Ибупрофен: от открытия до успеха

Ибупрофен начали продавать в Великобритании с 1969 г. в качестве лекарственного средства, показанного при ревматоидном артрите под торговым названием Бруфен®. В 1983 г., когда были получены данные о профиле безопасности лекарственного средства в дозах до 1200 мг/сут, ему был присвоен безрецептурный статус (ОТС) под торговым названием Нурофен® (компания «Бутс»/«Крукс»). “Рекитт Бенкизер Хэлскер Лтд”); год спустя – получено одобрение Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами ^США (Food and Drug Administration – FDA) под названием Адвил (Уайтхолл Лэбораториз; Америкэн Хоум Продактс).

Изначально ибупрофен применяли в низких дозах (400–1200 мг/сут), и он медленно завоевывал рынок. На основании накопленного клинического опыта суточная доза лекарственного средства была повышена до уровня рецептурной – 2400 мг/сут, рекомендуемого и в настоящее время. Такой акцент на осторожном применении ибупрофена и клиническом опыте применения стал залогом его долгосрочного успеха. Ибупрофен выдержал испытания временем и, как результат, — широко изученный препарат с доказанной эффективностью в сочетании с хорошим профилем безопасности.

Успех ибупрофена связывают с его фармакологически «оптимизированным» составом. Ибупрофен является смесью двух энантиомеров: S(+) и R(-) в соотношении 50:50. Проведенные многочисленные исследования раскрыли механизм действия ибупрофена на организм человека. Описано влияние ибупрофена на различные пути развития воспаления и на клеточные системы, посредством которых контролируется боль. Так, уменьшение выраженности боли частично объясняется противовоспалительным действием S(+)-ибупрофена на циклооксигеназу (ЦОГ-2) и оксид азота, присутствующие в очаге воспаления [1].

Подробно описаны результаты лечения пациентов с артритом: полученные данные показывают значительное накопление вещества, особенно активной S(+)-формы в синовиальной жидкости [2]. Это значит, что лекарственное средство проникает и накапливается в очаге воспаления, где оно и нужно.

До последнего времени традиционно считалось, что S(+)-энантиомер является единственной активной формой ибупрофена, но появляется все больше доказательств активной роли R(-)-энантиомера, входящего в оптимизированный состав ибупрофена. В частности, сегодня изучается возможность того, что R(-)-ибупрофен может усиливать синтез эндогенных каннабиноидов и тем самым положительно влиять на обработку сигналов в головном мозге. После получения достоверных результатов можно будет говорить о двойном механизме действия ибупрофена.

Ибупрофен имеет относительно небольшой период полувыведения из плазмы крови (T _½ ) около 2–3 ч. Ученые склонны расценивать это как ключевой фактор, влияющий на профиль безопасности ибупрофена. Зачастую, когда речь идет об ибупрофене, говорят о отрицательном влиянии на слизистую оболочку желудка и, как следствие, — о связанных с этим рисках развития неблагоприятных явлений, например, кровотечение в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Существует основательная доказательная база, подтверждающая характеристики профиля безопасности ибупрофена, например мета-анализ, в котором сравнивались неблагоприятные явления со стороны ЖКТ при применении различных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [3, 4]. Относительные риски для различных НПВП существенно отличаются, к тому же ибупрофен демонстрирует низкий риск развития осложнений со стороны ЖКТ.

В результате наблюдений о дозозависимой частоте осложнений со стороны ЖКТ при приеме ибупрофена, напроксена и индометацина установлено, что частота таких осложнений прямо пропорциональна периоду полувыведения НПВП из плазмы крови [3]. Поэтому низкая частота осложнений на фоне внедрения ибупрофена — итог короткого периода полувыведения [4]. Существует другой возможный фактор, способствующий низкому риску повреждения ЖКТ при приеме ибупрофена по сравнению с другими НПВП: S(+)-энантиомер самым уменьшая возможность подавления гастропротекторных простагландинов [5]. Сравнительно благоприятный профиль безопасности ибупрофена в отношении ЖКТ хорошо обоснован.

В Великобритании, в семье ибупрофена, в 2012 г. по поводу его 50-летия состоялось несколько мероприятий. Один из них — симпозиум в престижном Королевском обществе врачей в Эдинбурге под председательством Кима Рейнсфорда (Kim Rainsford), почетного профессора кафедры биомедицинских наук в Шеффилд Халламском университете (Sheffield Hallam University), Великобритания, и всемирно известного специалиста.

Этот симпозиум посетило более 130 делегатов различных специальностей из 20 стран, в том числе специалисты по головной боли, психологи в области боли, клинические фармакологи, педиатры, гастроэнтерологи, которые обсуждали прошлое, настоящее и будущее ибупрофена. температуры тела

Интересная информация, касающаяся работы провизора первого стола в Великобритании, его взаимодействия с посетителями аптеки прозвучала из уст доктора Теренса Магуайра (Terence Maguire) из Maguire Pharmacy (г. Белфаст), почетного старшего лектора фармацевтического факультета Королевского университета Белфаста (Великобритания). По его словам, ибупрофен можно рассматривать как стандарт лекарственного средства для самолечения. Самолечение – это культура и привычка, которые вырабатываются в течение жизни; его определяют как «действия, которые люди предпринимают для того, чтобы они сами и их семьи оставались здоровыми, и для того, чтобы лечить небольшие и хронические состояния, основываясь при этом на своих знаниях и на доступной информации» [6]. Ключевой фактор для самолечения – перевод лекарственного средства из категории отпускаемых по рецепту в препараты, продаваемые в аптеках без рецепта (ОТС-группа), то есть возможность самостоятельно приобрести лекарственное средство без рецепта. По словам доктора Т. Магуайра, ибупрофен является одним из более удачных примеров такового перехода.

В Великобритании в некоторых областях медицины самолечение является хорошо установленной практикой, например при такой патологии, как сахарный диабет, существует понятие «обученного пациента». Однако, несмотря на призывы к тому, чтобы люди брали на себя ответственность за свое здоровье, например, лечились самостоятельно при нетяжелом течении заболевания, этот подход не столь широко распространен. В результате каждое третье обращение к врачу общей практики происходит из-за легких состояний, хотя вполне «некоторые люди могут и должны сами позаботиться о себе». Только в Великобритании отмечают 300 тысяч. необязательных обращений к врачам общей практики каждый день. Что касается специализированной медицинской помощи, то 30–40% всех обращений за неотложной помощью происходит именно по поводу нетяжелых состояний.

По оценке специалиста, подходы, принятые в настоящее время, приводят к значительным затратам ресурсов; нет достаточно аргументов в пользу того, что фармацевты могут самостоятельно адекватно порекомендовать лекарственное средство в отдельных случаях. Превалирующее большинство (90%) запросов безрецептурных лекарственных средств представляет собой запросы именно лекарств, а не вопросы-консультации по поводу тех или иных болезней. Кроме того, посетители часто не удовлетворены предыдущим опытом самолечения, что приводит к большему числу обращений к врачам общей практики.

Для улучшения ситуации рекомендуется использование специальных опросников, таких как, например, WWHAM (Who? What? How long? Action taken? Medicine? — Кто? Что? Как давно? Приняты меры? Приняты лекарства?). Использование таких опросников в аптеках Великобритании может ассоциироваться у посетителей с полицейским контролем, но применение подобного подхода к определению состояния совместно с посетителем помогает фармацевту дать правильную рекомендацию.

На примере ибупрофена рассматривались трудности работы и барьеры в сознании самих фармацевтов, к примеру, так называемые мифы. Обычно фармацевты считают парацетамол, а не ибупрофен, лекарственным средством первой линии у детей и взрослых. Они также частенько не советуют ибупрофен «сложным» пациентам. Практика выбора и рекомендации лекарственных средств были изучены доктором Магуайром в виде телефонного опроса 54 фармацевтов, контактирующих с пациентами (случайная выборка, в Великобритании, в июне 2012 г.; еще не опубликованные данные). Фармацевтам задавали ряд вопросов, в том числе: «Каким пациентам вы бы не отпустили ибупрофен?». 90% опрошенных заявили, что ибупрофен они не рекомендовали бы пациентам с бронхиальной астмой (без повышенной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте); а 85% – пациентам с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

“Сохраняются мифы, которые излишне ограничивают доступ к эффективным лекарственным средствам, особенно к ибупрофену”, – заявил доктор Магуайр, рассматривая необходимость изменения подходов, чтобы способствовать самолечению.

Как доказательство относительно благоприятного профиля безопасности ибупрофена в разрезе побочных эффектов со стороны ЖКТ, экспертами были приведены примеры исследований различных НПВП в рецептурных дозах, которые свидетельствуют, что относительный риск неблагоприятных явлений со стороны верхнего отдела ЖКТ варьирует в зависимости от типа НПВП. с относительно низким риском [7, 8]. Результаты исследований показали, что риск неблагоприятных явлений увеличивается при повышении дозы и длительности приема НПВП [7, 8].

Что касается безрецептурных доз НПВП, то данные очень малочисленны, по словам еще одного участника симпозиума профессора Ингвара Бьярнасона (Ingvar Bjarnason). Поэтому по отношению к ОТС-дозировкам наиболее подходящими были исследования у здоровых добровольцев с применением эндоскопии на фоне кратковременного приема НПВП. В этих исследованиях 12–40 добровольцам проводили эндоскопию до и после кратковременного приема НПВП или плацебо. Повреждение желудка оценивали по шкале Ланца: 1. норма; 2. 0–1 эрозия; 3. 2–10 эрозий; 4. >10 эрозий; 5. язва. Исследование с проведением эндоскопии свидетельствует, что физико-химические свойства различных НПВП играют важную роль в развитии ранних поражений желудка. Полученные результаты коррелировали с кислотностью и/или липофильностью НПВП – чем выше кислотность НПВП, тем выше значение в баллах [9]. Ибупрофен является более слабой кислотой по сравнению с некоторыми другими НПВП – это может быть одной из причин более благоприятного профиля безопасности ибупрофена.

Исследования с применением эндоскопии на фоне кратковременного приема НПВП показали, что ибупрофен не вызывает поражения ЖКТ или вызывает совсем незначительные поражения при приеме в рекомендованной безрецептурной дозе – 1200 мг/сут [10]. Чтобы продемонстрировать воздействие ибупрофена на ЖКТ при более длительном приеме, профессор И. Бьярнасон приводил примеры исследования «случай-контроль» и исследования по развитию серьезных побочных последствий (более 1000 пациентов). Доказано, что частота клинически выраженных желудочно-кишечных эффектов при приеме ибупрофена в безрецептурных дозах (1200 мг/сут) схожа с такой, отмечаемой при приеме плацебо [11, 12].

Дополнительные данные, подтверждающие сохранность ибупрофена в безрецептурных дозах, получены в исследовании PAIN — крупном многоцентровом исследовании, проведенном в условиях общей практики. В нем оценивали пациентов, которые в течение ≤7 дней получали лечение ацетилсалициловой кислотой, парацетамолом (до 3 г/сут в обоих случаях) или ибупрофеном (до 1200 мг/сут) по поводу общих болевых состояний [13]. В исследование было вовлечено в общей сложности 1108 врачей первичной звена и 8677 взрослых пациентов (оценка в группах по 2900, 2886 и 2888 человек, принимавших соответственно ацетилсалициловую кислоту, ибупрофен и парацетамол). Частота значимых неблагоприятных явлений составила на фоне приема ацетилсалициловой кислоты – 18,7%, ибупрофена – 13,7% и парацетамола – 14,5%. Переносимость ибупрофена соответствовала такому парацетамолу, и оба эти средства переносились достоверно лучше, чем ацетилсалициловая кислота (p<0,001). Общая частота желудочно-кишечных явлений (включая диспепсию) и частота боли в животе были ниже на фоне приема ибупрофена (4 и 2,8% соответственно) по сравнению с приемом парацетамола (5,3 и 3,9%) или ацетилсалициловой кислоты (7 ,1 и 6,8%); p<0,035 во всех случаях.

Эти результаты соответствуют данным второго многоцентрового исследования, проведенного при участии 4291 пациента с заболеваниями опорно-двигательной системы (общая практика): сравнивали переносимость ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и ибупрофена при болевом синдроме. Пациенты принимали ацетилсалициловую кислоту, парацетамол (3 г/сут в обоих случаях) или ибупрофен (до 1200 мг/сут) в течение ≤7 дней. Выявлено, что прием ибупрофена в безрецептурных дозах в течение 6 дней переносится так же хорошо, как и прием парацетамола, и лучше, чем прием ацетилсалициловой кислоты [14].

Относительно пациентов с бронхиальной астмой в одном из недавних клинических исследований по изучению использования жаропонижающих лекарственных средств у детей при повышенной температуре тела, проведенном в отделении клинической фармакологии и терапии Комитета по лекарственным средствам 15] был сделан следующий вывод: «как представляется, ибупрофен не усиливает симптомы бронхиальной астмы», а в качестве проблемы указывалась небезопасность применения парацетамола при этом состоянии [15]. Недавний дополнительный отчет позволяет утверждать, что “пока будущие исследования не подтвердят профиль безопасности данного лекарственного средства, дети с бронхиальной астмой или риском ее развития должны избегать применения парацетамола (ацетаминофена)” [16].

Вот так эксперты на примере ибупрофена, препарата с опытом применения с целью нормализации повышенной температуры тела и купирования болевого синдрома более полувека, рассмотрели некоторые вопросы, связанные с работой фармацевтов отдельно взятой страны. Несмотря на солидный возраст применения ибупрофена, масштабные исследования, результатом которых являются широкая изученность препарата и доказательства хорошего соотношения эффективности/профиля безопасности, можно сказать, что ибупрофен выдержал испытание временем, к нему сохраняется интерес — все это свидетельствует о том, что ибупрофен ожидает большое будущее.

Список литературы

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!