Виробництво лікарських засобів в аптекахПроекти документів PIC/S

Ірина Дідух, провідний науковий співробітник Центральної лабораторії з аналізу якості лікарських засобів МОЗ України

СИСТЕМА ЯКОСТІ

ЛЗ має бути виготовлений таким чином, щоб бути придатним до використання згідно з призначенням, а також відповідати встановленим вимогам до якості. Для надійного досягнення зазначеного потрібно створити і правильно запровадити систему якості, яка охопила б усі процеси відповідно до правил GMP, що включають також контроль якості. Система якості має бути задокументована в необхідному обсязі, ефективність її — контролюватися.

Система якості має забезпечувати:

•?розроблення та виготовлення продуктів відповідно до найновішої наукової інформації;

•?чітку визначеність процесів виготовлення і контролю та їх виконання відповідно до правил GMP;

•?постачання продуктів для застосування лише в тому разі, якщо їх було виготовлено відповідно до вимог, перевірка та зберігання проводилися відповідно до визначених процедур, а випуск дозволений Відповідальним фармацевтом;

•?вжиття відповідних заходів, які б забезпечили випуск, зберігання та подальший обіг продукту зі збереженням його належної якості до закінчення терміну використання GMP, розглядається як частина системи якості, що забезпечує послідовне виготовлення продукту відповідно до стандартів якості.

Тут потрібно відзначити особливу роль Відповідального фармацевта, яку йому відводиться в даному проекті документа (згідно з глосарієм, Відповідального фармацевта призначено національним уповноваженим органом як відповідального за виготовлення ЛЗ, включаючи їх випуск; він повинен мати відповідну наукову і технічну освіту, а також досвід роботи).

Для виготовлення високоякісного продукту потрібно забезпечити дотримання таких вимог:

•?Кваліфікація персоналу та його навчання мають відповідати виконуваним функціям. Сфера відповідальності, права та обов’язки мають бути чітко визначені.

•?Виробничі приміщення та оснащення повинні відповідати своєму призначенню.

•?Оцінка доцільності процесів забезпечення якості; опис процесів у відповідних інструкціях та процедурах.

•?Виконання виробничих процесів відповідно до вимог GMP. У записах має бути зазначено, що всі необхідні стадії було виконано. Виробнича документація має вестися в обсязі, достатньому для відстеження всіх етапів виготовлення продукту.

•?Оцінка якості виготовленого продукту відповідно до існуючих вимог, яка включає оцінку виробничої документації, порівняння результатів тестів з вимогами специфікації, оцінку будь-яких відхилень.

•?Випуск продукту здійснюється лише за умови, що його затвердить Відповідальний фармацевт відповідно до встановлених вимог.

•?Забезпечення належної якості зберігання та обігу продукції, сировини та пакувальних матеріалів протягом усього терміну придатності (терміну використання).

•?Оцінка відповідності продукції встановленим вимогам. Причини невідповідності необхідно виявити та усунути, вжити необхідних застережних заходів для запобігання виявленим причинам (помилкам).

Контроль якості — частина GMP, пов’язана з відбором зразків, специфікаціями та випробуваннями, а також з організацією, документуванням та випуском продукції. Контроль якості має забезпечувати проведення необхідних суттєвих тестів, а також включати інформацію про те, що дозвіл на використання (випуск) сировини, пакувальних матеріалів, проміжних та готових продуктів можна буде отримати лише за умови, що якість їх відповідає встановленим вимогам.

ПЕРСОНАЛ

Запровадження та підтримка системи якості і виробництво продукту відповідно до вимог залежать від кваліфікації персоналу. Тому персонал має бути достатньо кваліфікованим для виконання завдань, що стоять перед виробником. Індивідуальна відповідальність має бути зафіксована і чітко зрозуміла кожному. Персонал потрібно ознайомити з принципами системи якості, організувати початкову і поточну підготовку персоналу, включаючи необхідні інструкції з гігієни.

Особливі функції при цьому покладаються на Відповідального фармацевта, який несе відповідальність за дотримання вимог існуючих правил загалом (маються на увазі правила, описані в даному документі), та за якість виготовленого продукту зокрема. У зв’язку з цим на посаду Відповідального фармацевта повинна бути призначена особа, яка має належну кваліфікацію. Інші обов’язки на окремих ділянках можуть бути покладені на працівників відповідної кваліфікації в робочому порядку.

Виробництво потрібно забезпечити необхідною кількістю кваліфікованого персоналу, щоб повною мірою і беззастережно був гарантований належний рівень закупівлі, зберігання, виробництва, контролю та випуску продукції.

Кваліфікаційний рівень персоналу має відповідати виконуваним обов’язкам та вимогам конкретної організації, а самі обов’язки та відповідальність — чітко описані.

Нові працівники на всіх ділянках повинні пройти навчання, необхідне для виконання обов’язків як під час прийому на роботу, так і в процесі роботи.

Продовження навчання персоналу має бути гарантоване і задокументоване і може бути як внутрішнім (у самій організації із залученням її можливостей), так і зовнішнім (навчання на базі інших організацій).

В організації, на підприємстві мають бути інструкції з гігієни виконання виробничих процесів та гігієни одягу; з персоналом потрібно проводити відповідний інструктаж.

По можливості мінімізувати ризик контамінації продукції через персонал з використанням відповідних методів. Працівники повинні повідомляти Відповідальним фармацевтам про факти інфекційних хвороб, а також пошкоджень відкритих ділянок тіла. Відповідальний фармацевт приймає рішення про допуск таких працівників до роботи або про те, яких заходів потрібно вжити, щоб запобігти контамінації продукту. Якщо ефективних заходів запобігання контамінації вжити неможливо, працівників не допускають до участі у виробничому процесі.

Вживання їжі, напоїв та тютюнопаління у виробничих приміщеннях заборонено. Має бути гарантована відсутність ризику контамінації як персоналу, так і продукту.

Перед виконанням будь-якої виробничої операції потрібно мити руки з використанням тільки рідкого мила та одноразових серветок. Під час виконання кожної виробничої операції, пов’язаної з додатковим ризиком контамінації мікробами, руки додатково дезінфікують.

Вжиття відповідних запобіжних заходів має бути гарантією того, що оператор не може контамінувати продукт.

ПРИМІЩЕННЯ ТА ОБЛАДНАННЯ

Основні принципи стосовно приміщень та обладнання — відповідати вимогам для виконання належних операцій (процесів), не становити небезпеки для якості продукту.

Основні вимоги до приміщень та обладнання: плануватися, розміщуватися, будуватися, утримуватися, використовуватися та вдосконалюватися відповідно до призначення.

Потрібно мінімізувати ризик помилок та контамінації, пов’язаних зі станом приміщення, створити можливість проведення генерального прибирання приміщень.

Необхідно вжити відповідних заходів для запобігання проникненню в приміщення комах і тварин.

Виробничі площі

Доступ до виробничих приміщень повинен мати тільки персонал з відповідною кваліфікацією та повноваженнями.

Сировина та пакувальні матеріали зазвичай мають зберігатися поза межами виробничих приміщень. Якщо розміщення кімнат та/або обладнання виключає контамінацію вихідних матеріалів та кінцевого продукту, дозволяється зберігання на території виробничих площ.

Матеріали та продукти потрібно зберігати, а також поводитися з ними таким чином, щоб ризик змішування різних продуктів та їх інгредієнтів був мінімальним, щоб запобігти перехресному забрудненню, а також щоб був мінімальним ризик того, що певні стадії виробничого процесу будуть пропущені або неправильно виконані.

На виробничих площах має бути ідеальний порядок.

Складські приміщення

Складські приміщення повинні бути достатньо просторими, щоб можна було підтримувати порядок при зберіганні різних матеріалів та продуктів, наприклад, сировина та пакувальні матеріали, проміжні та кінцеві продукти, продукти, які на карантині, випущені, не дозволені до випуску, повернені та відкликані.

Розміщення, добудова та контроль складських приміщень мають відповідати вимогам до складів.

Матеріали та продукти, які на карантині, не мають дозволу на випуск, повернені та відкликані, потрібно зберігати на окремих площах, їх чітко маркують відповідно до типу.

Для уникнення забруднення або перехресного забруднення сировини та відібраних для контролю зразків потрібно вживати запобіжних заходів.

Приміщення для контролю якості

Контроль якості готового продукту проводять за межами виробничих площ. Якщо зазначеної умови дотриматися неможливо, необхідно вжити таких заходів, які б не вплинули ні на продукт, ні на випробування.

Побічні (допоміжні) приміщення

Не дозволяється, щоб туалетні кімнати сполучалися безпосередньо з виробничими площами або місцями забору повітря.

Обладнання

Потрібно мати набір необхідного обладнання, яке гарантувало б бездоганну якість виготовлених ЛЗ.

Виробниче обладнання має бути сконструйоване таким чином, щоб легко можна було його доглядати та ретельно чистити.

Засоби для миття та чищення не повинні бути джерелом забруднення.

Обладнання для вимірювання, зважування та контролю має бути точним; його потрібно калібрувати, перевіряти на коректність виконуваних функцій та рекалібрувати через відповідні інтервали.

Обладнання, що має дефект, потрібно видалити з виробничих площ чи приміщень для контролю якості або щонайменше чітко промаркувати як дефектне або таке, що не працює.

ДОКУМЕНТАЦІЯ

Принципи

Належна документація в паперовому чи електронному вигляді складає істотну частину системи забезпечення якості. За допомогою добре складеної, легкої для розуміння документації можна уникнути помилок, які можуть з’явитися під час усного спілкування, та дає змогу простежити процес виготовлення продукту.

Загальні вимоги

Фактори, від яких може залежати якість, потрібно документувати.

Основні види документації

Специфікації — вимоги, яким мають відповідати сировина та пакувальні матеріали, що використовуються для виробництва, або проміжні чи кінцеві продукти, отримані під час виробництва. Вони є основою оцінки якості.

Виробничі інструкції — інструкції з виробничого процесу, пакування, контролю якості та випуску продукції, що описують всю сировину та матеріали, в яких описано всі виробничі процеси, а також процеси пакування, контролю та випуску продукції.

Протоколи — записи виробничих процесів, пакування та контролю якості, в яких у дохідливій формі описано всі факти протягом процесу виробництва продукту, що можуть впливати на якість.

Процедури та додаткова документація — інструкції для виконання стандартних процедур, наприклад, опис отримання матеріалів, відбору зразків, тестування, випуску, заборони до випуску, калібрування, прибирання, дезінфекції, виконання заходів гігієни, навчання персоналу, роботи з обладнанням; інші дані, що документують історію та якість продукту (наприклад, записи щодо отримання матеріалів або стандартних зразків готової продукції).

Відповідальний фармацевт повинен санкціонувати систему документування.

Документи мають бути написані чітко, розбірливо, зберігатися до закінчення їх чинності. Затверджує їх і ставить дату Відповідальний фармацевт. Копії документів мають готуватися таким чином, щоб виключити помилки в процесі копіювання. Електронні документи мають бути належним чином захищені від зміни особами без відповідних повноважень.

Завдяки наявності цих документів забезпечується можливість повного відстеження процесу виробництва продукту.

Будь-яка зміна доступу до документа має бути підписана і датована. Зміна повинна давати змогу прочитати попередню редакцію. Причина зміни має бути очевидною.

Записи необхідно зберігати протягом щонайменше одного року після закінчення терміну придатності відповідного продукту. Процедури та виробничі інструкції мають зберігатися протягом щонайменше п’яти років після закінчення їх чинності.

Зберігання медичних приписів залежить від відповідних чинних директив.

Специфікації

Специфікації для сировини та пакувальних матеріалів, а також для проміжних і готових продуктів (наприклад, посилання на Фармакопею) мають бути затверджені Відповідальним фармацевтом.

•?Специфікації для вихідних пакувальних матеріалів, де це застосовується, мають включати:

•?назву вихідного чи відповідно пакувального матеріалу;

•?опис вихідного чи відповідно пакувального матеріалу;

•?процедури відбору зразків і тестування;

•?вимоги за якісними та кількісними показниками із зазначенням припустимих меж;

•?вимоги щодо зберігання та запобіжних заходів, де необхідно;

•?максимальний період зберігання до повторної перевірки.

Специфікації для проміжних та готових продуктів мають включати:

•?назву проміжного чи готового продукту;

•?опис лікарської форми та дозування (концентрації);

•?склад;

•?деталі пакування;

•?вказівки для відбору зразків і тестування;

•?вимоги за якісними та кількісними показниками із зазначенням припустимих меж;

•?вимоги щодо зберігання та запобіжних заходів, де необхідно;

•?дату закінчення терміну придатності.

Для медичних продуктів, приготованих для індивідуальних пацієнтів, потрібно щонайменше визначити дату закінчення терміну придатності.

Виробничі інструкції

Для кожної повторюваної виробничої операції має бути відповідна інструкція. Виробничі інструкції мають включати:

•?назву продукту;

•?опис лікарської форми та дозування (концентрації);

•?номер серії;

•?тип та кількість всіх вихідних матеріалів, які застосовувались;

•?очікуваний вихід проміжного та готового продукту;

•?інструкції для будь-якого методу, який використовують (наприклад, спеціальна очистка, стерилізація);

•?детальні інструкції виготовлення продукту за стадіями;

•?інструкції для контролю процесу виробництва із зазначенням відповідних припустимих меж;

•?вимоги щодо зберігання та запобіжних заходів (також і для проміжних продуктів), де необхідно.

Для медичних продуктів, виготовлених екстемпорально і які не повторюються, потрібно застосовувати загальні інструкції.

Інструкції з пакування

Інструкції з пакування мають включати:

•?назву продукту;

•?опис лікарської форми та дозування (концентрації);

•?розмір пакування;

•?текст для маркування або зразок етикетки;

•?список необхідних пакувальних матеріалів, включаючи тип, специфікацію, розмір та кількість;

•?детальні інструкції для стадій пакування;

•?інструкції для контролю в процесі пакування із зазначенням критеріїв прийнятності;

•?вимоги щодо зберігання та запобіжних заходів (також і для проміжних продуктів), де необхідно.

Для медичних продуктів, виготовлених для індивідуальних пацієнтів, інструкцією з пакування є медичні приписи.

Виробничі записи

Для будь-якого виготовленого продукту необхідно вести виробничі записи, основою яких є відповідні затверджені інструкції.

Виробничі записи мають включати:

•?кількісну та якісну інформацію щодо всіх використаних матеріалів, у тому числі специфічну ідентифікацію (номери серії, аналізу, сертифіката);

•?ідентифікацію продукту (назву, номер серії, лікарську форму, дозування (де необхідно), код тощо) і дату виробництва чи виготовлення;

•?інформацію про всі операції та спостереження (наприклад, зважування, вихід проміжного продукту, показники, а також відбір зразків та результати контролю якості);

•?записи про специфічний контроль серії в процесі виробництва та отримані результати;

•?ініціали та підпис відповідальних операторів окремих операцій і стадії контролю;

•?будь-які відхилення від чинної затвердженої виробничої інструкції;

•?інформацію про вихід готового продукту.

Відповідальний фармацевт має здійснити остаточну оцінку виробничих записів та затвердити їх, поставивши дату і підпис.

Для продуктів, виготовлених екстемпорально, записи ведуться, як зазначено вище. Номер серії вихідних матеріалів, дату виготовлення потрібно задокументувати в журналі реєстрації медичних приписів.

Записи пакування

Для всіх серій продукту, виготовленого про запас, необхідно вести записи відповідно до затвердженої інструкції. Записи пакування можуть бути включені до виробничих записів. До записів пакування потрібно додати один зразок використаної етикетки. Використані етикетки мають підлягати обліку.

Для продуктів, виготовлених екстемпорально, записи ведуться, як зазначено вище. Номер серії вихідних матеріалів, дату виготовлення, заносять до журналу реєстрації медичних приписів.

Записи контролю якості

Записи контролю якості мають включати:

•?назву продукту;

•?лікарську форму та дозування;

•?номер серії;

•?виробник або постачальник;

•?використані методи тестування; будь-які відхилення від цих методів мають бути виправдані;

•?результати тестування; сертифікати аналізу виробника чи постачальника, включаючи дату тестування, де це потрібно використовувати;

•?дату повторного тестування вихідних матеріалів;

•?дату тестування;

•?ініціали та підпис особи, яка проводила тестування;

•?рішення про випуск або заборону до випуску з ініціалами та підписом Відповідального фармацевта.

Для медичних продуктів, виготовлених екстемпорально, не вимагається записів контролю якості.

Процедури та додаткова документація

Письмові процедури мають бути для:

•?отримання, відбору зразків та випуску сировини і пакувальних матеріалів (надходження вантажів);

•?випуску або відповідно заборони до випуску проміжних та готових продуктів;

•?відкликання готового продукту;

•?калібрування та валідації обладнання (наприклад, автоклави, сухожарові стерилізатори, термометри, ваги, обладнання для визначення температури плавлення тощо);

•?очищення, дезінфекції та утримання обладнання (наприклад, для демінералізації води, дистиляції, холодильник);

•?навчання персоналу (наприклад, стосовно виконання заходів гігієни);

•?роботу з виробничим, пакувальним та випробувальним обладнанням, де необхідно;

•?щодо дій, які потрібно застосовувати у разі будь-яких відхилень;

•?самоінспекції, якщо це необхідно, для підтримання належної якості.

Записувати всі факти, які впливають на якість, протягом виконання зазначених вище процедур. Сюди належить, наприклад, документування отриманих матеріалів, яке має включати:

•?назву сировини та пакувальних матеріалів, які надійшли (ідентичну з назвою в накладній та на контейнерах);

•?кількість матеріалів;

•?номер серії, присвоєний постачальником;

•?назву постачальника;

•?дату надходження вантажу.

ВИРОБНИЦТВО

Принципи

Виробничі операції мають забезпечувати належну якість.

Загальні вимоги

Виробничі операції має виконувати підготовлений персонал, технічне керівництво яким здійснює Відповідальний фармацевт.

Застосовувати вихідні матеріали, проміжні та готові продукти дозволяється тільки в тому разі, коли вони офіційно випущені для використання.

Крім випадків виготовлення продукту для індивідуальних пацієнтів, його виробництво треба проводити відповідно до письмових інструкцій, в яких подано детальний опис відповідних процесів.

Потрібно вживати всіх необхідних технічних та організаційних заходів, щоб запобігти змішуванню продуктів та матеріалів, з яких їх виготовлено.

Всі стадії виробничих процесів необхідно записувати.

Обладнання має бути придатним для виконання виробничих операцій, для яких воно призначене.

На всіх стадіях виробництва продукти та матеріали мають бути захищені від мікробіологічного та іншого забруднення.

Протягом процесу виробництва всі продукти мають бути ідентифіковані (з відповідним маркуванням). Етикетки і позначки на контейнерах та обладнанні мають бути чіткими та зрозумілими (недвозначними).

Запобігання перехресному забрудненню

Потрібно вжити необхідних технічних та організаційних заходів, щоб запобігти перехресному забрудненню.

Перевірка придатності

Необхідно перевіряти на придатність оснащення, від якого залежить якість приміщення, обладнання та виробничі процеси. Потрібно вживати належних заходів для гарантії якості.

Оснащення, приміщення та обладнання, які використовуються для виробництва продуктів про запас та мають потенціал підвищеного ризику, мають бути атестовані. Виробничі процеси, що використовуються для виготовлення продуктів про запас та мають потенціал підвищеного ризику, мають бути валідовані. У цьому відношенні стандартними є рекомендації та правила Додатку 15 до Керівного документа PIC/S та Керівництва з GMP ЄС.

Вплив змін атестованого оснащення, приміщення та обладнання і вплив змін валідованих процесів має бути оцінений щодо необхідності й обсягу переатестації та ревалідації.

Чинність наявної валідації необхідно перевіряти через відповідні проміжки часу згідно з попередньо визначеними процедурами. Якщо чинність валідації далі не забезпечується, наприклад, у зв’язку з наявністю серії незначних змін, з яких кожна окремо може не розглядатися як така, що має вплив на якість, процес підлягає ревалідації.

Вихідні матеріали (сировина)

Вихідні матеріали, які використовуються для виробництва медичних продуктів, мають відповідати вимогам присвоєних їм специфікацій. Вихідні матеріали потрібно зберігати в оригінальних контейнерах. Якщо вони переносяться в іншу тару, остання має бути чистою і промаркованою із зазначенням повної інформації, притаманної даній серії. При цьому має бути гарантована належна якість матеріалу протягом усього терміну використання. Забороняється змішувати матеріали різних серій.

Невідповідність вихідних матеріалів має бути визначена безпомилково, про що негайно потрібно повідомити виробника. Такі матеріали необхідно знищити, переробити або відіслати виробникові чи постачальникові.

Виробничі операції

Перед тим як розпочати будь-яку виробничу операцію, треба впевнитися, що робоча площа та обладнання чисті та вільні від будь-яких вихідних матеріалів і продуктів, які не використовуються в даній операції.

Проміжні продукти мають зберігатися в належних умовах та мати недвозначне маркування.

Пакувальні матеріали

Пакувальні матеріали можна використовувати лише в тому разі, якщо вони придатні для відповідних цілей. Зокрема, має бути відсутній ризик негативного впливу контейнера чи компонентів укупорювання на продукт. У разі необхідності пакувальні матеріали не повинні перешкоджати антимікробній обробці та забезпечувати достатній захист від зовнішніх впливів і можливого забруднення.

Пакувальні операції

Контейнери, призначені для заповнення, мають бути чистими.

Наклеювати етикетки треба негайно після наповнення контейнера, щоб запобігти перемішуванню продукту та помилковому маркуванню.

Матеріали та продукти, не дозволені до використання, відновлені (перероблені) та повернені

Матеріали та продукти, не дозволені до використання (випуску), потрібно відповідно промаркувати; їх необхідно зберігати в окремих приміщеннях.

Переробляти продукти, які не відповідають встановленим вимогам, треба лише у виняткових випадках за дозволом Відповідального фармацевта. Цей процес здійснюють відповідно до письмової операційної процедури та ведуть відповідні записи.

Для будь-якої переробки та відновлення продуктів необхідно здійснити оцінку існуючого ризику, яка включає можливі наслідки, що вплинуть на якість і термін придатності.

Відповідальний фармацевт, який є відповідальним і за виробництво, повинен оцінити перероблений чи відновлений продукт, якщо він підлягає подальшому тестуванню (тобто визначити, варто чи не варто, наприклад, через незадовільну якість, яку можна виявити візуально, направляти зразки на тестування).

КОНТРОЛЬ ЯКОСТІ

Принципи

Контроль якості забезпечує дотримання всіх вимог до якості продуктів та матеріалів.

Зокрема, він забезпечує проведення всіх необхідних тестів і продукт випускається тільки в тому разі, якщо він відповідає вимогам якості.

Загальні вимоги

Для проведення тестування має бути відповідне обладнання.

Всі операції мають виконуватися відповідно до визначеної процедури та записуватись.

Протоколи тестувань мають зберігатися щонайменше протягом одного року після закінчення терміну використання, який визначений для вихідного матеріалу конкретної серії, та одного року після закінчення терміну придатності, який визначений для готового продукту.

Відповідальний фармацевт несе відповідальність за якість вихідних матеріалів, проміжних та готових продуктів і, таким чином, компетентний щодо їх випуску. Для виробництва продуктів про запас принципово необхідним є кінцевий контроль.

Якщо встановлено та доведено, що якість готового продукту може бути гарантована шляхом проведення контролю вихідних матеріалів та через придатність процедур, які застосовуються під час виробництва, Відповідальний фармацевт може відмовитися від кінцевого аналітичного контролю.

Відбір зразків

Зразки, взяті для тестування, мають складати представницьку вибірку для серії матеріалу чи продукту, з якої вони відібрані.

Для тестування будь-яких вихідних матеріалів потрібно відбирати зразки з кожного контейнера.

Аналітичний контрольний зразок (архівний) продукту, який підлягав кінцевому аналітичному контролю, має зберігатися до кінця терміну його придатності.

Тестування

Вимоги до якості та тестування відповідають вимогам чинної Фармакопеї, якщо Фармакопея не містить відповідних монографій. Якщо такі є, то вони встановлюються та виконуються згідно з іншими фармакопеями, формулярами чи стандартами, що їх було офіційно визнано компетентними організаціями. Якщо офіційно визнаних стандартів не існує, то можна визначити власні науково обгрунтовані стандарти (на підставі власних досліджень або спеціалізованої літератури).

Якщо виробник чи постачальник гарантує сертифікатом на серію належну якість вихідних матеріалів, дозволяється проводити тестування тільки на ідентичність (йдеться головним чином про випадки, коли покупець абсолютно впевнений у діловій репутації виробника (постачальника), а також, якщо можна отримати належне відшкодування у разі недотримання гарантій, наприклад, за умовами контракту). Від тестування на ідентичність можна відмовитися тільки в тому разі, коли постачальник гарантує ідентичність для кожного індивідуального контейнера і якщо необхідні для цього відповідні заходи забезпечення якості підтверджено компетентною організацією.

Ідентичність вмісту кожного контейнера має бути гарантованою.

Лабораторні реактиви, виготовлені про запас, мають бути промарковані із зазначенням дати приготування і закінчення терміну використання.

Випуск

Відповідальний фармацевт несе відповідальність за якість виготовленого продукту та випускає цей продукт. У зв’язку із цим Відповідальний фармацевт має ретельно перевірити всю документацію щодо виробництва та контролю. Під час випуску продукту Відповідальний фармацевт підтверджує, що медичний продукт відповідає чинним специфікаціям та виготовлений згідно з чинними процедурами і правилами GMP.

ВИРОБНИЧІ КОНТРАКТИ

Принципи

Виробничі контракти та угоди на тестування продуктів для індивідуальних пацієнтів або продуктів, виготовлених про запас, мають бути чітко визначеними, узгодженими письмово та перевіреними з метою запобігання помилкового розуміння та гарантування належної якості.

Загальні вимоги

Письмові контракти мають бути укладені між замовником та виконавцем, точно описувати операції згідно з контрактом та визначати обов’язки і відповідальність сторін.

В окремих випадках (як виняток) діяльність щодо виробництва чи тестування продуктів для окремих пацієнтів може проводитися без укладання письмової угоди (контракту) (якщо для партнерів достатньо домовленості і якщо є гарантія надання всієї необхідної інформації щодо виробничих процесів чи проведення тестів).

Замовник

Замовник відповідає за перевірку того, чи має виконавець офіційну ліцензію на виробництво. Замовнику потрібно впевнитися, що виконавець достатньо компетентний для проведення необхідних робіт. Більше того, він повинен забезпечити всю найновішу інформацію, яка необхідна для виконання операцій згідно з контрактом.

Виконавець

Виконавець повинен мати офіційну ліцензію на виробництво та відповідні приміщення, обладнання, технічні знання та персонал, щоб виконувати замовлення відповідно до «Правил належної виробничої практики медичних продуктів у малих кількостях» та згідно з вимогами до продукту.

Контракт

Контракт між замовником та виконавцем має визначати відповідальність кожної із сторін щодо виробництва та контролю вихідних матеріалів, проміжних та готових продуктів, а також щодо пакувальних матеріалів та випуску продукції.

У контракті має бути зазначено відповідального за зберігання записів та архівних зразків.

СКАРГИ

Принципи

Усі скарги щодо кінцевого продукту мають бути ретельно перевірені відповідно до письмової процедури. Для забезпечення готовності до швидкого та ефективного відкликання готового продукту, який має дефекти, слід розробити загальну процедуру.

Скарги щодо якості

Скарги щодо якості потрібно вивчати. Необхідно вжити відповідних заходів з метою гарантії того, що причини виявлених дефектів усунено. Джерело та зміст скарг, вжиті заходи та виконані тести необхідно задокументувати письмово і додавати до виробничих записів.

Якщо скарга на якість підтверджена, треба негайно припинити постачання відповідного продукту.

Відкликання

Якщо дефекти продукту потенційно небезпечні для здоров’я, відкликання зразка має бути розпочате негайно, про що необхідно невідкладно повідомити компетентну організацію.

Принципи загальної процедури для відкликання мають бути викладені письмово.

На відкликані продукти нанести маркування із зазначенням того, що вони відкликані, зберігати їх в окремих приміщеннях. Необхідно гарантувати, що доти, доки не буде прийнято рішення про долю цих продуктів, вони не постачатимуться помилково.

Хід процесу відкликання має бути задокументований. Має бути виданий заключний звіт, у тому числі узгодження між поставленою та поверненою кількістю продукту. Звіт необхідно зберігати протягом п’яти років.

САМОІНСПЕКЦІЯ

Принципи

Систему забезпечення якості, в тому числі персонал, приміщення, обладнання, документацію, продукцію, контроль якості, поширення продукту, необхідно періодично перевіряти з метою підтвердження відповідності правилам GMP.

***

ВИГОТОВЛЕННЯ ЛЗ В АСЕПТИЧНИХ УМОВАХ З ВИКОРИСТАННЯМ ЗАКРИТИХ ПРОЦЕДУР

Закриті процедури — це процедури, згідно з якими ЛЗ готують шляхом перенесення стерильних інгредієнтів або розчинів у попередньо простерилізовані контейнери, які підлягають пломбуванню, або безпосередньо через стерильний перехідний пристрій таким чином, щоб уникнути контакту інгредієнтів чи розчинів із навколишнім середовищем. Наприклад, відбір розчину з ампули можна також розглядати як закриту процедуру, якщо одноразовий відбір виконано одразу після відкривання ампули стерильним шприцом із стерильною голкою або аналогічним пристроєм. Крім того, потрібно зазначити, що при асептичних операціях та розливі всі закриті процедури виконуються згідно з правилами GMP для промислового виробництва, прийнятими Конвенцією фармацевтичних інспекцій та ЄС з дотриманням класу чистоти А.

Однак асептичне виготовлення ЛЗ в умовах лікарняних аптек має ряд особливостей. Зокрема, виготовлення ЛЗ малими партіями з коротким (не більше 24 год) чи середньої тривалості (до 1 міс) терміном придатності, а також виготовлення ЛЗ безпосередньо перед застосуванням з використанням закритих процедур.

Ризик щодо якості продуктів, виготовлених з використанням закритих процедур, пов’язаний більше з мікробіологічним забрудненням, ніж із забрудненням механічними включеннями. Якщо відсутня стерилізація продукту на кінцевому етапі виробництва, то мікробіологічні характеристики середовища, де його виготовлено, мають велике значення. Таким чином, якщо продукт має термін придатності більше ніж 24 год, то умови, в яких його виготовлено, повинні відповідати правилам GMP. Для продуктів з коротким терміном придатності, які мають бути використані протягом 24 год, припускається деяке послаблення щодо зберігання, але умови мають бути кращими, ніж у звичайних приміщеннях. Середовище таких приміщень має контролюватися, до нього повинні мати доступ тільки уповноважені особи. Для таких продуктів є прийнятним найнижчий стандарт для чистих приміщень, визначений правилами GMP як клас D.

Підходи до контролю якості продуктів з коротким терміном придатності також мають деякі особливості. Так, для продуктів з терміном придатності 24 год або менше хімічний та мікробіологічний контроль можна не проводити за умови, якщо забезпечено часте повторення процедури валідації процесів з відбором мікробіологічних проб (змивів) та є достатня хімічна та мікробіологічна інформація, що підтверджує зазначений термін придатності.

Якщо продукт виготовлено про запас чи його термін придатності перевищує 24 год, але не перевищує 1 міс, його тестування проводиться так само, як тестування комерційного продукту, випущеного промисловістю.

Незважаючи на викладені особливості, на основі цього проекту навряд чи буде оформлено самостійний документ, оскільки майже весь його зміст повторює зміст вимог GMP до виробництв у асептичних умовах та інших керівних документів щодо цих виробництв. Однак застосування в повному обсязі правил GMP для промислових підприємств в умовах аптек пов’язано з деякими складнощами та особливостями, тому, мабуть, витяг із цього проекту стане частиною попереднього документа.

Стосовно інших особливостей даного проекту треба підкреслити, що велике значення та певні функції, як і в першому проекті, має Відповідальний фармацевт. При цьому вказано, що це може бути як особа, що відповідає за якість усього виробництва (в тому числі і нестерильних лікарських форм), так і окрема особа, яка відповідає тільки за підрозділ асептичного виробництва. Відповідальний фармацевт повинен мати теоретичні знання та практичний досвід у галузі асептичних процесів виробництва. Він має бути обізнаним з усіма аспектами щодо асептичного виготовлення ЛЗ:

•?правилами GMP;

•?складом та приготуванням ЛЗ;

•?валідацією;

•?проведенням асептичних процесів;

•?забезпеченням якості;

•?контролем якості.

Повноваження такої особи практично такі самі, як зазначено в першому проекті.

Вимоги до управління якістю в асептичному відділі високі, тому що будь-які порушення якості продукту пов’язані з особливим ризиком для пацієнта.

Відділ виготовлення ЛЗ в асептичних умовах повинен мати задокументовану організаційну структуру, в якій чітко зазначено відповідальність та підзвітність кожного члена колективу.

Система забезпечення якості має бути повністю задокументована, підрозділи повинні постійно переглядати свої процедури, щоб бути впевненими у дотриманні стандартів якості. Якщо виявляють, що цих стандартів не дотримуються, роботу потрібно негайно припинити та впровадити в дію план, який складено саме на такий випадок.

Необхідно мати ретельно розроблені плани на випадок усіх можливих надзвичайних ситуацій, а саме непередбачене закриття підрозділу або тимчасовий вихід з ладу певних служб.

Вимоги до приміщень, обладнання, систем, документації, персоналу, процесів, сировини, продуктів грунтуються на тих самих принципах, що їх описано в першому проекті.

Відносно продуктів для індивідуальних пацієнтів, то вони мають бути виготовлені таким чином та з такої сировини, щоб можна було не проводити контроль готового продукту, але це не стосується радіофармацевтичних препаратів, контроль за якими необхідно здійснювати у будь-якому разі.

Даний проект відрізняється від першого також тим, що в ньому описано особливі вимоги до приміщень (включаючи класи їх чистоти), систем забору повітря (включаючи контроль кількості часток), одягу персоналу, роботи із специфічним обладнанням, наприклад, передбаченим ізоляційними (бар’єрними) технологіями тощо. Але всі ці вимоги описані в настановах GMP, прийнятих PIC/S та ЄС для підрозділів з виробництва ЛЗ в асептичних умовах на фармацевтичних підприємствах.

У даному проекті наводиться досить докладний опис процедури випуску продукту.

Зокрема, виготовлений продукт не можна призначати пацієнтові, доки не буде задокументовано, що він випущений для застосування уповноваженим фармацевтом. Уповноважений фармацевт — особа, призначена Відповідальним фармацевтом для нагляду за асептичними процесами та випуском продуктів (має вужче коло повноважень, ніж Відповідальний фармацевт, який здійснює нагляд за всіма ділянками виробництва в асептичних умовах (процесами, службами, документацією, персоналом, забезпеченням якості тощо)).

Якщо вимагається тестування продукту, фармацевт, який випускає продукт, має отримати перед його випуском результати тестування.

Уповноважений фармацевт, за винятком надзвичайних обставин, не повинен бути тією особою, яка виготовила продукт. Такі обставини, наприклад, можуть виникнути, коли особа виготовила продукт у неробочий час за терміновим замовленням.

Необхідно, щоб була письмова процедура, в якій докладно описано роль та відповідальність усього персоналу, задіяного у процес випуску продукту.

Перед випуском уповноважений фармацевт повинен:

•?провести візуальний контроль продукту;

•?переконатися, що продукт відповідає виробничому завданню, припису та вимогам відповідної специфікації, включаючи маркування;

•?переконатися, що продукт було випущено відповідно до затверджених та валідованих операційних процедур, а також ознайомитися з усіма звітами щодо особливостей якості;

•?ознайомитися з усіма результатами стосовно продукту, включаючи ті, які отримано ретроспективно;

•?де можливо, переконатися, що проведено узгодження кількості порожніх частково використаних контейнерів з компонентами та вихідними матеріалами. Це іноді неможливо виконати, якщо матеріали небезпечні для оператора.

Необхідно мати письмову інструкцію щодо поводження з препаратами, які не відповідають необхідним стандартам. Дослідження таких випадків необхідно задокументувати в повному обсязі.