Фармакологические аспекты КАРВЕДИЛОЛА

В середине 80-х годов на мировом фармацевтическом рынке появился карведилол — новый препарат для лечения артериальной гипертензии. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что данное лекарственное средство при применении в терапевтических дозах действует как неселективный блокатор b– и a-адренорецепторов [1–3]. Кроме того, карведилол в высоких дозах обладает свойствами антагонистов кальциевых каналов (АКК) [4]. Клинические исследования, проведенные недавно итальянскими учеными, еще раз подтвердили высокую антигипертензивную эффективность карведилола, которая достигается за счет снижения периферического сопротивления сосудов (блокада a-адренорецепторов) и уменьшения ударного объема сердца (блокада b-адренорецепторов). При этом препарат не нарушает циркадный ритм изменений артериального давления в течение суток, уменьшает амплитуду его колебаний. Преимущество карведилола заключается в том, что он не вызывает выраженной брадикардии, свойственной селективным блокаторам b-адренорецепторов, а также тахикардии, характерной для ряда вазодилататоров [5]. Начиная с середины 90-х годов ХХ в. появились новые перспективы эффективного клинического применения карведилола.

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Еще совсем недавно было распространено мнение о том, что блокаторы b-адренорецепторов противопоказаны для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН), так как оказывают отрицательное инотропное и хронотропное влияние на работу сердца. Более того, в конце 70-х годов прошлого века в лечении ХСН начали активно использовать b-миметики, которые, как полагали в то время, за счет стимуляции сократимости миокарда должны оказывать положительное терапевтическое действие. Так продолжалось вплоть до 1984 г., когда в литературе появилось сообщение о том, что в большинстве случаев при ХСН повышается содержание катехоламинов в крови, что коррелирует с неблагоприятным прогнозом заболевания [6]. Вслед за этим целесообразность применения b-адреностимуляторов при ХСН была пересмотрена. Более того, в середине 80-х годов ХХ в. высказывалось предположение о том, что в целях снижения уровня катехоламинов в крови пациентам с ХСН было бы обоснованным назначать блокаторы b-адренорецепторов. Так начались исследования по изучению влияния блокаторов b-адренорецепторов на выживаемость пациентов с ХСН.

Среди основных механизмов действия карведилола следует отметить [7]:

• ингибирование ренин-ангиотензиновой системы, симпатического отдела вегетативной нервной системы, эндотелиновой системы;

• снижение общего сосудистого периферического сопротивления и уменьшение преднагрузки;

• снижение потребности миокарда в кислороде;

• отсутствие рефлекторной тахикардии;

• угнетение нарушений ритма сердца;

• торможение апоптоза кардиомиоцитов;

• угнетение пролиферации гладкомышечных клеток;

• торможение образования свободных радикалов;

• замедление прогрессирования сердечной недостаточности.

В 1996 г. были получены первые результаты, свидетельствующие о положительном влиянии блокаторов b-адренорецепторов на течение ХСН [8]. Тем не менее, многие специалисты по-прежнему опасались назначать блокаторы b-адренорецепторов пациентам с ХСН III–IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA (New York Heart Association — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов). На состоявшейся в текущем году 50-й ежегодной сессии Американского колледжа кардиологии (American College of Cardiology, ACC) были приведены результаты исследования по изучению клинической эффективности карведилола в лечении ХСН, которые свидетельствуют о благоприятном влиянии данного препарата на продолжительность и качество жизни больных. Полученные данные оказались настолько убедительными, что клинические исследования были досрочно прекращены [9].

Карведилол гораздо эффективнее других блокаторов b-адренорецепторов замедляет апоптоз кардиомиоцитов, что вызвано прямым антиоксидантным действием, не связанным с адреноблокирующими механизмами. Доказано, что карведилол устраняет избыток свободных радикалов, уменьшая выраженность оксидативного стресса. Кроме того, карведилол тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, а также улучшает функцию эндотелия, что играет важную роль в предотвращении прогрессирующей перестройки сосудов, которая усиливает гемодинамические нарушения при ХСН. В ходе предварительных исследований эффективности карведилола, проведенных в США, Австралии и Новой Зеландии с участием около 800 больных с легкой и умеренной ХСН, установлено, что данный препарат в значительной мере улучшает функциональное состояние больных, снижает риск общей смертности, а также частоту госпитализации [7].

В плацебо-контролируемом исследовании PRECISE (Prospective Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise — Проспективное рандомизированное изучение влияния карведилола на симптоматику и переносимость физической нагрузки, 1996) назначение карведилола у 278 больных с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью на 39% снижало комбинированный риск смерти и госпитализации независимо от причины и на 46% — число случаев госпитализации в связи с сердечно-сосудистой патологией.

В плацебо-контролируемом исследовании MOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment — Мультицентровое исследование влияния перорального приема карведилола на течение ХСН, 1996) назначение карведилола у 345 больных с умеренной и тяжелой сердечной недостаточностью снижало общую смертность на 73% и госпитализации в связи с сердечно-сосудистой патологией на 45%. Обобщение данных по выживаемости были основанием для досрочного прекращения ряда многоцентровых исследований, поскольку терапия карведилолом на 65% снижала риск смерти.

В ходе проспективного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования COPERNICUS (Determine the Effect of Carvedilol on Mortality in Patients With Severe Chronic Heart Failure) было установлено, что карведилол на 35% снижает уровень общей смертности у больных с ХСН III–IV ФК [10].

В данном клиническом исследовании принимали участие 2289 пациентов с ХСН III–IV ФК, у которых фракция выброса левого желудочка была менее 25%, несмотря на проводимую традиционную терапию данного заболевания. Пациентов разделили на 2 группы. Первую группу составили больные с ХСН, которые получали карведилол, а вторую — плацебо.

Большинство пациентов, которые получали карведилол, отметили субъективное улучшение. В группе больных, которым назначали карведилол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, на 20% уменьшилось количество госпитализаций, независимо от причины, на 26% — обусловленных сердечно-сосудистыми заболеваниями, на 33% — вызванных ХСН. Назначение данного препарата пациентам, находящимся на стационарном лечении, приводило к существенному сокращению (на 27%, р=0,0005) количества койко-дней. Следует отметить, что больным, получавшим карведилол, назначали меньше внутривенных инфузий диуретиков и препаратов, вызывающих положительный инотропный эффект по сравнению с лицами, принимавшими плацебо.

Результаты клинического исследования COPERNICUS позволили экспертам сделать важные выводы о том, что длительное применение карведилола снижает уровень смертности среди больных с ХСН, частоту и длительность госпитализации, улучшает качество жизни пациентов, замедляет темпы прогрессирования данного заболевания, а также хорошо переносится больными. Результаты данного исследования опровергают мнение о возможности неблагоприятного влияния карведилола на течение ХСН III– IV ФК.

Исследование COPERNICUS было досрочно прекращено в связи с явным преимуществом карведилола по сравнению с плацебо.

По современным представлениям всем больным с сердечной недостаточностью, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка, показан прием карведилола. Этот препарат рекомендован пациентам с ХСН для длительного лечения.

Исходя из результатов научных исследований, для лечения ХСН рекомендовано использовать метопролол пролонгированного действия, бисопролол или карведилол. Положительный эффект других блокаторов b-адренорецепторов при ХСН не доказан. В табл. 1 приведены некоторые характерные особенности препаратов, которые применяют для лечения ХСН.

Таблица 1

Особенности блокаторов b-адренорецепторов, применяемых при ХСН [11]

Как следует из табл. 1, бисопролол и метопролол пролонгированного действия не обладают свойствами периферического вазодилататора, не оказывают блокирующего эффекта на a-адренорецепторы и не проявляют антиоксидантный эффект в отличие от карведилола [11].

Кроме того, карведилол оказывает ряд благоприятных метаболических эффектов (табл. 2).

Таблица 2

Блокаторы b-адренорецепторов: метаболические эффекты [12]

Примечание: – повышение; – снижение.

В отличие от пропранолола, метопролола и бисопролола карведилол эффективно снижает уровень триглицеридов, холестерина, «плохих» липопротеинов низкой плотности в крови и увеличивает содержание «хороших» липопротеинов высокой плотности. При этом толерантность к глюкозе под влиянием карведилола не изменяется [12].

Известно, что ХСН сопровождается изменением гемодинамических характеристик и структуры миокарда — этот патологический процесс получил название «ремоделирование миокарда». Исследователи из Южного Уэльса (Австралия) сообщили о том, что у пациентов с ХСН, которые в течение двух лет постоянно принимали карведилол, наблюдалось существенное уменьшение конечного систолического и конечного диастолического размера левого желудочка, что свидетельствует о восстановлении сократительной способности миокарда и улучшении эвакуации крови из полости левого желудочка [13].

ИНФАРКТ МИОКАРДА И ДИСФУНКЦИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

В многонациональном рандомизированном двойном слепом исследовании [14], посвященном изучению влияния карведилола на заболеваемость и смертность пациентов с дисфункцией левого желудочка вследствие перенесенного острого инфаркта миокарда (CAPRICORN — Carvedilol Post-infarct Survival Controlled Evaluation — Контролируемое исследование влияния карведилола на выживаемость после перенесенного инфаркта миокарда), приняли участие 1959 человек, перенесших острый инфаркт миокарда (3-и — 21-е сутки после сердечного приступа), фракция выброса у которых составила менее 40% (в норме 60–70%). Больные получали базовую терапию с включением ацетилсалициловой кислоты и тромболитических средств. Для проведения исследования пациентов разделили на две группы. В первую вошли лица, которым назначали карведилол в дозе 25 мг 2 раза в день (n=975), а во вторую — плацебо (n=984). Группы пациентов были сопоставимы, их средний возраст составил 63 года, фракция выброса — 32%. При этом около 45% получали тромболитическую терапию, более 85% — ацетилсалициловую кислоту и свыше 97% — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Результаты проведенного исследования CAPRICORN свидетельствуют, что применение карведилола на 23% снижает уровень смертности, независимо от причины. Кроме того, на 41% снижается риск развития нефатального инфаркта миокарда.

По данным другого исследования, проведенного японскими учеными из Токийского Института сердца Женского медицинского университета (Woman Medical University), получены доказательства клинической эффективности карведилола при ишемической болезни сердца (ИБС). В ходе исследования карведилол назначали в начальной суточной дозе 1,25–2,5 мг пациентам с ХСН и ИБС и больным с ХСН без ИБС. На протяжении последующих 30 дней дозу повышали до 15–20 мг. Через 6–12 мес после начала лечения карведилолом уровень смертности был практически одинаков у исследуемых пациентов обеих групп. При этом у всех больных наблюдались признаки улучшения функции левого желудочка [15].

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

В ходе недавно проведенных клинических исследований было установлено, что карведилол благоприятно влияет на течение и прогноз ИБС, включая острый инфаркт миокарда и стенокардию напряжения [8, 16, 17]. В опытах in?vitro выявлены антиоксидантные свойства карведилола [18]. Атеросклеротическое повреждение сопровождается оксидантным стрессом в эндотелиальных клетках коронарных артерий. Эндотелиоциты вырабатывают соединения, вызывающие расширение сосудов, среди которых ведущую роль играет оксид азота. Он взаимодействует с гладкомышечными клетками коронарных артерий, расширяя их. При атеросклерозе функция эндотелия вследствие оксидантного стресса нарушается и он не способен вырабатывать необходимое количество оксида азота. Устранение или уменьшение выраженности оксидантного стресса с помощью карведилола способствует восстановлению процесса образования оксида азота, что оказывает благоприятное влияние на течение ИБС [19].

ЛЕГОЧНАЯ ДИСФУНКЦИЯ

В ходе клинического исследования, в котором приняли участие 386 пациентов с легочной дисфункцией, вызванной бронхиальной астмой или хроническим обструктивным заболеванием легких на фоне ХСН, было установлено благоприятное влияние карведилола на общее состояние больных. Больные были разделены на две группы. В первую вошли пациенты с хроническими обструктивными заболеваниями легких, а во вторую — с бронхиальной астмой. Клиническое исследование длилось два года. В ходе его проведения было установлено, что процент выживаемости у пациентов обеих групп составил 83 и 100 соответственно. И это несмотря на то, что применение блокаторов b-адренорецепторов при вышеупомянутых заболеваниях принято считать противопоказанным. Сегодня эксперты считают целесообразным назначение карведилола в дозе 3,125 мг 2 раза в день пациентам с обструктивными хроническими заболеваниями легких на фоне ХСН [20].

Американские исследователи из Медицинского центра Лойольского университета установили, что нарушение вентиляционной функции легких (в частности, снижение показателя FEV₁ — объема форсированного выдоха) не является противопоказанием для назначения карведилола [21].

ПОЧЕЧНАЯ ДИСФУНКЦИЯ

Еще одной причиной, которая препятствовала кардиологам назначать блокаторы b-адренорецепторов пациентам с ХСН было опасение, что эти препараты за счет их отрицательного инотропного и хронотропного влияния могут ухудшить фильтрацию крови в почках. Однако тот факт, что карведилол способствует увеличению фракции выброса левого желудочка у больных с ХСН III–IV ФК, обусловил необходимость исследования влияния данного лекарственного средства на функцию почек.

На 48-й ежегодной научной сессии Американского колледжа кардиологии (1999 г.) были впервые представлены результаты клинического применения карведилола у пациентов с почечной дисфункцией. В исследовании приняли участие 19 человек, у которых была диагностирована ХСН II– III ФК. Фракция выброса левого желудочка у этих пациентов была меньее 40%. Из исследования были исключены больные, перенесшие на протяжении последних 3 мес острый инфаркт миокарда, у которых артериальное давление было <90 мм рт. ст., частота сердечных сокращений — <60 в 1 мин, а также лица с хронической почечной недостаточностью в терминальных стадиях (креатинин >2 мг/дл). Средний возраст пациентов составил 61 год.

После того как были определены исходные показатели клинико-лабораторных исследований больных, им назначили карведилол в начальной дозе 3,125 мг 2 раза в день, каждые 2 нед дозу удваивали до 25 мг 2 раза в день. Кроме карведилола, пациенты получали стандартное лечение ХСН, включающее ингибиторы АПФ, диуретики и дигоксин.

Результаты исследования свидетельствуют, что у большинства больных, принимавших в течение 4 мес карведилол, существенно повысился показатель эффективного почечного плазмотока, в то время как резистентность сосудов почек понизилась. Авторы связывают сосудорасширяющее действие карведилола в отношении афферентных и эфферентных артериол почек со снижением образования ангиотензина II вследствие торможения освобождения ренина из клеток юкстагломерулярного аппарата почек [22].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, на сегодняшний день доказано, что карведилол является эффективным средством для лечения пациентов с артериальной гипертензией, ХСН, острым инфарктом миокарда, поскольку в ходе проведения широкомасштабных клинических исследований установлено существенное уменьшение количества летальных исходов. Научные данные также свидетельствуют о положительном влиянии карведилола на течение ИБС, что выражается в улучшении эндотелиальной функции. Выявлен протекторный эффект карведилола в отношении функциональной активности почек при ХСН, а также легких при бронхиальной астме и хронических обструктивных заболеваниях легких.

Виктор Маргитич