Возможности фармакотерапии при алкогольной зависимости: terra incognita или перспективная рыночная ниша?

Банальное злоупотребление спиртными напитками очень часто исподволь переходит из разряда «вредной привычки» в серьезную болезнь — алкоголизм. Несмотря на довольно высокую распространенность этого заболевания — в развитых странах его выявляют у 3–5% населения, а в «винодельческих» — даже у 8–10% [1] — его в силу ряда причин несколько «обделили» вниманием фармацевтические компании. И действительно, если о новых достижениях в сфере разработки новых лекарственных средств (ЛС) и усовершенствовании уже существующих препаратов для лечения пациентов с так называемыми болезнями цивилизации (артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом и др.) медицинская общественность узнает достаточно регулярно, то о перспективах создания принципиально новых ЛС для борьбы с алкоголизмом широкому кругу специалистов здравоохранения практически ничего не известно. Даже если просто взглянуть на группу уже существующих средств, применяемых при алкогольной зависимости (АЗ) согласно АТС-классификации, можно с сожалением обнаружить, что она представлена весьма ограниченным числом наименований. Значит ли это, что проблема алкоголизма для общества не столь значима? Отнюдь. Но в настоящее время те пациенты с алкоголизмом, которые хотят побороть недуг, пока по-прежнему вынуждены в лучшем случае прибегать лишь к методам психотерапии и применению уже давно известных препаратов, а в худшем — попадаться на удочку всевозможных шарлатанов, обещающих чудодейственное исцеление. Не умаляя значимости психотерапевтического воздействия и применения существующих препаратов для патогенетического лечения пациентов со сформировавшейся АЗ, попробуем все же ответить на ряд важных вопросов: создаются ли в настоящее время инновационные лекарственные препараты, воздействующие на лишь недавно открытые нейрофизиологические механизмы формирования патологического влечения к алкоголю и АЗ? Насколько они эффективны и каковы их перспективы на мировом фармрынке? Иными словами, смогут ли фармацевты в ближайшее время подарить надежду на исцеление больным с алкоголизмом и их близким? Интересные взгляды на проблему создания новых препаратов для лечения пациентов с АЗ нашли свое отражение на страницах журнала «Scrip Magazine» в статье Дэна Московитца (Dan Moscowitz) «Трезвые реалии алкоголизма» («Sober realities for alcoholism»). Предлагаем вниманию читателей обзор данной публикации, а также новых научных данных, полученных в последние годы в отношении перспективных ЛС, призванных помочь данной категории больных справиться с недугом.

«ПРЕПАРАТ ДЕСЯТИЛЕТИЯ»

Безусловно, с появлением принципиально новых препаратов для лечения пациентов с АЗ связаны надежды не только на кардинальные изменения в жизни миллионов людей, но и на изменение отношения общества к лицам с таким заболеванием, как алкоголизм. Как почти два десятилетия назад появление на рынке инновационного препарата «Прозак» (флуоксетина гидрохлорид) для лечения пациентов с депрессией в корне изменило взгляды на возможности медикаментозной терапии этого патологического состояния, так и от новых препаратов, применяемых при алкоголизме, мы справедливо ожидаем совершения такого же «переворота». Действительно, если несколько десятилетий назад бороться с депрессией людям помогала лишь «сила духа» и психотерапия, то сегодня большинство таких пациентов получают современные высокоэффективные антидепрессанты.

Возможно ли повторение такого же успеха в лечении лиц с АЗ? Конечно же, на сегодняшний день алкоголизм признан хроническим заболеванием, но можно ли будет более надежно, нежели ранее, предохранять пациентов с алкоголизмом от рецидива заболевания? На сегодняшний день есть основания для осторожного оптимизма при ответе на этот вопрос.

Первым инновационным ЛС, одобренным за прошедшие 10 (!) лет Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) США для лечения пациентов с алкоголизмом, недавно стал препарат Кампрал (Campral), действующим веществом которого является акампрозат (acamprosate, calcium acetyl homotaurinate). Маркетинг этого лекарственного средства на территории США с января 2005 г. осуществляет фармацевтическая компания «Форест Лабораториз» (Forest Laboratories). По химической структуре акампрозат — производное аминокислоты таурина, открытой более двух столетий назад. В настоящее время установлено благоприятное влияние таурина на течение таких патологических состояний, как эпилепсия, гипертензия, сердечная недостаточность и др. Помимо акампрозата, другие синтетические производные таурина используются как противосудорожные и противоопухолевые средства [2].

Хотя все механизмы действия акампрозата при алкоголизме еще до конца не ясны, чтобы понять уже полученные данные, следует знать о современных представлениях о нейрофизиологии формирования АЗ. Хроническая интоксикация алкоголем вызывает разнообразные биохимические и нейрофизиологические изменения в организме в целом и в головном мозге в частности. Предполагается, что в основе психической зависимости от алкоголя лежит патологическая активация определенных гипоталамических систем. Важное значение в патогенезе алкоголизма также придается нарушениям обмена серотонина, кинуренинов, гамма-аминомасляной кислоты, глутаминовой кислоты и других биологически активных веществ, а также дисфункции опиатной системы организма — изменению активности опиатных рецепторов и выработки эндогенных морфиноподобных веществ (эндорфины, энкефалины) [1, 3]. Можно сказать, что современные нейрофизиологические исследования направлены на поиск некого универсального, единого механизма формирования зависимости и от алкоголя, и от других токсичных веществ. Как же «работает» акампрозат? В ходе экспериментальных исследований установлено, что акампрозат обладает способностью влиять на состояние эндогенной опиатной системы: самостоятельно повышать уровень бета-эндорфинов в плазме крови и в то же время уменьшать степень увеличения их концентрации на фоне введения этанола [4]. Данные последних исследований свидетельствуют о том, что акампрозат может взаимодействовать с системой глутаматергической нейропередачи в целом и выступать в качестве антагониста метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 5 (metabotropic glutamate receptor subtype 5, mGluR5) в частности. Следует отметить, что глутаминовая кислота участвует во многих процессах формирования АЗ и синдрома отмены и под влиянием акампрозата ее содержание может снижаться [5].

Результаты нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по изучению эффективности акампрозата свидетельствуют, что этот препарат надежно поддерживает ремиссию, достигнутую у пациентов с алкоголизмом после проведения дезинтоксикационной терапии, и при этом хорошо переносится [6,7]. В ходе проведенного французскими специалистами исследования ARES (Acamprosate et Repercussions Economiques et Sociales; Acamprosate and Economic and Social Repercussions) с участием 422 пациентов с алкоголизмом было показано, что назначение акампрозата врачами первичного звена позволяет достоверно снизить частоту возникновения последующих «алкогольных проблем» и улучшить качество жизни данной категории больных [8]. Аналогичные результаты в отношении улучшения качества жизни вплоть до сопоставимого с таковым у здоровых лиц получены и в другом многоцентровом проспективном исследовании с участием 1216 пациентов с АЗ, принимавших акомпрозат в сочетании с использованием методик психосоциальной поддержки [9]. Итак, акампрозат оказался высокоэффективным препаратом для предотвращения рецидивов алкоголизма, и его прием наиболее целесообразно начинать сразу же после проведения дезинтоксикации и продолжать в течении первых нескольких месяцев, когда риск очередного «срыва» особенно высок [10].

НЕИЗВЕСТНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИЗВЕСТНЫХ МОЛЕКУЛ

Ученые ищут и новые пути усовершенствования уже существующих ЛС, предназначенных для лечения пациентов с алкогольной и наркотической зависимостью, а также изучают их потенциально полезные, но ранее не известные свойства. И эти поиски достаточно успешны. Так, в конце мая этого года FDA приняла заявку на одобрение нового ЛС (new drug application, NDA) — препарата Вивитрекс (Vivitrex) от компании «Алкермес» (Alkermes, Inc.) и начала процедуру ее приоритетного рассмотрения. Вивитрекс представляет собой препарат налтрексона пролонгированного действия, который вводится парентерально лишь 1 раз в месяц. Этот синтетический антагонист опиатных рецепторов устраняет физическую зависимость, помогая пациентам воздерживаться от употребления алкоголя. Пациенты, которые принимают налтрексон в таблетках, должны ежедневно принимать для себя решение, что сегодня они не будут употреблять алкоголь, и, к сожалению, достаточно часто выбирают обратное. Появление возможности назначать налтрексон 1 раз в месяц «означает, что если человеку ввели этот препарат, следующие 29 решений уже приняты», — так образно прокомментировал создание Вивитрекса консультант компании «Алкермес», эксперт по проблеме алкоголизма Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) Дэвид Гастфренд (David Gastfriend). При создании этого препарата специалистами компании «Алкермес» была применена собственная инновационная технология доставки действующего вещества, которая позволила заключить молекулы налтрексона с микросферы, покрытые специальной медленно рассасывающейся оболочкой, обеспечивающей их контролируемое внутримышечное высвобождение и всасывание [11].

Представители компании «Орто-МакНейл» (Ortho-McNeil) проводят сразу несколько клинических исследований, направленных на изучение потенциальных терапевтических возможностей применения у пациентов с алкоголизмом противосудорожного препарата Топамакс (Topamax), действующим веществом которого является топирамат. Уже полученные результаты некоторых из них весьма многообещающи: показано, что на фоне приема топирамата у лиц с АЗ увеличивается продолжительность периода воздержания от употребления алкоголя, улучшается качество жизни [12]. Компания «Бристоль-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) изучает возможности применения арипипразола (aripiprazole), используемого при психотических нарушениях и в терапии пациентов с алкоголизмом.

Продолжаются исследования, направленные на изучение возможности применения другого противосудорожного средства — габапентина (gabapentin) — для уменьшения выраженности проявлений абстинентного синдрома и предотвращения рецидивов у пациентов с алкоголизмом [13]. Ученые предполагают также возможность использования для подавления патологического влечения к алкоголю мемантина (memantine), применяемого в настоящее время у пациентов с болезнью Альцгеймера [14]. Предварительные результаты клинических исследований свидетельствуют, что агонист ГАМК-Б-рецепторов баклофен (baclofen), используемый в клинической практике в качестве миорелаксанта, может снижать выраженность патологического влечения к алкоголю, уменьшать количество употребляемого алкоголя, снижать выраженность тревожности [15]. Исследователи рассматривают возможности использования у пациентов с алкоголизмом и противорвотного препарата ондансетрона (ondansetrone): так, предварительные данные исследования эффективности этого препарата у злоупотребляющих алкоголем подростков указывают на его потенциальную способность уменьшать количество потребляемого алкоголя [16]. Следует также отметить, что в последние годы активно изучаются благоприятные свойства и возможности расширения показаний к применению и «старых» препаратов, длительное время использующихся для лечения пациентов с АЗ. Так, препарат Антабус (дисульфирам), угнетающий фермент алкогольдегидрогеназу и соответственно при очередном приеме алкоголя вызывающий накопление ацетальдегида и разнообразные проявления его токсического эффекта (что в свою очередь приводит к формированию стойкого отрицательного условного рефлекса на употребление спиртных напитков), в настоящее время исследуется как потенциальное средство для лечения пациентов с кокаиновой зависимостью [17, 18].

Итак, мы находимся на пороге существенного расширения арсенала ЛС, доступных пациентам с алкоголизмом, отмечает Стефани О’Мэлли (Stephanie O’Malley), руководитель подразделения по изучению веществ, вызывающих зависимость, Йельской медицинской школы (Yale School of Medicine). Как подчеркивает Рэй Литтен (Raye Litten), руководитель направления разработки лекарственных средств Национального Института по изучению злоупотребления алкоголем и алкоголизма (National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, NIAAA ) США, сегодня уже 9 американских фармацевтических компаний проводят клинические исследование потенциальных препаратов для лечения пациентов с алкоголизмом, в то время как еще 10 лет назад этим не занимался почти никто.

ГЛАВНАЯ ПРОБЛЕМА — ДЕНЬГИ…

Бэнкол Джонсон (Bancole Johnson), руководитель отдела психиатрии Универститета Вирджинии (University of Virginia) прогнозирует, что «если тот или иной препарат при широком применении в клинической практике действительно продемонстрирует действительно высочайшую эффективность, ежегодный объем его продаж в мире будет весьма значителен». По мнению ученого, он может достичь 2 млрд дол. США, в то время как сейчас не превышает 30 млн дол. При этом конечной целью создания нового препарата должна стать возможность «избавиться от зависимости, не полагаясь лишь на силу воли пациента». Однако представители фармацевтической индустрии не столь единодушны и сомневаются в том, что создание инновационных препаратов для лечения пациентов с АЗ будет столь выгодным предприятием.

Действительно, на первый взгляд кажется, что этот потенциально высокоприбыльный рынок с нетерпением ждет появления таких ЛС. Согласно обнародованным в июне 2004 г. данным проведенного NIAAA исследования, только в США в 2002 г. алкоголем злоупотребляло уже 17,6 млн взрослых, в то время как 10 лет назад — лишь 13,8 млн, то есть распространенность этого явления возросла с 7,41 до 8,46%. При этом сформированная АЗ — алкоголизм как самостоятельное заболевание — отмечается у 7,9 млн человек. Однако среди них лишь 2,3 млн сознательно хотят излечиться и обращаются за помощью к специалистам, что изначально сужает потенциальную рыночную нишу новых средств, применяемых при АЗ. Другим не менее значимым «подводным камнем» является тот факт, что далеко не все специалисты включают даже уже известные медикаментозные средства в комплекс терапевтических мероприятий при алкоголизме. По оценкам Чарльза Трайано (Charles E. Triano), вице-президента компании «Форест Лабораториз», в США лишь у около 150 тыс. пациентов с алкоголизмом средства фармакотерапии включаются в схемы комплексного лечения. Учитывая наличие таких достаточно сложно преодолимых барьеров на пути разработки и последующего маркетинга инновационных ЛС для лечения пациентов с АЗ, он предостерег инвесторов от чрезмерного оптимизма в отношении объемов продаж акампрозата в США: «Он вряд ли станет мощным брэндом». Вероятно, в силу тех же причин такие компании, как «Орто-МакНейл» и «Бристоль-Майерс Сквибб», хотя и проводят клинические исследования потенциальных новых препаратов, все же вкладывают в них сравнительно скромные средства.

Таким образом, принимая во внимание тот факт, что крупные фармацевтические компании преимущественно ориентированы на создание препаратов-блокбастеров, принципиальный вопрос все же состоит в том, «будут ли люди широко применять новые средства и можно ли будет получить значительную прибыль от их реализации » — отмечает Рэй Литтен, руководитель направления разработки лекарственных средств NIAAA. Наибольшим «камнем преткновения», по его мнению, является то, что ни один из разработанных препаратов пока не стал «волшебной пилюлей» — все они имеют разные точки приложения и предназначены для лечения определенных категорий пациентов с алкоголизмом и достижения строго определенных терапевтических целей. Поэтому до сих пор ни один из препаратов не стал «доминирующим» на рынке, но вместе с тем у врачей уже появилась реальная возможность выбора. n

ЛИТЕРАТУРА

1. Коркина М.В., Лакосина Н.Д., Личко А.Е. Психиатрия. М.: Медицина, 1995. — 608 с.

2. Gupta R., Win T., Bittner S. Taurine analogues: a new class of therapeutics: retrospect and prospects. Curr Med Chem. 2005; 12(17): 2021–39.

3. Myrick H., Anton R. Recent advances in the pharmacotherapy of alcoholism. Curr Psychiatry Rep. 2004 Oct; 6(5): 332–8.

4. Zalewska-Kaszubska J., Cwiek W., Dyr W. et al. Changes in the beta-endorphin plasma level after repeated treatment with acamprosate in rats selectively bred for high and low alcohol preference. Neurosci Lett. 2005 Jul 8 [Epub ahead of print].

5. De Witte P., Littleton J., Parot P. et al. Neuroprotective and abstinence-promoting effects of acamprosate: elucidating the mechanism of action. CNS Drugs. 2005; 19(6): 517–37.

6. Scott L., Figgit D., Keam S. et al. Acamprosate: a review of its use in the maintenance of abstinence in patients with alcohol dependence. CNS Drugs. 2005; 19(5): 445–64.

7. Mann K., Lehert P., Morgan M. The efficacy of acamprosate in the maintenance of abstinence in alcohol-dependent individuals: results of a meta-analysis. Alcohol Clin Exp Res. 2004 Jan; 28(1): 51–63.

8. Kiritze-Topor P., Huas D., Rosenzweig C. et al. A pragmatic trial of acamprosate in the treatment of alcohol dependence in primary care. Alcohol. 2004 Nov-Dec; 39(6): 520–7. Epub 2004 Aug 10.

9. Morgan M., Landron F., Lehert P. for the New European Alcoholism Treatment Study Group. Improvement in quality of life after treatment for alcohol dependence with acamprosate and psychosocial support. Alcohol Clin Exp Res. 2004 Jan; 28(1): 64–77.

10. Smolka M., Kiefer F., Mann K. Advances in the treatment of alcohol dependence: pharmacological relapse prevention. MMW Fortschr Med. 2003 Oct 9; 145 Suppl 3: 65–9.

11. http://www.alkermes.com/news/index320.htm

12. Johnson B. Uses of topiramate in the treatment of alcohol dependence. Expert Rev Neurother. 2004 Sep; 4(5): 751–8.

13. Book S., Myrick H. New anticonvulsants in the treatment of alcoholism. Expert Opin Investig Drugs. 2005 Apr; 14(4): 371–6.

14. Bisaga A., Evans S. Acute effects of memantine in combination with alcohol in moderate drinkers. Psychopharmacology (Berl). 2004 Feb; 172(1): 16–24. Epub 2003 Oct 3.

15. Flannery B., Garbutt J., Cody M. et al. Baclofen for alcohol dependence: a preliminary open-lable study. Alcohol Clin Exp Res. 2004 Oct; 28(10): 1517–23.

16. Dawes M., Johnson B., Ait-Daoud N. et al. A prospective, open-label trial of ondasetron in adolescents with alcohol dependence. Addict Behav. 2005 Jul; 30(6): 1077–85. Epub 2004 Nov 10.

17. Carroll K., Nich C., Ball S. et al. One-year follow-up of disulfiram and psychoterapy for cocaine-alcohol users: sustained effects of treatment. Addiction. 2000 Sep; 95(9): 1335–49.

18. Sofuoglu M, Kosten T. Novel approaches to the treatment of cocaine addiction. CNS Drugs. 2005; 19(1): 13–25.

Елена Барсукова по материалам журнала «Scrip Magazine»

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи