“Шерінг АГ”: нові підходи в онкогематології Новаторський досвід співробітництва авторитетного світового виробника і вітчизняних вчених для лікування українських пацієнтів з лімфопроліферативними захворюваннями

ХЛЛ складає близько 30% усіх гемобластозів і є найбільш поширеним видом лейкемій серед осіб віком понад 50 років. У Європі захворюваність на ХЛЛ варіює від 1,8 до 3,0 на 100 тис. населення, щорічно реєструють близько 10 000 нових випадків захворювання (Hein T., 2001). Вибір терапії хворих на ХЛЛ визначається групою ризику, до якої належить пацієнт (Крячок І.А., Бебешко В.Г., 2003); на сучасному етапі застосовують:

•?монохіміотерапію алкілуючими препаратами (хлорамбуцил, циклофосфамід, іноді у сполученні з кортикостероїдами);

•?курси поліхіміотерапії;

•?монотерапію пуриновими аналогами (флударабін та ін.) або їх сполучення з іншими цитостатичними препаратами;

•?терапію моноклональними антитілами (алемтузумаб та ін.);

•?комбіновану терапію цитостатиками та моноклональними антитілами (імунохіміотерапія);

•?трансплантацію гемопоетичних клітин, генну терапію, вакцини та інші методи, які перебувають на стадії клінічних випробувань.

Ідея створення Кооперативної групи з вивчення хронічних лімфопроліферативних захворювань є логічним продовженням конструктивного співробітництва представництва компанії «Шерінг АГ» в Україні і українських вчених та клініцистів, яке триває вже четвертий рік. Зліва направо: генеральний директор НЦРМ АМНУ, член-кореспондент АМН України, професор Володимир Бебешко; старший науковий співробітник НЦРМ АМНУ, кандидат медичних наук Ірина Крячок; головний гематолог МОЗ України, професор Василь Новак; голова представництва компанії «Шерінг АГ» в  Україні доктор Манфред Пауль

На сьогоднішній день портфель компанії «Шерінг АГ» містить низку інноваційних препаратів (pipeline — «трубопровід») для лікування хворих на гемобластози. Це, зокрема, препарати для лікування хворих із гострими лімфобластними лейкозами — АСПАРАГІНАЗА МЕДАК (аспарагіназа), ОНКАСПАР (пегаспаргаза) та МААТ (ферментативна кількісна тест-система для визначення активності аспарагінази, яка дозволяє оптимізувати застосування аспарагінази); препарат для лікування пацієнтів із хронічним мієлолейкозом ГІДРОКСИСЕЧОВИНА «МЕДАК» (гідроксикарбамід). Окреме місце займають препарати компанії «Шерінг АГ» для лікування пацієнтів із хронічними лімфопроліферативними захворюваннями (застосування кожного з них уособлює певний підхід до проведення терапії у спільному клінічному напрямку): до цієї групи належать вже добре відомий українським фахівцям препарат ФЛУДАРА і щойно виведений на вітчизняний ринок МАБКАМПАТ, а також ЗЕВАЛІН (ібритумомаб) — препарат, зареєстрований в багатьох країнах світу, — зокрема Західної Європи та США, — який здійснив там «революцію» у лікуванні хронічних лімфопроліферативних захворювань, зокрема негоджкінських злоякісних лімфом низького ступеня злоякісності (НЗЛНСЗ) (українське представництво компанії «Шерінг АГ» планує зареєструвати препарат в Україні наступного року). Як пояснила старший науковий співробітник НЦРМ АМНУ, координатор протоколів багатоцентрових досліджень, кандидат медичних наук Ірина Крячок, Зевалін — це моноклональне антитіло, мічене радіоактивним ізотопом, і фактично поєднує в собі обидва основних клінічних підходи до лікування НЗЛНСЗ — хіміотерапію та променеву терапію.

Сьогодні ФЛУДАРА є препаратом вибору для більшості хворих на ХЛЛ і розглядається як стандартний засіб для їх лікування, найбільш ефективно — як препарат першої лінії терапії у хворих із вперше встановленим діагнозом ХЛЛ. Курсове застосування препарату у таких хворих дозволяє досягти повної ремісії в 20–47% випадків, загальна ефективність становить 65–100% (Keating M.J., 1996). Крім того, монотерапія флударабіну фосфатом є ефективною у раніше лікованих хворих на ХЛЛ як терапія другої лінії. Якщо захворювання прогресує або пацієнт не відповідає на традиційну цитостатичну терапію, застосування препарату ФЛУДАРА сприяє збільшенню кількості повних ремісій і подовженню їх тривалості у порівнянні з пацієнтами, яким проводили курси поліхіміотерапії. Застосування флударабіну достовірно підвищує показник загальної виживаності (Jonson S.A. et al., 1994; Leporrier M. et al., 1997; 2001).

Сьогодні в Україні під егідою НЦРМ АМНУ на базі 25 гематологічних клінік здійснюються дослідження ефективності та токсичності препарату ФЛУДАРА у формі розчину для інфузій, а також для перорального застосування у хворих на ХЛЛ. Згідно з першим протоколом одна група хворих на В-клітинний ХЛЛ одержує парентерально монотерапію флударабіном, інша група — комбіновану терапію флударабіном та циклофосфамідом; другий протокол відтворює схему першого, але флударабін застосовують перорально.

Ефективність терапії оцінювали після проведення 4 курсів, через 1 міс після закінчення останнього, згідно з критеріями Національного інституту раку США, оцінку токсичності здійснювали згідно з модифікованою шкалою оцінки токсичності ВООЗ. У дослідженні флударабіну фосфату у формі розчину для інфузій брали участь 108 хворих, ефективність оцінювали у 85 хворих (таблиця), токсичність — у 91.

Таблиця

Дані багатоцентрового дослідження ефективності препарату ФЛУДАРА у хворих на В-клітинний ХЛЛ (координатор дослідження — НЦРМ АМНУ, 2001-2003 рр.)

Результати дослідження свідчать, що препарат ФЛУДАРА є ефективним засобом терапії пацієнтів з ХЛЛ — як із вперше встановленим діагнозом, так і з рефрактерністю до стандартної терапії. Токсичність моно- та комбінованої терапії із застосуванням флударабіну фосфату достовірних відмінностей не виявляє. Загальна ефективність монотерапії флударабіну фосфатом та його комбінації з циклофосфамідом:

•?є порівнянною;

•?значно підвищується у первинних хворих порівняно з тими, хто вже одержував лікування;

•?більш високою на ранніх стадіях захворювання;

•?корелює з кількістю проведених курсів.

За словами І. Крячок, нині в світі застосування препарату у формі таблеток визнається більш зручним, а показники ефективності та безпеки порівнянні з такими при проведенні інфузійної терапії флударабіном. У багатьох країнах клініцисти вдовольнилися результатами тестів, які достовірно підтвердили біоеквівалентність інфузійної та пероральної лікарських форм флударабіну. Втім українські вчені та українське представництво компанії «Шерінг АГ» вирішили піти далі й отримати (а отримавши — опублікувати) дані щодо клінічного застосування пероральної форми флударабіну — як у монотерапії, так і в комбінації з іншим цитостатиком — ставши піонерами на цьому шляху.

При розробленні протоколів вітчизняних досліджень за основу беруться міжнародні стандарти діагностики та лікування пацієнтів із хронічними лімфопроліферативними захворюваннями. Цього року НЦРМ АМНУ ініціював проведення в Україні багатоцентрового дослідження ефективності та токсичності препарату ФЛУДАРА — як моно-, так і у складі комбінованої терапії — для лікування хворих із НЗЛНСЗ. Зараз триває підготовка до проведення цього дослідження, проект протоколу якого вже розроблено і було представлено для обговорення гематологами в рамках нинішньої конференції. У співробітництві з представництвом компаніії «Шерінг АГ» в Україні НЦРМ АМНУ прагне систематизувати підходи до діагностики та лікування НЗЛНСЗ: адже сьогодні в Україні не існує розроблених стандартів лікування та навіть рекомендацій МОЗ щодо того, хто має опікуватись цією категорією хворих — онкологи чи гематологи.

МАБКАМПАТ (алемтузумаб) — це моноклональне антитіло типу IgG1, трансформоване методом генної інженерії і за структурою наближене до антитіла людини. Механізм дії зумовлений взаємодією з антигеном клітинної мембрани CD52, який експресується головним чином на поверхні нормальних та злоякісно перероджених В- і Т-лімфоцитів у периферичній крові і не експресується на поверхні стовбурових гемопоетичних клітин. Зв’язування алемтузумабу з антигеном CD52 на поверхні клітин-мішеней призводить до їх загибелі — лізису лімфоцитів шляхом фіксації комплементу, антитілозалежної опосередкованої клітинної цитотоксичності та індукції апоптозу (Clendenin N.J. et al., 1992).

Ефективність застосування алемтузумабу для лікування пацієнтів із ХЛЛ як препарату третьої лінії терапії (тобто у хворих, рефрактерних до проведеного раніше лікування) була доведена результатами дослідження за участю 125 пацієнтів з дуже несприятливим прогнозом, яким провели значну кількість курсів хіміотерапії і в яких розвинулася рефрактерність до цитостатичного лікування. У цій когорті пацієнтів третина відповіли на терапію алемтузумабом (Keating M.J. et al. Blood 2002; 99: 3554–3561).

Застосування МАБКАМПАТУ показане не лише для лікування хворих на ХЛЛ та НЗЛНСЗ, у яких не було досягнуто повної або часткової ремісії після використання алкілуючих препаратів, але й у випадках, коли після лікування флударабіну фосфатом досягнута коротка ремісія (тривалістю менше ніж 6 міс), а також для закріплення клінічного результату після того, як було одержано відповідь на терапію з використанням флударабіну або флударабіну в комбінації з циклофосфамідом (Wendtner C.M. et al., 2003). Також існують дані про ефективність алемтузумабу як препарату першої лінії терапії хворих на ХЛЛ (Osterborg A. et al., 1996; Mellstedt H. et al., 1998).

Сьогодні НЦРМ АМНУ виступає з новою важливою ініціативою щодо створення в Україні Кооперативної групи з вивчення хронічних лімфопроліферативних захворювань, а основою для цього можуть стати результати спільної праці Центру та компанії «Шерінг АГ». З досвіду розвинутих країн Європи та світу, створення груп, які працюють відповідно до міжнародних протоколів з метою дослідження певних груп захворювань, дозволяє втілювати в практику сучасні стандарти діагностики, надавати консультативну та методологічну допомогу лікарським закладам і гематологам на місцях, розробляти нові підходи та стандарти лікування, протоколи клінічного застосування нових препаратів, врешті — покращувати якість діагностики та ефективність лікування пацієнтів з хронічними лімфопроліферативними захворюваннями. Такий досвід вже існує і в Україні — в галузі дитячої гематології, зокрема, у напрямку вивчення гострих лейкемій. Ідея створення в Україні Кооперативної групи з вивчення хронічних лімфопроліферативних захворювань була вперше оприлюднена в ході нинішньої конференції і отримала одностайну підтримку її учасників — фахівців-гематологів з усіх регіонів нашої країни.

Пилип Снєгірьов
Фото Євгена Чорного

На правах реклами