разные обязанности в  каждом КИ ввиду различной квалификации, опыта, загруженности, специализации и  др. Для того чтобы задокументировать обязанности (а следовательно, и права на определенные действия и  внесение соответствующих записей) каждого из членов исследовательской команды используется так называемый журнал делегирования полномочий. Дополнительно в этом документе может уточняться период времени, в течение которого действовали отмеченные полномочия, вноситься примеры подписей и/или инициалов каждого из сотрудников и  т.д. В ходе проведения КИ сотрудники клинической базы не имеют права выходить за пределы указанных в журнале полномочий.

Пример: на клинической базе работают два соисследователя — доктор А и  доктор Б — с  одинаковой квалификацией и опытом. Ответственным исследователем определено и занесено в  журнал делегирования полномочий, что доктор А может выполнять оценку электрокардиограммы и велоэргометрической пробы, а доктор Б — проводить клиническую оценку результатов лабораторных тестов. Несмотря на то что доктор А умеет и в рутинной практике регулярно проводит оценку лабораторных анализов, а доктор Б — электрокардиограммы и велоэргометрии, в данном КИ они не могут подменять друг друга.

Вопрос-ответ:

5. Поскольку соисследователь, координатор исследования, другие члены исследовательской команды выполняют в ходе КИ важные задачи — относятся ли к ним в той же мере требования относительно профессиональной подготовки и опыта, предъявляемые к главному исследователю?

Ответственность за проведение КИ на клинической базе несет исследователь; именно он отвечает за соблюдение прав, безопасность и благополучие участников. Если КИ на клинической базе проводится коллективом сотрудников (в подавляющем большинстве случаев именно так и  происходит), исследователь является ответственным руководителем этого коллектива и  называется ответственным исследователем (главным исследователем, Prinicipal Investigator). Соисследователь, или субисследователь — любой член исследовательского коллектива (например, интерн, ординатор, научный сотрудник), находящийся в подчинении у исследователя и уполномоченный им на выполнение процедур КИ или принятия ответственных решений.

Весь исследовательский коллектив должен понимать и осознавать, что в ходе КИ необходимо неукоснительно придерживаться требований протокола исследования, даже если это отличается от рутинной практики. Это касается, например, процедур учета исследуемых препаратов, частоты и графика визитов пациентов в  клинику, требований к  документации, неиспользования определенной сопутствующей терапии, большего (или иного) объема диагностических исследований и т.д. Каждый соисследователь должен обладать образованием, опытом и  квалификацией, позволяющими выполнять делегированные ему в  ходе КИ задачи. С этой точки зрения, требования к соисследователю столь же высоки; стандарты ICH GCP одинаково высоки для всех участников исследовательского коллектива в той мере, в  какой это применимо к каждому из них.

6. Что подразумевается под  «важными обязанностями» и как определить, нужно ли приводить того или иного сотрудника в списке делегирования полномочий?

ICH GCP не дает четкого определения важным обязанностям в контексте требований п. 4.1.5, оставляя этот вопрос открытым к различным толкованиям. Однако кажется оправданным следующий подход — исследователь данным документом делегирует те связанные с КИ полномочия, которые, как правило, входят в круг его обязанностей, например, скрининг и набор пациентов, проведение требуемых протоколом процедур и  исследований, оценка реакции испытуемых на исследуемый препарат (в том числе оценку побочных явлений). В общем любая обязанность, которая может оказывать существенное влияние на безопасность субъектов, соблюдение протокола, а также качество и целостность данных КИ, может и должна считаться существенной. [11]

7. Секция 6 формы FDA 1572 требует перечислить имена соисследователей, которые будут помогать исследователю в проведении КИ. При каких обстоятельствах в этот или какой-либо другой раздел формы FDA 1572 должны вноситься координаторы клинической базы, медицинские сестры и другие сотрудники клинической базы?

В неформальном ответе на этот вопрос представители FDA отмечали, что назначением 6 раздела формы является сбор информации о людях, которые являясь членами исследовательской команды, помогают исследователю и вносят прямой и существенный вклад в формирующиеся данные КИ. Решение о внесении/невнесении человека в раздел 6 формы зависит от уровня его ответственности (то есть от того, выполняет ли он существенные связанные с  КИ обязанности). В общем фамилия сотрудника должна быть приведена в  форме, если в его обязанности входит лечение субъектов, назначение им исследуемых препаратов и  оценка их состояния [11].

Алексей Жмуро, Елена Руднева,
Татьяна Ефимцева