Актуальні питання моніторингу та правового регулювання клінічних досліджень в Україні

Як уже повідомляло наше видання, 9 жовтня 2014 р. у готелі «InterContinental» у Києві під егідою Європейської Бізнес Асоціації відбувся форум «Клінічні дослідження в Україні: реалії сьогодення та перспективи на майбутнє». У рамках форуму проводилися секції, що торкалися нормативно-правового регулювання у сфері клінічних досліджень, а також їх організації та моніторингу у клінічних центрах. Дані секції зібрали провідних фахівців в сфері клінічних досліджень та дозволили створити інтегровану платформу для дискусії серед спеціалістів, що працюють у цій галузі.

Модератором секції, присвяченої нормативно-правовому регулюванню клінічних досліджень в Україні, виступив Олексій Жмуро, кандидат медичних наук, директор «ПАРЕКСЕЛ Україна». Засідання секції відкрив Борис Даневич, адвокат, партнер Marchenko Danevych, який поінформував про основні зміни у регулюванні проведення клінічних досліджень в Європі та проаналізував їх можливий вплив на український ринок. Так, нещодавно прийнято Регламент (ЄС) від 16 квітня 2014 р. № 536/2014 Європейського Парламенту та Ради, який має прийти на зміну Директиві 2001/20/ЕС. Регламент 536/2014, що містить 99 статей та 7 додатків, вводить норми прямої дії та, на відміну від Директиви, не потребує імплементації на рівні держав — членів ЄС, набрання чинності цим документом очікується не раніше 2016 р., оскільки він вступає в дію через 6 міс після введення в експлуатацію порталу ЄС, але не раніше 28 травня 2016 р. Серед основних нововведень, що включені до Регламенту 536/2014, стала гармонізація процедури подачі заяви, її розгляду і отримання дозволу на проведення клінічних досліджень, спрощений порядок подання звітності, а також публічність даних щодо клінічних досліджень. Так, Регламент 536/2014 гармонізує процедуру надання дозволу на проведення клінічних досліджень, оскільки в ньому передбачено, що при багатоцентрових дослідженнях подається один пакет документів для всіх країн, де планується їх проведення, через єдиний онлайн-портал. Також Регламент 536/2014 робить можливим залучення до участі у дослідженні двох та більше спонсорів, що нестимуть солідарну (або іншу визначену контрактами) відповідальність за їх проведення. Регламент 536/2014 передбачає більш систематизований порядок повідомлення та подання звітності, зокрема, переведення її у онлайн-формат.

У рамках підвищення публічності клінічних досліджень Регламент 536/2014 створює базу даних ЄС, яка містить всю неконфіденційну та неперсональну інформацію щодо клінічних досліджень, проведених в ЄС. База даних включає дані, представлені через портал ЄС, — коротку інформацію про результати клінічних досліджень і резюме дослідження, які спонсор повинен подати протягом 1 року з моменту закінчення дослідження (незалежно від його результату), а також звіт про клінічне дослідження. Інформація буде публічно доступною через базу даних ЄС.

Крім того, стаття 79 (1) Регламенту 536/2014 передбачає, що Комісія може здійснювати контроль з метою перевірки відповідності регуляторної системи, що застосовується до клінічних досліджень за межами ЄС, положенням п. 8 Вступу до Регламенту 536/2014. Також Комісія може здійснювати контроль з метою перевірки відповідності регуляторної системи, що застосовується до клінічних досліджень за межами ЄС, положенням статті 25 Регламенту 536/2014, яка передбачає, що у разі, якщо клінічні дослідження проводяться за межами ЄС, вони повинні бути проведені відповідно до принципів, еквівалентних тим, що містяться у цьому Регламенті, стосовно прав та безпеки суб’єктів дослідження, надійності і стійкості даних, отриманих в ході клінічного дослідження.

Доповідач окремо зупинився на нормативних актах України, до яких необхідно буде внести зміни, а саме Закону України «Про лікарські засоби» — (а) в частині термінології доцільно замінити замовник на спонсор, програма клінічних досліджень на протокол, керівник клінічного дослідження на дослідник тощо, (б) в частині страхування відповідальності та (в) щодо створення реєстру клінічних досліджень і забезпечення відкритості неконфіденційних та неперсональних даних. Також внесення змін в контексті євроінтеграційних процесів потребує наказ МОЗ від 23.09.2009 р. № 690 «Про затвердження Порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань і Типового положення про комісії з питань етики», в якому відсутнє спеціальне регулювання порядку проведення низькоінтервенційних (low-intervention) досліджень, не встановлено спеціальні умови проведення випробувань у надзвичайних ситуаціях та за участю вагітних, матерів, що годують груддю, не встановлена можливість участі декількох спонсорів у дослідженні, відсутнє положення щодо ведення відкритого реєстру клінічних випробувань.

Тему регулювання проведення клінічних досліджень в Україні продовжила Лана Сінічкіна, партнер практики охорони здоров’я та фармацевтики Адвокатського об’єднання «Арцінгер». Доповідач розкрила питання договірного оформлення у клінічних дослідженнях. Серед проблемних питань у договірному оформленні відносин сторін у клінічних дослідженнях є дублювання положень договорів, складнощі, що виникають у зв’язку із заміною замовника у договорах, необхідністю оплати особою, що не є стороною договору, тощо.

Однією з актуальних проблем у регулюванні клінічних досліджень є питання страхування. З прийняттям наказу МОЗ України № 304, яким було внесено зміни до Порядку проведення клінічних досліджень, спонсори зобов’язані укладати договори страхування життя та здоров’я пацієнтів. Подібний підхід не відповідає вимогам європейського законодавства, відповідно до якого страхується відповідальність спонсора чи дослідника, але не життя та здоров’я пацієнта. Внесені зміни можуть призвести до практичних складнощів з укладенням договорів з огляду на невідповідність предмету договору природі відносин, та негативно вплинути на строки включення пацієнтів у дослідження. Виходом з ситуації може стати внесення змін до законодавства, які будуть передбачати страхування саме відповідальності спонсора у клінічних дослідженнях, та включення зазначеного виду страхування до переліку обов’язкових.

Доповідач також поділилася своїм баченням щодо вирішення проблеми з оподаткуванням досліджуваних лікарських засобів за зниженою ставкою податку на додану вартість у розмірі 7%: отримання роз’яснення МОЗ про те, який документ відповідно до чинного законодавства є таким, що дозволяє застосування лікарських засобів у межах клінічних досліджень, та який документ може вважатися дозволом на проведення клінічних досліджень, або внесення змін до законодавства з метою більш чіткого врегулювання процедури та оптимізації документообігу.

Торкнулася Л. Сінічкіна і питання проведення досліджень у зоні антитерористичної операції та в Криму. Найсуттєвішими проблемами щодо Криму були названі відсутність реального конт­ролю українськими органами державної влади над територією півострову, неможливість здійснення оплати за надані послуги та законного співробітництва з лікувально-профілактичними закладами (ЛПЗ) у разі їх реорганізації. Питання оплати за надані послуги було порекомендовано вирішувати шляхом укладення додаткової угоди про заміну банку (у випадку з дослідником) або про відстрочення виконання зобов’язань «до кращих часів» (у разі ЛПЗ). Подібні проблеми й із проведенням клінічних випробувань в зоні АТО.

Також Л. Сінічкіна докладно зупинилася на питанні отримання довідки Торгово-промислової палати про форс-мажор, а також належної регламентації питання форс-мажору в договорах.

Актуальні питання моніторингу та правового регулювання клінічних досліджень в Україні

Про спільні та відмінні риси законодавства щодо подачі та затвердження клінічних досліджень в країнах Східної Європи розказав Олексій Міхеєв, доцент, к.мед.н., виконавчий директор групи компаній «ВЕРУМ». У своїй доповіді він висвітлив основні результати застосування Директиви 2001/83/ЕС, а також докладно зупинився на питаннях, пов’язаних із структурою авторизації клінічних досліджень в країнах Східної Європи, проаналізував основні відмінності у вимогах до подачі (експертизи) матеріалів клінічних досліджень в регуляторні органи країн Східної Європи — інформація щодо місць проведення дослідження (центрів) та їх персоналу; підходи до страхування; контрактні та фінансові взаємовідносини спонсора та дослідницького центру.

Відомо, що однією з основних задач, які ставили при впровадженні Директиви 2001/83/ЕС, була гармонізація регуляторних вимог до клінічних досліджень в Європі, встановлення єдиного підходу до забезпечення безпеки пацієнтів, достовірності даних, отриманих у клінічних дослідженнях. Крім того, очікувалося, що впровадження Директиви 2001/83/ЕС дозволить спростити і прискорити процес розгляду й авторизації клінічних досліджень (особливо — мультинаціональних), але в результаті відбулося ускладнення і збільшення тривалості регуляторних процедур, підвищення витрат, зменшення кількості клінічних досліджень в ЄС.

Щодо безпосередньо країн Східної Європи, то на національному рівні найбільш уніфікованими є вимоги до таких розділів досьє, що подається на розгляд регуляторних органів, як загальна інформація, матеріали для суб’єктів дослідження, протокол дослідження та його коротке резюме, документи, що стосуються випробуваного медичного продукту. Відмінності ж здебільшого торкаються таких пунктів досьє, як вимоги до місць проведення дослідження та інформація про них, дослідників та співдослідників, вимоги до страхування, контрактних документів і фінансових взаємовідносин між спонсором, центром і виконавцями.

О. Міхеєв детально проаналізував вимоги до місць проведення клінічних досліджень на прикладі таких країн Східної Європи, як Польща, Чехія, Литва, Румунія та Угорщина. Також висуваються вимоги щодо страхування при проведенні клінічних досліджень, зокрема для покриття відповідальності дослідника та спонсора шляхом страхування або відшкодування. При цьому страхується громадянська відповідальність спонсора (замовника) клінічного дослідження, контрактні дослідницькі організації або інші заявники, що діють від імені та за дорученням спонсора, страхувальниками не виступають. На завершення доповіді О. Міхеєв проаналізував майбутній вплив нещодавно прийнятого Регламенту 536/2014 на подальшу гармонізацію та спрощення вимог щодо проведення клінічних досліджень в ЄС.

Олена Лебединська, менеджер з розвитку дослідницьких центрів «Pfizer» (Україна, Білорусь), представила доповідь на тему «Партнерство компанії «Pfizer» з дослідницькими центрами. Метод FMEA як засіб управління ризиками». Вона розповіла про програму партнерства з дослідницькими центрами під назвою INSPIRE, яка встановлює прямий зв’язок між «Pfizer» та ключовими дослідницькими центрами, що долучаються до випробувань молекул «Pfizer» з метою оптимізації проведення клінічних програм. INSPIRE-центри — це відібрані компанією «Pfizer» дослідницькі центри, які є важливими у медичному аспекті та можуть проводити дослідження у галузях, в яких «Pfizer» розробляє препарати. Вбачається, що це центри, які роблять суттєвий внесок у планування досліджень, набір пацієнтів та/або проведення досліджень на високому рівні якості.

Також О. Лебединська розповіла про метод аналізу видів та наслідків відмов/потенційних відхилень у процесах (Failure Mode and Effects Analysis — FMEA), який пропонується компанією «Pfizer» партнерським дослідницьким центрам як засіб для визначення та кількісної оцінки ризиків у роботі центру. В контексті проведення клінічних досліджень цей метод допомагає визначати та проактивно керувати ризиками, пов’язаними з безпекою пацієнтів, дотриманням протоколу дослідження, цілісністю та якістю даних та ін. Доповідач розкрила переваги та особливості використання методу FMEA та розповіла про основні етапи проведення аналізу згідно з методом FMEA.

На завершення секції, присвяченої регуляторним питанням проведення клінічних досліджень, Сергій Ратушний, відділ клінічних досліджень, Представництво «Елі Ліллі Восток СА» в Україні, виступив із доповіддю, присвяченою основним аспектам співпраці між спонсорськими компаніями — виробниками інноваційних лікарських препаратів та контрактно-дослідницькими організаціями. Було підкреслено, що у сфері клінічних досліджень все більше уваги приділяється взаємовигідній співпраці між ними та прослідковується тенденція розвитку партнерських відносин із більш глибоким залученням контрактно-дослідницьких організацій у процес розробки та дослідження нових лікарських препаратів. Доповідач детально представив основні сучасні моделі взаємодії між компаніями і звернув увагу на вважливість вибору найбільш ефективної моделі для організації та проведення клінічного дослідження. У доповіді була показана еволюція співробітництва між спонсорськими компаніями та контрактно-дослідницькими організаціями, наведений аналіз основних моделей відповідних партнерських програм, їх характеристика та перспективи подальшого розвитку.

Ще одна секція в рамках форуму була присвячена питанням організації та моніторингу клінічних досліджень в дослідних центрах. Її модератором виступив Олександр Марков, доктор медичних наук, регіональний медичний директор «Глаксо­СмітКляйн Україна». Першу доповідь, присвячену видам аудитів та інспекцій, особливостям підготовки до них, представив Дмитро Семенюта, директор департаменту клінічного менеджменту PPD Ukraine. Доповідач розкрив різницю між аудитом та інспекцією та розповів про види аудитів та інспекцій залежно від місця їх проведення, рівня та характеру дослідження. У ході інспекції може перевірятися як конкретне клінічне дослідження, так і клінічна база, на якій проводиться велика кількість досліджень. Інспекцію можуть проводити національні регуляторні органи, Європейське агентство з лікарських засобів (European Medicines Agency — EMA) та Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA). Інспекції та аудити проводяться з метою перевірити, що в ході клінічних досліджень забезпечуються безпека та благополуччя пацієнтів, клінічні дані, надані спонсором, є точними і повними, а саме клінічне дослідження проводиться відповідно до протоколу та чинного законодавства та відповідає вимогам GCP. Д. Семенюта окреслив основні причини, що можуть спонукати до проведення інспекції/аудиту, серед яких проведення великого обсягу клінічних досліджень, та досліджень, що виходять за межі спеціалізації клінічної бази. Також приводом для перевірки може бути повідомлення про значно вищу ефективність, меншу кількість побічних ефектів, або лабораторні результати, що відрізняються від таких інших дослідницьких центрах, що вивчають один препарат, занадто велика кількість пацієнтів з рідкісним діагнозом, а також скарги від пацієнтів або спонсора щодо порушення чинного законодавства, протоколу дослідження або прав людини.

Д. Семенюта дав ряд практичних рекомендацій щодо попередньої підготовки до перевірки та взаємодії з інспектором/аудитором при проведенні перевірки. Серед іншого він навів приклади питань, які можуть ставити інспектор/аудитор, та порекомендував, в якому ключі доцільно на них відповідати. Результатом перевірки може стати виявлення порушень, які класифікуються як критичні, суттєві та несуттєві. Доповідач навів приклади найбільш розповсюджених порушень, які виявляють в ході аудитів та інспекцій. Так, у топ-5 порушень, що в 1999–2013 рр. виявляли інспектори FDA, пов’язані із порушеннями виконання протоколу дослідження, неправильним чи неакуратним веденням первинної документації, проблемами з поінформованою згодою пацієнтів, порушеннями при повідомленні про побічні ефекти та щодо обліку та зберігання досліджуваних препаратів. Завершуючи доповідь, Д. Семенюта розповів про підходи, що застосовуються при управлінні якістю клінічного дослідження.

На особливостях організації та проведення моніторингових візитів, аудитів та інспекцій у дослідницькому центрі більш детально зупинилася Світлана Мороз, д.мед.наук, професор Дніпропет­ровського регіонального інституту державного управління НАДУ при Президентові України, завідуюча обласним психосоматичним центром Дніпропетровської обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечникова. Вона зазначила, що незалежно від характеру перевірки (моніторинг, аудит чи інспекція) зазвичай основ­ну увагу приділяють таким питанням, як ступінь участі головного дослідника у роботі цент­ру та делегування повноважень, функціо­нальні обов’язки кожного члена дослідницької команди, де і як проводять конкретні дослідницькі процедури, як відбуваються збір та зберігання інформації,контакти з монітором, контрактною дослідницькою організацією, спонсором, як часто відбуваються і з якої причини, перевіряється дотримання вимог GCP і процедур протоколу.

Доповідач серед іншого приділила увагу темі проведення моніторингу клінічних досліджень у дослідницькому центрі. У ході моніторингу зазвичай перевіряють ведення обліку досліджуваного лікарського засобу, дотримання процедур протоколу, наявність схвалення від ЛЕК, індивідуальні реєстраційні карти пацієнтів (eСRF), первинна документація, шкали й опитувальники пацієнтів, поінформовані згоди, дослідницький файл центру, лабораторія та ін. Під час моніторингу монітор узгоджує терміни, цілі і завдання проведення моніторингового візиту із дослідницькою командою. Зустріч дослідників і монітора відбувається на початку і в кінці моніторингового візиту, а результати візиту вносяться в журнал щоденних нарад. У ході моніторингового візиту документація надається тільки в обсязі, який може бути оброб­лений в актуальному часі. Можуть вирішуватися спірні питання, що виникли в ході моніторингового візиту. Звіт про моніторинговий візит надається протягом 5 робочих днів, в ньому вказують зауваження, які дослідницька команда має усунути чи вжити заходів для запобігання їх виникненню.

Говорячи про проведення аудитів та інспекцій, С. Мороз вказала на певні особливості комунікацій дослідницького центру з аудитором або інспектором, та детально зупинилася на особливостях підготовки центру до перевірки. Так, перед перевіркою дослідницька команда має отримати повідомлення про об’єкт перевірки та узгодити терміни її проведення. Під час перевірки дослідницька команда має слідкувати, щоб перевіряючі дотримувалися меж, у яких анонсовано проведення перевірки, враховувати можливість провокацій з боку аудиторів та проявляти психоемоційну стійкість і толерантність при спілкуванні з аудитором. Під час підготовки до перевірки дослідникам рекомендується заздалегідь підготувати весь обсяг документації, що підлягає перевірці, переглянути протокол і первинну документацію. Значну увагу необхідно приділити функціональним обов’язкам кожного з членів дослідницької команди.

Про практичні аспекти ведення клінічних досліджень повідомив Андрій Дорофеєв, д.м.н., професор, завідувач кафедри внутрішньої медицини № 2 Донецького національного медичного університету ім. Максима Горького (ДонНМУ). Так, на прикладі Центру кафедри внутрішньої медицини № 2 ДонНМУ продемонстрував, як події в зоні АТО позначилися на проведені клінічних досліджень. До початку АТО у центрі проводилося 5 клінічних досліджень, в результаті ескалації напруги в зоні АТО за рішенням спонсора достроково зупинено 1 клінічне дослідження, планово завершилися ще 2 клінічних дослідження, ще 2 були продовжені. Коментуючи дострокове зупинення клінічного дослідження, А. Дорофеєв відмітив, що рішення було прийнято безпосередньо центральним офісом спонсора, при цьому не було проведено аналізу ситуації безпосередньо у центрі, рішення не обговорювалося з головними дослідниками. А. Дорофеєв підкреслив, що, на його думку, таке рішення стало результатом некоректної оцінки ситуації в регіоні.

А. Дорофеєв розповів про те, які заходи вживають для проведення досліджень, які було вирішено продовжити. Так, рішення про продовження дослідження стало можливим завдяки особистому приїзду спонсора у центр, відкритому обговоренню роботи з дослідницькою командою та безпосередньому оперативному аналізу обстановки. Все це продемонструвало спонсору відсутність об’єктивних причин для зупинення дослідження. При цьому контрактна дослідницька організація, за дорученням спонсора, вжила ряд заходів для забезпечення проведення клінічних досліджень: прийнято рішення залучити до роботи монітора із зони АТО, використовувати віддалений моніторинг для перевірки первинної документації. Також проведений аналіз роботи служб кур’єрської доставки та використання обраної служби для пересилання кореспонденції та біоматеріалів. Для проведення рутинних аналізів звернулися до локальної лабораторії. Також представники контрактної дослідницької організації регулярно проводили телеконференції із залученням представників центрального офісу, спонсора та дослідників.

Робота центру в стандартному режимі забезпечується завдяки безпечному місцю розташування, доступності для пацієнтів, збереженню дослідницької команди та наявності додаткових альтернативних джерел електропостачання. При цьому кількість пацієнтів, що дали згоду на участь у клінічних дослідженнях, збільшилася з 69 до 92% усіх пацієнтів центру, частота перенесення візитів за ініціативою пацієнтів знизилася, що сталося на фоні відносного зниження доступності якісної медичної допомоги в регіоні. Таким чином, в Донецькому регіоні зберігається можливість якісного проведення клінічних досліджень, незважаючи на те, що в даний час є певні особливості при їх проведенні. А. Дорофеєв наголосив на відсутності об’єктивних причин для припинення проведення клінічних досліджень в Донецькому регіоні.

Про новий підхід до моніторингу сайтів розповіли Анна Ткаченко та Олексій Онищенко, менеджери систем якості клінічних досліджень у країнах Українського кластеру (Білорусь, Грузія, Казахстан, Росія, Україна), «Pfizer», у доповіді на тему «Моніторинг та спонсорський нагляд на основі управління ризиками». Цей підхід був запропонований регуляторними агенціями FDA (Управління з нагляду за якістю продуктів харчування та лікарських засобів Уряду США) та EMA (Європейська агенція з експертизи лікарських засобів), та впроваджується компаніями-спонсорами клінічних досліджень, які входять до складу неприбуткової організації «Транселерейт» («Transcelerate»), що має на меті спільне вирішення складних питань компаній-спонсорів у галузі клінічних досліджень.

Підхід полягає в зосередженні зусиль та ресурсів моніторингу, в першу чергу, на даних щодо ефективності та безпеки досліджуваного лікарського засобу, на правильності загальної організації роботи на сайті голов­ним дослідником, та в поступовому відході від суто технічного процесу звірки індивідуальних реєстраційних форм з первинною документа­цією. Підхід до управління ризиками також включає детальний аналіз усіх можливих ризиків та методів їх мінімізації на етапі планування дослідження, з подальшим використанням віддаленого моніторингу у процесі дослідження, таким чином знижуючи навантаження на моніторинг безпосередньо на сайтах.

Тетяна Бєляєва, к.мед.н, директор контракт­ної дослідницької організації ТОВ «КЦР Україна», розповіла про специфічні для України за­уваження та знахідки, виявлені при проведені аудитів клінічних досліджень на клінічних базах. Загалом зауваження торкаються санітарно-гігієнічного стану приміщень, зберігання конфіденційної інформації, доступності засобів зв’язку з пацієнтами та з представниками спонсора, а також організації взаємозамінності співробітників дослідницького центру.

Поширеними є зауваження до стану первинної документації пацієнтів, зокрема щодо обліку медичної документації, наступності в роботі різних ланок надання медичної допомоги та можливості ідентифікувати першоджерело інформації. Зауваження щодо стану адміністративних документів ЛПЗ стосуються документування роботи комісії з питань етики закладу. Зауваження щодо зберігання та обліку матеріалів клінічних досліджень виражаються у відсутності контракту між постачальником матеріалів клінічних досліджень та дослідницьким центром, знищенні матеріалів клінічних досліджень (за згодою спонсора) за відсутності інструкцій щодо процедури знищення, затверджених згідно із законодавством України.

Даний форум дозволив висвітлити багато актуальних питань у сфері нормативно-правового регулювання клінічних досліджень та напрацювати можливі шляхи оптимізації законодавчої бази та її гармонізації із законодавством ЄС. Також форум дав можливість краще ознайомитися з основними особливостями проведення ауди­ту та інспекцій, отримавши знання, які допоможуть вести клінічні дослідження на більш високому рівні.

Євгенія Лук’янчук,
фото надані Європейською Бізнес Асоціацією

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті