«Генерики и биосимиляры в России и странах СНГ»: уроки настоящего и взгляд в будущее

Второй день конференции открыл Олег Сяркевич, директор по развитию бизнеса ОАО «Фармак», с докладом, посвященным рынку биосимиляров. В частности, он сфокусировал внимание на особенностях его регулирования, перспективах развития и непосредственном опыте компании ОАО «Фармак» на этом поприще.

Основной особенностью, которая выделяет биосимиляры в отдельную группу лекарственных средств, является их достаточно большая молекулярная масса и связанные с этим особенности их синтеза. Так, биофармацевтические молекулы могут быть в 100–1000 раз больше, чем химические, например: интерферон (19,6 кДа) или антитело (150 кДа) и ацетилсалициловая кислота (0,18 кДа).

Именно особенности производства этих крупных молекул способствовали созданию нового сектора биофармацевтической промышленности. Следует подчеркнуть, что биосимиляры не могут быть идентичными своим оригинаторам из-за особенностей их разработки и производства и потому не могут называться генериками.

В последние 15 лет отмечается значительный рост рынка биопродуктов, который, согласно прогнозам компании «Biophoenix», к 2016 г. может достичь 200 млрд дол. США. При этом основными драйверами роста станут препараты на основе моноклональных антител. Так, в соответствии с данными «Biophoenix», если в 2006 г. в структуре продаж биопродуктов преобладали эритропоэтины (20%), инсулины (11%), интерфероны (10%), то в 2016 г. львиная доля будет принадлежать лекарственным средствам, созданным на основе моноклональных антител (36%).

Сегодня основными игроками рынка биосимиляров являются европейские и американские фармацевтические компании, однако все громче о себе заявляют компании из стран Азии.

По итогам 2010 г. мировой рынок биосимиляров оценивался на уровне 172 млн дол., при этом, согласно прогнозам «Generics Bulletin», к 2017 г. объем продаж этих продуктов увеличится на 56,7% и достигнет 4 млрд дол.

Крупнейшими потребителями биотехнологических продуктов и биосимиляров являются страны Северной Америки, Европы и Япония. При этом наиболее быстрорастущими рынками этой продукции стали страны Латинской Америки, Юго-Восточной Азии и Африки.

Моноклональные антитела в основном применяются для лечения онкологических и ауто­иммунных заболеваний. Следует отметить, что небольшие объемы продаж данных препаратов в развивающихся странах по сравнении с развитыми, по мнению докладчика, в первую очередь обусловлены отсутствием системы страхования или возмещения затрат на эти дорогостоящие лекарственные средства.

При разработке биосимиляров широко используются подходы, позволяющие улучшить характеристики будущего препарата. Например, большую популярность в последнее время получило пегилирование биопродуктов — химическая модификация путем соединения нативной молекулы с полиэтиленгликолем (ПЭГ). Этот подход использовался при создании Pegintron™/Пегинтрон (пегинтерферон альфа-2b, «Schering-Plough»), Neulasta/Неуластим (пегфильграстим, «Amgen»), Mircera/Мерцера (метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета, «Roche»), Somavert (PEG-GH, «Pfizer»), TrasGEX (trastuzumab biobetter, «Glycotype GmbH»).

О. Сяркевич, подчеркнул, что сейчас пегилирование является главным методом улучшения терапевтических свойств белковых молекул. Оно позволяет in vivo увеличить период полураспада, резистентность к протеазам, растворимость и стабильность, а также уменьшить иммуногенность и сократить потери при инъекции препарата.

Флагманами в сфере регулирования процесса разработки и выведения на рынок биосимиляров, как и следовало ожидать, являются Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA). В США в 2009 г. была определена сокращенная процедура регистрации биосимиляров (закон о цено­образовании на биологические и инновационные продукты). Это произошло значительно позже, чем в ЕС.

Долгое время ЕМА в этом плане опережала FDA, однако в последнее время инициативу перехватило FDA, которое в рамках реформы системы здравоохранения, предложенной президентом США Бараком Обамой, упростило систему одобрения для биосимиляров, в частности, разрешило использовать данные об исследованиях референтного препарата, не имеющего в США торговой лицензией, что должно значительно повысить доступность современной терапии и таким образом сократить расходы на лечение. FDA издал в феврале 2012 г. три проекта руководств, регулирующих процесс установления биоэквивалентности биосимиляров и референтного продукта. Следует отметить, что в ЕС разрешено использовать в качестве референтного препарата для биосимиляра только то лекарственное средство, которое одобрено ЕМА и присутствует на рынке.

Таким образом, производство биосимиляров сейчас является важнейшим драйвером развития фармацевтического бизнеса во всем мире в целом и в Украине и странах СНГ в частности. В Украине и России представлены компании, которые могут обеспечить полный цикл производства биосимиляров. При этом производители в обоих государствах ориентированы на внутренний рынок. О. Сяркевич также отметил, что, по его мнению, уровень развития биотехнологий в Украине уступает российскому, но опережает таковой других стран СНГ. Причиной, по которой в области биотехнологий Россия занимает лидирующую позицию среди стран СНГ, является то, что еще со времен СССР в этой стране сохранились и успешно развивались научно-исследовательские институты и соответствующие предприятия. При этом, подчеркнул докладчик, в Украине также есть внушительная интеллектуальная база, в частности Институт биохимии имени А. В. Палладина НАН Украины, Институт молекулярной биологии и генетики НАН Украины, Институт микробиологии и вирусологии им. Д.К. Заболотного НАН Украины, Институт экспериментальной патологии, онкологии и радио­биологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины.

Что же касается нормативно-правовой базы, регулирующей разработку и выведение на рынок биосимиляров, то в нашей стране эти процессы подпадают под действие приказа МЗ Украи­ны № 486 для регистрации иммунобиологических препаратов, а в России — закона об обязательном проведении предрегистрационных клинических исследований лекарственных средств, которые регистрируются в этой стране.

Среди общих для стран СНГ проблем в сфере биосимиляров можно выделить недостаточное финансирование, отсутствие системы возмещения стоимости лекарственных средств населению, а также недостаточно развитую нормативно-правовую базу, которая регулирует создание и выведение на рынок биотехнологических продуктов. Ее усовершенствование позволило бы легче регистрировать биосимиляры и выводить их на рынки стран СНГ.

Во всем мире компании, разрабатывающие биотехнологические продукты и биосимиляры, в последние годы становятся все более привлекательными объектами для приобретения. Аналогичная тенденция прослеживается и в Украине: в 2011 г. «Фармстандарт» приобрел акции компании «Биолек» (Харьков, Украина).

Работа в сфере биотехнологий для ОАО «Фармак» началась в 1999 г. с сотрудничества с «Eli Lilly», а в августе 2000 г. была совершена первая поставка препарата Хумулин во флаконах. Этот рекомбинантный инсулин производится согласно технологии «Eli Lilly».

Кроме того, в рамках сотрудничества с «LG Life Sciences, Ltd.» компания производит эритропоэтин, и совместно с «Hangzhou Jiuyuan Gene» — эноксапарин натрия.

В дальнейшем, как отметил О. Сяркевич, «Фармак» планирует развивать сотрудничество с мировыми биотехнологическими и биосимилярными компаниями, проводить совместные клинические исследования (в Украине и на прогнозируемых рынках коммерциализации продукции), а также регистрацию биосимиляров в ЕС.

Об опыте внедрения понятия «биосимиляры» в сфере регулирования выведения на рынок лекарственных средств в Казахстане рассказала Наталья Тукалевская, председатель правления Диабетической ассоциации Казахстана, член Национального совета при Президенте Республики Казахстан.

До 2008 г. в этой стране не существовало законодательно закрепленного определения понятия «биосимиляр». При этом были зарегистрированы и маркетировались лекарственные средства, являющиеся копиями оригинальных биопрепаратов, в частности, подобное широко практиковалось в отношении инсулинов. На фармацевтическом рынке Казахстана в 2007 г. было зарегистрировано 53 наименования инсулинов. Однако, несмотря на большое разнообразие копий биопрепаратов, представленных на казахском фармацевтическом рынке, в государственных закупках имели право участвовать только оригинальные препараты.

В 2008 г., когда случился кризис, необходимость сокращения издержек коснулась и сферы здравоохранения. Одним из возможных путей достижения поставленной цели могло стать урегулирование вопроса регистрации биосимиляров. Это ускорило бы выведение на рынок доступных препаратов, обладающих благоприятным профилем безопасности и высокими показателями эффективности. Главную роль во внедрении понятия «биосимиляры» в Казахстане играли общественные организации, в частности Диабетическая ассоциация. Она провела огромную работу по переводу, изучению, адаптации информационных и регуляторных материалов, созданных ЕМА: Директивы ЕС по регистрации биологических лекарственных средств и биосимиляров (2003–2004 гг.), Руководства по экспертизе биологических лекарственных средств и биосимиляров (общие руководства о качестве биологических лекарственных средств, специальные руководства об отдельных группах биологических лекарственных средств и биосимиляров, в том числе инсулины, требования к клинической части досье и информации по безопасности). Эта работа проделана в сотрудничестве с представительством компании «Sanofi» в Казахстане, которая оказала помощь в переводе информационных материалов, а также организовала ряд семинаров и тренингов, посвященных биосимилярам. Результатом работы Диабетической ассоциации стало издание руководства, насчитывающего около 600 страниц. Данный труд включал начальные сведения о биосимилярах (отличие от генериков) и особенностях их экспертизы в странах ЕС, информацию о сложностях производственного процесса биологических лекарственных средств и необходимости обязательного проведения собственных доклинических и клинических исследований для биосимиляров.

Диабетическая ассоциация Казахстана выступила с предложением ввести понятия «биологические лекарственные средства» и «биосимиляры» в соответствии с правилами ЕС, а собранные материалы были переданы в министерство здравоохранения Казахстана и членам тендерной комиссии по закупке препаратов.

Внедрение понятия «биосимиляры» было достаточно сложным, на первых этапах эта инициатива не нашла отклика у регуляторных органов. И тогда руководство Диабетической ассоциации было вынуждено обратиться за помощью к правящей партии, благодаря политической воли которой уже в мае 2009 г. в парламенте состоялись слушанья, посвященные биосимилярам и биологическим лекарственным средствам.

Следует отметить, что приблизительно в это же время в стране проходило упорядочение законодательной базы в сфере здравоохранения. Так, все законодательные акты, касающиеся этого направления, были упразднены и на их основании сформирован единый Кодекс Республики Казахстан «О здоровье народа и системе здравоохранения» от 18.09.2009 г.

Таким образом, благодаря поддержке депутатов по результатам данных слушаний принято решение включить такие положения о биосимилярах в кодекс «О здоровье народа и системе здравоохранения»:

• лекарственные средства биологического происхождения — это препараты, содержащие биологические белки (гормоны, цитокины, факторы свертывания крови, в том числе низкомолекулярные гепарины, инсулины, моноклональные антитела, ферменты, колониестимулирующие факторы, препараты, созданные на базе клеток тканей, полученные с помощью генно-инженерных и гибридомных технологий), а также биосимиляры;
• биосимиляр — это воспроизведенное биологическое лекарственное средство, заявленное как подобное по качеству, безопасности и эффективности ранее зарегистрированному, эталонному инновационному биологическому лекарственному средству и имеющее сходное международное непатентованное название.

В 2009 г. регуляторные органы внесли новые требования к регистрации биосимиляров в приказ министра здравоохранения о регистрации лекарственных средств в Республике Казахстан от 18.11.2009 г. № 735 «Об утверждении Правил государственной регистрации, перерегистрации и внесения изменений в регистрационное досье лекарственного средства, изделий медицинского назначения и медицинской техники», согласно которому к регистрационному досье для биосимиляров предъявляются такие требования:

• предоставление 2 полных комплектов регистрационного досье;
• полная информация, подтверждающая идентичность процесса производства активного вещества и лекарственного средства (биосимиляра) и процесса изготовления активного вещества и эталонного биологического лекарственного средства;
• информация об изготовлении активной субстанции и готового продукта на производстве, которое соответствует требованиям надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice — GMP), подтверждающая его валидацию и представленная в сравнении с процессом производства эталонного биологического лекарственного средства;
• доказательства структурного подобия эталонному биологическому лекарственному средству и идентичности состава;
• отчеты о доклинических исследованиях сравнительного характера, направленных на выявление различий в фармакотоксикологических характеристиках биосимиляра и эталонного биологического лекарственного средства;
• отчеты клинических исследований, содержащие доказанное эквивалентное качество и безопасность, данные о безопасности и иммуногенности, представляемые на основании исследований с участием пациентов, количество которых достаточно для определения профилей побочных эффектов биосимиляра с проведением сравнения вида, частоты и тяжести побочных реакций биосимиляра и эталонного биологического лекарственного средства;
• инструкция по медицинскому применению с указанием того, что лекарственное средство является биосимиляром.

С 30 октября 2009 г. право на участие в государственных закупках получили все компании, которые производят лекарственные средства, зарегистрированные в Казахстане, в том числе и биосимиляры. Постановление правительства Республики Казахстан № 1729 «Об утверждении Правил организации и проведения закупок лекарственных средств, профилактических (иммунобиологических, диагностических, дезинфицирующих) препаратов, изделий медицинского назначения и медицинской техники, фармацевтических услуг по оказанию гарантированного объема бесплатной медицинской помощи» содержит такое требование к биосимилярам: предоставление данных об идентичности, клинической эффективности и безопасности, подтвержденных уполномоченным органом в сфере обращения лекарственных средств.

В завершение Н. Тукалевская еще раз подчеркнула, что позиция общественной организации, которую она представляет, заключается в том, что биосимиляры должны выводиться на рынок, поскольку это повысит доступность лечения, однако при этом во главу угла должны быть поставлены контроль профиля безопасности лекарственных средств, а также показатели их эффективности. Докладчица также отметила, что любые нововведения даются намного легче, если для их внедрения объединяться все заинтересованные стороны: общественные организации, фармацевтические компании, регуляторные органы и медицинское сообщество.

Вопрос внедрения биосимиляров тесно связан с функционированием системы фармаконадзора. Именно этой теме и был посвящен доклад Антона Войтенко, руководителя отдела фармаконадзора представительства компании «Sanofi» в Украине. Он рассказал об основных аспектах управления рисками при работе с лекарственными средствами и о том, почему важно уделять достаточно внимания созданию системы фармаконадзора. Насколько бы тщательно не были проведены все этапы исследований при разработке лекарственного средства на момент выведения на рынок, информация о его характеристиках остается ограниченной. Так, например, доклинические исследования достаточно сложно экстраполировать на людей, поскольку они проводятся на малом количестве животных и имеют ограниченную длительность наблюдения, существует определенная фармакокинетическая разница между животными и людьми, некоторые симптомы не могут возникать у животных (галлюцинации, тошнота). Бывают случаи, когда невозможно найти и применить животную модель для исследования заболеваний человека.

Недостаток клинических исследований заключается в том, что характеристики препарата изучаются у стандартизированной популяции (не применимо к популяции в целом), при этом выборка достаточно мала, и невозможно отследить редкие эффекты. Кроме того, нет возможности получить данные по длительному применению. При этом на постмаркетинговом этапе есть возможность изучить эффекты лекарственного средства у большого количества больных, а также в различных условиях, дозах и режимах применения у пациентов с сопутствующими заболеваниями и при длительном применении.

Фармаконадзор — это научно-практическая деятельность, которая связана с выявлением, оценкой, анализом и профилактикой нежелательных явлений или любых других проблем, связанных с препаратами. Среди целей фармаконадзора можно выделить повышение качества лечения пациентов и их безопасности, связанные с приемом лекарственного средства, формирование сигналов о безопасности на основании спонтанного оповещения, получение достоверной, сбалансированной информации для государственных программ здравоохранения с целью эффективной оценки препарата в разрезе соотношения польза/риск.

При этом следует отметить, что, полагаясь только на спонтанное оповещение, можно принять экстренное регуляторное решение: отзыв лекарственного средства с рынка, отсрочка или отказ в макетировании, однако это может привести к сокращению возможностей лечения для целевой аудитории. По мнению А. Войтенко, такого рода категоричные решения должны приниматься только в том случае, если соотношение польза/риск является или неприемлемым, или неуправляемым. В этом разрезе важным средством предупреждения подобных ситуаций является планирование управления рисками, цель которого — описание методов суммирования важных явлений, связанных с безопасностью, представление структуры плана фармаконадзора, и, в случае необходимости, плана действий, направленных на минимизацию рисков (с оценкой их эффективности).

Подходы по созданию плана по минимизации рисков в настоящее время широко применяются в ЕС, а в Украине активно обсуждается возможность их имплементации.

Необходимость в разработке плана по минимизации рисков возникает в случае, если компания работает с новыми химическими молекулами, биотехнологическими препаратами, лекарственными средствами, претерпевшими значительные изменения, выходит на новые рынки или вводит новые показания к применению.

План по минимизации рисков состоит из двух частей: первая включает спецификацию безопасности, план фармаконадзора, вторая — оценку необходимости разработки плана по минимизации рисков и, в случае необходимости, собственно сам план.

Спецификация безопасности подразумевает определение важности идентифицированных и потенциальных рисков, выявление неизвестной ранее информации. Эта форма является базисом для плана фармаконадзора и оценки необходимости мер по минимизации рисков.

Постмаркетинговый мониторинг безопасности должен включать: анализ спонтанных сообщений (выявление новых нежелательных явлений в популяции); активный фармаконадзор (необходим для выявления потенциальных рисков); наблюдательные исследования, в том числе описательные и аналитические.

Докладчик отметил, что владелец маркетинговой лицензии должен самостоятельно оценить, необходимы ли какие-либо меры по минимизации рисков, поскольку для управления некоторыми рисками рутинных мер фармаконадзора недостаточно — необходимы дополнительные меры, направленные на минимизацию рисков.

Действенными подходами, позволяющими минимизировать риски при применении лекарственных средств, являются предоставление информации сотрудникам медицинских учреждений и/или пациентам, например, дополнительных информационно-образовательных материалов, регулирование правового статуса лекарственных средств (рецептурные/безрецептурные), контроль на уровне аптечных учреждений (фармопека), ограничение отпуска препаратов путем отслеживания правильности их выписывания. Кроме того, по мнению А. Войтенко, необходимо гарантировать обеспечение пациента информацией касательно рисков при применении лекарственного средства и соответствующих мер по снижению рисков возникновения нежелательных эффектов. Возможно также создание регистров пациентов для сбора данных по фармаконадзору, однако подобная практика запрещена в ряде стран ЕС в рамках защиты конфиденциальности медицинских данных пациентов.

Таким образом, подытожил докладчик, предрегистрационных исследований недостаточно для идентификации серьезных нежелательных явлений. Сейчас мониторинг безопасности лекарственных средств представляет собой систематический процесс, который интегрирует фармаконадзор и фармакоэпидемиологию, а специфический план фармаканадзора должен быть имплементирован, как и план по минимизации рисков. Это позволит повысить результативность процесса оптимизации соотношения польза/риск для новых препаратов и уменьшить время, затрачиваемое на регистрацию лекарственных средств, а также избежать отзывов с рынка уже зарегистрированных препаратов.

Стратегия управления рисками для биосимиляров должна учитывать их особенности. В частности, биосимиляры — новые для нашего рынка лекарственные средства по сравнению с генерическими препаратами. Потому законодательство в этой сфере нуждается в доработке. Система проведения постмаркетингового фармаконадзора в общем виде не отличается от таковой в отношении других препаратов, однако существуют некоторые особенности, которые необходимо принимать во внимание (например нюансы присвоения международного непатентованного названия и явление иммуногенности).

Важно отметить, что в ЕС для подачи заявки на регистрацию новых активных субстанций и биосимиляров необходимо предоставлять план управления рисками.

Проблемы безопасности применения биосимиляров в основном связаны с такими явлениями, как иммуногенность, прослеживаемость, взаимозаменяемость, замещение (замена).

Вопрос возможной иммуногенности для биосимиляров связан с тем, что современные аналитические методы не всегда могут полностью предсказать свойства биологических препаратов и, таким образом, иммунная система может формировать ответ, обусловленный небольшими отличиями в структуре действующего вещества биосимиляра, которые не были выявлены с помощью вышеуказанных методов. Это необходимо учитывать еще и потому, что иммуногенность биотерапевтических препаратов может привести к тяжелым нежелательным эффектам, а также к резистентности пациента к целому классу препаратов.

Проблема отслеживания препаратов, в том числе биосимиляров, возникает в связи с повышением во всем мире тенденции к назначению лекарственных средств по международным непатентованным названиям. В таком случае появляются сложности при дифференциации биосимиляра и оригинатора. Это можно сделать только тогда, когда биосимиляры и оригинаторы идентифицируются и дифференцируются с помощью торгового названия и номера серии.

В ЕС решение о лечение пациента биосимиляром или референтным препаратом должен принимать врач, поскольку эти лекарственные средства подобны, но не идентичны.

Кроме того, в ЕС не рекомендовано производить замену лекарственного средства биосимиляра или оригинального биопрепарата во время лечения. Это помогает избежать побочных явлений и способствует обеспечению их эффективного отслеживания.

Большой интерес среди участников мероприятия вызвал доклад Николя Травиерсо (Nicola Travierso), управляющего директора компании «NTC» (Италия), который рассказал о сложностях, с которыми сталкиваются фармацевтические компании при создании и регистрации генерических препаратов, а также особенностях определения понятия «супергенерик». Кроме того, Н. Травиерсо поделился с присутствующими своими прогнозами в отношении перспектив развития рынка безрецептурных лекарственных средств. Так, ожидается рост рынка ОТС-препаратов, что будет связано с сокращением издержек на здравоохранение, повышенным вниманием к профилактике заболеваний, ростом популярности здорового образа жизни.

Докладчик выделил несколько групп генериков: брэндированные, генерики плюс, и генерики с добавленной стоимостью. Последние принято называть супергенриками, они характеризуются наличием некоторых улучшенных параметров по сравнению с оригинаторами. В частности, эти изменения могут коснуться дозы, формы выпуска, вспомогательных веществ, механизмов доставки действующего вещества в органы-мишени. Кроме того, может быть оптимизирован режим применения лекарственного средства (количество раз в сутки) и другие характеристики, которые делают его более удобным в применении. В ЕС в связи с повышением тенденции к запрету различных консервантов стало целесообразным разрабатывать супергенерики, содержащие отличные от оригинаторов консерванты или не содержащие их вообще. Такие изменения могут способствовать снижению выраженности побочных эффектов, характерных для определенного лекарственного средства. Однако вышеприведенные изменения усложняют процедуру регистрации, в том числе увеличивают время, необходимое для получения торговой лицензии, затраты и риски.

Объем доказательной базы для генерика во многом зависит от его формы выпуска, однако в большинстве случаев список необходимой документации является сокращенным. В случае с супергенериком производитель должен предоставить в регуляторные органы ЕС результаты как доклинических, так и клинических исследований.

Опытом внедрения стандартов GMP поделилась Натела Карухнишвили, директор по качеству компании «Аверси-Рационал». В частности, она осветила основные подходы, которые позволяют проводить производственные процессы на должном уровне, а также рассказала о нюансах организации данной практики.

Все доклады вызвали активные дискуссии, в ходе которых участники конференции смогли обменяться опытом, а также составить прогнозы в отношении развития фармацевтического рынка России и стран СНГ.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!