Ибупрофен: от открытия до успеха

На полках украинских аптек много различных препаратов, многие из которых давно стали бестселлерами продаж. Иногда фармацевты, рекомендуя то или иное лекарственное средство, не знают, что за некоторыми препаратами стоит достаточно интересная история. В 2012 г. исполнилось 50 лет со времени исследования профессором Стюартом Адамсом (Stewart Adams) новой на то время группы соединений — пропионовых кислот. Эти исследования привели к открытию и патентованию ибупрофена. До 1962 г. основным обезболивающим и жаропонижающим средством была ацетилсалициловая кислота. Первоначальной целью профессора С. Адамса была разработка улучшенной версии ацетилсалициловой кислоты без побочных эффектов, характерных для нее, и обладающей лучшей желудочно-кишечной переносимостью. Были изучены свойства более 200 салицилатных соединений без преимуществ по сравнению с ацетилсалициловой кислотой. Это сдвинуло и активизировало поиск в сторону новых химических структур. Таким образом, открытие ибупрофена стало результатом применения нового научного мышления, сделанного в скромных (по сегодняшним меркам) лабораторных условиях.

ИбупрофенИбупрофен начали продавать в Великобритании с 1969 г. как лекарственное средство, показанное при ревматоидном артрите под торговым названием Бруфен®. В 1983 г., когда были получены данные о профиле безопасности лекарственного средства в дозах до 1200 мг/сут, ему был присвоен безрецептурный статус (ОТС) под торговым названием Нурофен® (компания «Бутс»/«Крукс», в настоящее время владелец — «Рекитт Бенкизер Хэлскер Лтд»); год спустя — получено одобрение Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) под названием Адвил® («Уайтхолл Лэбораториз»; Америкэн Хоум Продактс»).

Изначально ибупрофен применяли в низких дозах (400–1200 мг/сут), и он медленно завоевывал рынок. На основании накопленного клинического опыта суточная доза лекарственного средства была повышена до уровня рецептурной — 2400 мг/сут, рекомендуемого и в настоящее время. Такой акцент на осторожном применении ибупрофена и клиническом опыте применения стал залогом его долгосрочного успеха. Ибупрофен выдержал испытания временем и, как результат, — широко изученный препарат с доказанной эффективностью в сочетании с хорошим профилем безопасности.

Успех ибупрофена связывают с его фармакологически «оптимизированным» составом. Ибупрофен является смесью двух энантиомеров: S(+) и R(-) в соотношении 50:50. Проведенные многочисленные исследования раскрыли механизм действия ибупрофена на организм человека. Описано влияние ибупрофена на различные пути развития воспаления и на клеточные системы, посредством которых контролируется боль. Так, уменьшение выраженности боли частично объясняется противовоспалительным действием S(+)-ибупрофена на циклооксигеназу (ЦОГ-2) и оксид азота, присутствующие очаге воспаления [1].

Подробно описаны результаты лечения пациентов с артритом: полученные данные свидетельствуют о значительном накоплении вещества, особенно активной S(+)-формы в синовиальной жидкости [2]. Это означает, что лекарственное средство проникает и накапливается в очаге воспаления, где оно и необходимо.

До последнего времени традиционно считалось, что S(+)-энантиомер является единственной активной формой ибупрофена, но появляется все больше доказательств активной роли R(-)-энантиомера, входящего в оптимизированный состав ибупрофена. В частности, сегодня изучается возможность того, что R(-)-ибупрофен может усиливать синтез эндогенных каннабиноидов и тем самым положительно влиять на обработку сигналов в головном мозгу. После получения достоверных результатов с уверенностью можно будет говорить о двойном механизме действия ибупрофена.

Ибупрофен имеет относительно небольшой период полувыведения из плазмы крови (T½) около 2–3 ч. Ученые склонны расценивать это как ключевой фактор, влияющий на профиль безопас­ности ибупрофена. Очень часто, когда речь идет об ибупрофене, говорят о негативном влиянии на слизистую оболочку желудка и, как следствие, — о связанных с этим рисках развития неблагоприятных явлений, например, кровотечение в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Существует основательная доказательная база, подтверждающая характеристики профиля безопасности ибупрофена, например, мета-анализ, в котором сравнивались неблагоприятные явления со стороны ЖКТ при применении различных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [3, 4]. Относительные риски для различных НПВП существенно отличаются, при этом ибупрофен демонстрирует низкий риск развития осложнений со стороны ЖКТ.

В результате наблюдений о дозозависимой частоте осложнений со стороны ЖКТ при прие­ме ибупрофена, напроксена и индометацина установлено, что частота таких осложнений прямо пропорциональна периоду полувыведения НПВП из плазмы крови [3]. Поэтому низкая частота осложнений на фоне применения ибупрофена — результат короткого периода полувыведения [4]. Существует другой возможный фактор, способствующий низкому риску повреждения ЖКТ при приеме ибупрофена по сравнению с другими НПВП: S(+)-энантиомер ибупрофена подавляет синтез простагландинов, однако R(-)-энантиомер может конкурировать с S(+)-формой в желудке, тем самым уменьшая возможность подавления гастропротекторных простагландинов [5]. Сравнительно благоприятный профиль безопасности ибупрофена в отношении ЖКТ хорошо обоснован.

В Великобритании, на родине ибупрофена, в 2012 г. по поводу его 50-летия состоялось несколько мероприятий. Одно из них — симпозиум в престижном Королевском обществе врачей в Эдинбурге под председательством Кима Рейнсфорда (Kim Rainsford), почетного профессора кафедры биомедицинских наук в Шеффилд Халламском университете (Sheffield Hallam University), Великобритания, и всемирно известного специалиста по ибупрофену.

Этот симпозиум посетило более 130 делегатов различных специальностей из 20 стран, в том числе специалисты по головной боли, психологи в области боли, клинические фармакологи, педиатры, гастроэнтерологи, которые обсуждали прошлое, настоящее и будущее ибупрофена в качестве основного лекарственного средства для устранения боли и повышенной температуры тела.

Интересная информация, касающаяся работы провизора первого стола в Великобритании, его взаимодействия с посетителями аптеки прозвучала из уст доктора Теренса Магуайра (Terence Maguire) из «Maguire Pharmacy» (г. Белфаст), почетного старшего лектора фармацевтического факультета Королевского университета Белфаста (Великобритания). По его словам, ибупрофен можно рассматривать как стандарт лекарственного средства для самолечения. Самолечение — это культура и привычка, которые вырабатываются в течение жизни; его определяют как «действия, которые люди предпринимают для того, чтобы они сами и их семьи оставались здоровыми, и для того, чтобы лечить небольшие и хронические состояния, основываясь при этом на своих знаниях и на доступной информации» [6]. Ключевой фактор для самолечения — перевод лекарственного средства из категории отпускаемых по рецепту в препараты, продаваемые в аптеках без рецепта (ОТС-группа), то есть возможность самостоятельно приобрести лекарственное средство без рецепта. По словам доктора Т. Магуайра, ибупрофен является одним из наиболее успешных примеров такого перехода.

В Великобритании в некоторых областях медицины самолечение является хорошо установленной практикой, например, при такой патологии, как сахарный диабет, существует понятие «обученного пациента». Однако, несмотря на призывы к тому, чтобы люди брали на себя ответственность за свое здоровье, например, лечились самостоятельно при нетяжелом течении заболевания, этот подход не столь широко распространен. В результате каждое третье обращение к врачу общей практики происходит из-за легких состояний, хотя вполне «некоторые люди могут и должны сами позаботиться о себе». Только в Великобритании отмечают 300 тыс. необязательных обращений к врачам общей практики каждый день. Что касается специализированной медицинской помощи, то 30–40% всех обращений за неотложной помощью происходят именно по поводу нетяжелых состояний.

По оценке специалиста, подходы, принятые в настоящее время, приводят к значительным затратам ресурсов; не существует достаточно аргументов в пользу того, что фармацевты могут самостоятельно адекватно порекомендовать лекарственное средство в отдельных случаях. Превалирующее большинство (90%) запросов безрецептурных лекарственных средств представляет собой запросы именно лекарств, а не вопросы-консультации по поводу тех или иных болезней. Кроме того, посетители часто неудовлетворены предыдущим опытом самолечения, что приводит к большому числу обращений к врачам общей практики.

Для улучшения ситуации рекомендуется использование специальных опросников, таких как, например, WWHAM (Who? What? How long? Action taken? Medicine? — Кто? Что? Как давно? Принятые меры? Принятые лекарства?). Использование таких опросников в аптеках Великобритании может ассоциироваться у посетителей с полицейским контролем, но применение подобного подхода для определения состояния совместно с посетителем помогает фармацевту дать правильную рекомендацию.

На примере ибупрофена рассматривались сложности работы и барьеры в сознании самих фармацевтов, например, так называемые мифы. Обычно фармацевты считают парацетамол, а не ибупрофен, лекарственным средством первой линии у детей и у взрослых. Они также часто не рекомендуют ибупрофен «сложным» пациентам. Практика выбора и рекомендации лекарственных средств были изучены доктором Магуайром в виде телефонного опроса 54 фармацевтов, контактирующих с пациентами (случайная выборка, в Великобритании, в июне 2012 г.; еще не опубликованные данные). Фармацевтам задавали ряд вопросов, в том числе: «Каким пациентам вы бы не отпустили ибупрофен?». 90% опрошенных заявили, что ибупрофен они бы не рекомендовали пациентам с бронхиальной астмой (без повышенной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте); а 85% — пациентам с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

«Сохраняются мифы, которые излишне ограничивают доступ к эффективным лекарственным средствам, особенно к ибупрофену», — заявил доктор Магуайр, рассматривая необходимость изменения подходов, чтобы способствовать самолечению.

Как доказательство относительно благоприятного профиля безопасности ибупрофена в разрезе побочных эффектов со стороны ЖКТ, экспертами были приведены примеры исследований различных НПВП в рецептурных дозах, которые свидетельствуют, что относительный риск неблагоприятных явлений со стороны верхнего отдела ЖКТ варьирует в зависимости от типа НПВП, и что ибупрофен ассоциируется с относительно низким риском [7, 8]. Результаты исследований показали, что риск неблагоприятных явлений увеличивается при повышении дозы и длительности приема НПВП [7, 8].

Что касается безрецептурных доз НПВП, то данные очень малочисленны, по словам еще одного участника симпозиума профессора Ингвара Бьярнасона (Ingvar Bjarnason). Поэтому в отношении ОТС-дозировок наиболее подходящими были исследования у здоровых добровольцев с применением эндоскопии на фоне кратковременного приема НПВП. В этих исследованиях 12–40 добровольцам проводили эндоскопию до и после кратковременного приема НПВП или плацебо. Повреждение желудка оценивали по шкале Ланца: 1. норма; 2. 0–1 эрозия; 3. 2–10 эрозий; 4. >10 эрозий; 5. язва. Исследование с проведением эндоскопии свидетельствует, что физико-химические свойства различных НПВП играют важную роль в развитии ранних поражений желудка. Полученные результаты коррелировали с кислотностью и/или липофильностью НПВП — чем выше кислотность НПВП, тем выше значение в баллах [9]. Ибупрофен является более слабой кислотой по сравнению с некоторыми другими НПВП — это может быть одной из причин более благоприятного профиля безопас­ности ибупрофена.

Исследования с применением эндоскопии на фоне кратковременного приема НПВП доказали, что ибупрофен не вызывает поражения ЖКТ или вызывает совсем незначительные поражения при приеме в рекомендованной безрецептурной дозе — 1200 мг/сут [10]. Чтобы продемонстрировать воздействие ибупрофена на ЖКТ при более длительном приеме, профессор И. Бьярнасон приводил примеры исследования «случай-контроль» и исследования по развитию серьезных побочных последствий (более 1000 пациентов). Доказано, что частота клинически выраженных желудочно-кишечных эффектов при приеме ибупрофена в безрецептурных дозах (1200 мг/сут) схожа с таковой, отмечаемой при приеме плацебо [11, 12].

Дополнительные данные, подтверждающие безопасность ибупрофена в безрецептурных дозах, получены в исследовании PAIN — крупном многоцентровом исследовании, проведенном в условиях общей практики. В нем оценивали пациентов, которые в течение ≤7 дней получали лечение ацетилсалициловой кислотой, парацетамолом (до 3 г/сут в обоих случаях) или ибупрофеном (до 1200 мг/сут) по поводу общих болевых состояний [13]. В исследование было вовлечено в общей сложности 1108 врачей первичной звена и 8677 взрослых пациентов (оценка в группах по 2900, 2886 и 2888 человек, принимавших соответственно ацетилсалициловую кислоту, ибупрофен и парацетамол). Частота значимых неблагоприятных явлений составила на фоне приема ацетилсалициловой кислоты — 18,7%, ибупрофена — 13,7% и парацетамола — 14,5%. Переносимость ибупрофена соответствовала таковой парацетамола, и оба эти средства переносились достоверно лучше, чем ацетилсалициловая кислота (p<0,001). Общая частота желудочно-кишечных явлений (включая диспепсию) и частота боли в животе были ниже на фоне приема ибупрофена (4 и 2,8% соответственно) по сравнению с приемом парацетамола (5,3 и 3,9%) или ацетилсалициловой кислоты (7,1 и 6,8%); p<0,035 во всех случаях.

Эти результаты соответствуют данным другого многоцентрового исследования, проведенного с участием 4291 пациента с заболеваниями опорно-двигательной системы (общая практика): сравнивали переносимость ацетилсалициловой кислоты, парацетамола и ибупрофена при болевом синдроме. Пациенты принимали ацетилсалициловую кислоту, парацетамол (3 г/сут в обоих случаях) или ибупрофен (до 1200 мг/сут) в течение ≤7 дней. Выявлено, что прием ибупрофена в безрецептурных дозах в течение 6 дней переносится так же хорошо, как и прием парацетамола, и лучше, чем прием ацетилсалициловой кислоты [14].

Относительно пациентов с бронхиальной астмой в одном из недавних клинических исследований по изучению использования жаропонижающих лекарственных средств у детей при повышенной температуре тела, проведенном в отделении клинической фармакологии и терапии Комитета по лекарственным средствам (Section on Clinical Pharmacology and Therapeutics, Committee on Drugs), США [15] был сделан следующий вывод: «как представляется, ибупрофен не усиливает симптомы бронхиальной астмы», а в качестве проблемы указывалась н­ебезопасность применения парацетамола при этом состоянии [15]. Недавний дополнительный отчет позволяет утверждать, что «пока будущие исследования не подтвердят профиль безопасности данного лекарственного средства, дети с бронхиальной астмой или риском ее развития должны избегать применения парацетамола (ацет­аминофена)» [16].

Вот так эксперты на примере ибупрофена, препарата с опытом применения с целью нормализации повышенной температуры тела и купирования болевого синдрома более чем полвека, рассмотрели некоторые вопросы, связанные с работой фармацевтов отдельно взятой страны. Несмотря на солидный возраст применения ибупрофена, масштабные исследования, результатом которых являются широкая изученность препарата и доказательства хорошего соотношения эффективности/профиля безопасности, можно сказать, что ибупрофен выдержал испытание временем, к нему сохраняется интерес — все это свидетельствует, что ибупрофен ожидает большое будущее.

Ирина Гарбар, медикал-маркетинг-менеджер
«Reckitt Benckiser Healthcare International»,
по материалам, предоставленным компанией
«Reckitt Benckiser Healthcare International»

Список литературы

1. Blain H. et al. Limitation of the in vitro whole blood assay for predicting the COX selectivity of NSAIDs in clinical use. (2002) Br. J. Clin. Pharmacol.; 53 (3): 255–65.
2. Day R.O. et al. Stereoselective disposition of ibuprofen enantiomers in synovial fluid. (1988) Clin. Pharmacol. Ther.; 43 (5): 480–7.
3. Henry D. et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. (1996) BMJ; 312 (7046): 1563–6.
4. Henry D. et al. (1998) Adverse drug reactions in the gastrointestinal system attributed to ibuprofen. In: Rainsford KD, Powanda M.C., eds. Safety and efficacy of non-prescription (OTC) analgesics and NSAIDs. Dordrecht: Kluwer: 19–45.
5. Rainsford K.D. Discovery, mechanisms of action and safety of ibuprofen. (2003) Int. J. Clin. Pract. Suppl.; 135: 3–8.
6. World Self-Medication Industry. Доступно на: http://www.wsmi.org
7. MacDonald T.M. et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continued exposure: cohort study. (1997) BMJ; 315 (7119): 1333–7.
8. Garcia Rodriguez L.A., Hernandez-Diaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. (2001) Epidemiology; 12 (5): 570–6.
9. Bjarnason I. et al. Ibuprofen and gastrointestinal safety: a dose-duration-dependent phenomenon. (2007) Aliment. Pharmacol. Ther.; 26 (1): 95–106.
10. Lanza F.L. Endoscopic studies of gastric and duodenal injury after the use of ibuprofen, aspirin, and other nonsteroidal anti-inflammatory agents. (1984) Am. J. Med.; 77 (1A): 19–24.
11. Doyle G. et al. Gastrointestinal safety and tolerance of ibuprofen at maximum over-the-counter dose. (1999) Aliment. Pharmacol. Ther.; 13 (7): 897–906.
12. Kellstein D. et al. The safety profile of nonprescription ibuprofen in multiple-dose use: a meta-analysis. (1999) Clin. Pharmacol.; 39 (5): 520–32.
13. Moore N. et al. The PAIN Study: Paracetamol, Aspirin and Ibuprofen New Tolerability Study: A Large-Scale, Randomised Clinical Trial Comparing the Tolerability of Aspirin, Ibuprofen and Paracetamol for Short-Term Analgesia (1999) Clin. Drug. Investig.; 18 (2): 89–98.
14. Le Parc J.M. et al. Comparative tolerability of paracetamol, aspirin and ibuprofen for short-term analgesia in patients with musculoskeletal conditions: results in 4291 patients. (2002) Clin Rheumatol.; 21 (1): 28–31.
15. Sullivan J.E. et al. Fever and Antipyretic Use in Children (2011) Pediatrics; 127 (3): 580–7.
16. McBride J.T. (2011) Pediatrics; 128 (6): 1181–85.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи