Рак молочной железы. Терапия становится все более избирательной

Ежегодное заседание Американского общества клинической онкологии (American Society for Clinical Oncology — ASCO) является одним из самых крупных научных событий обще­мировой значимости. В начале июня этого года
42-е заседание ASCO, к которому было подготовлено свыше 4000 докладов, собрало более 25 тыс. делегатов. Тематический спектр проблем, поднятых во время конференции, был очень широким. Едва ли не больше всего выступлений было посвящено лечению рака молочной железы (РМЖ), и это объяснимо, по­скольку сегодня большинство разработок в области фармакотерапии онкологической патологии направлено на это заболевание и рак легкого.

На сегодняшний день Herceptin®/Герцептин (трастузумаб) является единственным маркетируемым лекарственным средством, созданным на основе моноклональных антител, блокирующих рецепторы эпидермального фактора роста 2-го типа (human epidermal growth factor receptor 2 — HER2) или ErbB2, протеина, избыток которого может повлиять на преобразование нормальных клеток в опухолевые. С одобрением препарата в США в 1998 г., а в 2000 г. — в странах Европейского Союза у пациенток с опухолями, обладающими повышенной экспрессией HER2, появилась возможность получить более эффективную терапию, чем раньше: у пациенток с РМЖ, имеющих повышенное содержание внеклеточного HER2, снижается вероятность ответа на стандартную терапию. Позднее, в мае 2006 г. Европейская комиссия одобрила применение трастузумаба компании «Roche» для лечения пациентов с РМЖ ранних стадий в качестве терапии, проводимой после оперативного вмешательства и курса стандартной химиотерапии.

Возможно, вскоре пациентки, у которых заболевание прогрессировало после лечения препаратом Herceptin®, смогут получать терапию другим лекарственным средством, которое сейчас находится в стадии разработки, — Tykerb® (лапатиниб дитосилат). 13 из 34 докладов компании «GlaxoSmithKline», подготовленных к очередному заседанию ASCO, были посвящены лапатинибу. Препарат, еще не получивший разрешение на маркетинг, является ингибитором киназ и предназначен для лечения РМЖ и других опухолей. Согласно результатам международного многоцентрового открытого рандомизированного исследования III фазы, Tykerb® почти вдвое увеличивал продолжительность периода до прогрессирования ErbB2 (HER2)-позитивного РМЖ поздних стадий. Кроме того, сделано предварительное заключение об эффективности Tykerb® в лечении метастазов в мозгу при РМЖ. Клинический ответ на терапию Tykerb® был получен также при рецидивирующем воспалительном РМЖ — тяжелой агрессивной форме заболевания. Промежуточный анализ результатов III фазы этого исследования включал данные о 321 пациентке с РМЖ поздних стадий или наличием метастазов опухоли с избыточной экспрессией ErbB2, у которых заболевание прогрессировало после лечения препаратом Herceptin® и другими. Герцептин, в отличие от Tykerb®, не проникает через гематоэнцефалический барьер, и вероятность появления вторичного рака мозга при распространяющемся РМЖ остается высокой.

Комбинация Tykerb® и Xeloda® (капецитабин) по сравнению с монотерапией капецитабином также почти вдвое увеличивала продолжительность периода до прогрессирования — 36,9 нед (8,5 мес) по сравнению с 19,7 нед (4,5 мес) при монотерапии. Согласно дополнительному анализу результатов этого исследования, метастазы в мозгу развились у 4 женщин, получавших комбинированную терапию, в то время как при монотерапии зафиксировано 11 таких случаев. В апреле 2006 г. компания «GlaxoSmithKline» на основании рекомендаций Независимого комитета по мониторингу данных приняла решение о досрочном прекращении набора новых участниц в связи с получением результата по первичной конечной точке; пациентки обеих групп продолжили терапию в комбинированном формате. При приеме Tykerb® осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы развивались редко. Препарат в форме таблеток предназначен для ежедневного разового применения, тогда как трастузумаб вводят внутривенно 1 раз в нед. Компания планирует подать заявку на получение разрешения на маркетинг Tykerb® в Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) во второй половине 2006 г. Ожидается, что препарат появится на рынке США в следующем году.

ФАРМАКОГЕНОМИКА В ХИМИОТЕРАПИИ РМЖ

Подходы к лечению рака молочной железы становятся все более дифференцированными. Компания «Eli Lilly&Cо» на заседании ASCO сообщила об организации и проведении двух клинических исследований применения химиотерапии в зависимости от генетических особенностей, выявленных у пациенток с РМЖ. В одном из них изучают эффективность различных режимов лечения. До начала терапии выполняли анализ генотипических особенностей при помощи ДНК-микрочипов с использованием материалов биопсии. После этого первой группе пациенток были назначены 4 цикла доксорубицин + циклофосфамид, затем 4 цикла паклитаксела (Taxol®) или паклитаксел + трастузумаб (Herceptin®). Вторая группа больных получала 4 курса Gemzar®/Гемзар® (гемцитабин) + доксорубицин, затем 4 цикла Gemzar® + цисплатин. Gemzar®, впервые выведенный на рынок более 10 лет тому назад, одобрен в более чем 90 странах, его применяют свыше 1,3 млн пациентов. Действие препарата заключается в препятствии репликации опухолевых клеток, чем достигается остановка или замедление опухолевого роста.

Второе исследование заключается в сравнении двух режимов дозирования препарата Alimta® (пеметрексед) при РМЖ поздних стадий с определением биомаркеров. Основной целью исследования является оценка уровня ответа в случае разных режимов и проведение обзорного анализа биомаркеров. Разрешение на маркетинг Alimta® в качестве препарата второй линии для лечения немелкоклеточного рака легкого и злокачественной плевральной мезотелиомы FDA выдало в 2004 г. В настоящий момент препарат одобрен в 71 стране мира.

ХИМИОТЕРАПИЯ И РЕЦЕПТОРНЫЙ СТАТУС ОПУХОЛИ

Продолжая тему создания дифференцированных подходов, нельзя не остановиться на опубликованных в выпуске «JAMA» от 12 апреля 2006 г. двух статьях, которые позволяют по-новому взглянуть на некоторые важные проблемы лечения и предотвращения РМЖ.

В первом исследовании сравнивались результаты химиотерапии в зависимости от наличия чувствительных к эстрогенам рецепторов в клетках раковой опухоли (ЭР-позитивный и ЭР-негативный РМЖ). Для анализа были отобраны результаты исследований, сравнивающих следующие схемы химиотерапии: (1) прием доксорубицина, циклофосфамида с паклитакселом или без него; (2) доксорубицин, циклофосфамид и паклитаксел в низких, средних и высоких дозах; (3) применение 3-недельных и более интенсивных 2-недельных циклов. В общей сложности 6644 пациенткам с РМЖ при наличии метастазов в лимфатических узлах, кроме химиотерапии, проводили также хирургическое вмешательство и радиотерапию. Польза химиотерапии была большей у пациенток с ЭР-негативными опухолями: химиотерапия увеличивала 5-летнюю безрецидивную выживаемость среди таких пациенток на 22,8%, тогда как при ЭР-позитивных опухолях — только на 7%, причем в этом случае отличие статистически не значимо; общая выживаемость у пациенток этих групп увеличилась на 16,7 и 4% соответственно.

Существующие на данный момент руководства по клинической практике рекомендуют проведение химиотерапии независимо от наличия или отсутствия гормоночувствительных рецепторов у опухоли. Доктор Эрик П. Виннер (Eric P. Winner), директор Центра онкологических заболеваний молочной железы (Бостон), поясняет: «Фактически каждая женщина с опухолью размером более 1 см должна получать химиотерапию. И точка». Но за последние 2 года, отмечает Э. Виннер, на этот вопрос начинают смотреть по-другому, и это исследование — предпосылка к переоценке. Камнем преткновения, с точки зрения ученого, является отсутствие достаточно надежных способов, определяющих чувствительность опухоли к эстрогенам. Генные тесты также не готовы к широкому применению.

ЭСТРОГЕНЫ ВСЕ ЖЕ СНИЖАЮТ РИСК РАЗВИТИЯ РМЖ, НО НЕ У ВСЕХ

Рак молочной железы

Авторы еще одного исследования, опубликованного в этом выпуске «JAMA», сделали вывод о том, что монотерапия конъюгированными лошадиными эстрогенами (КЛЭ) на протяжении 7,1 года не повышала частоту развития РМЖ у женщин в постменопаузальный период, которым была выполнена гистерэктомия. Эта работа представляет собой более детальное изучение роли такого терапевтического подхода в предупреждении хронических заболеваний по результатам рандомизированного плацебо-контролируемого испытания Women’s Health Initiative (WHI), которое начали проводить в 1993 г. в США. Согласно его результатам при комбинированной терапии КЛЭ и медроксипрогестерона ацетатом риск превышал пользу, в том числе с учетом большей частоты развития инвазивного РМЖ, который диагностировали на более поздних стадиях, а также патологических изменений по данным маммографии. Параллельно проводилось рандомизированное испытание применения монотерапии эстрогенами у женщин после гистерэктомии; однако и его результаты оказались разочаровывающими: в экспериментальной группе повышалась частота инсультов; ожидаемого снижения частоты развития ишемической болезни сердца (ИБС) при этом не произошло. WHI было прекращено досрочно после 5 лет наблюдения за пациентками вместо 8,5. Тем не менее, результаты предварительного анализа показали, что на фоне приема только эстрогенов снизилась частота развития РМЖ. Как указано выше, это подтверждено данными недавнего исследования, в котором учтены все случаи РМЖ у участниц WHI, диагностированные ранее февраля 2004 г. Согласно анализу данных о 10 739 женщинах риск развития заболевания при приеме КЛЭ по сравнению с теми, кто принимал плацебо, был на 20% ниже. Однако при заместительной терапии эстрогенами чаще возникала необходимость в повторном выполнении маммографии. Авторы исследования сделали вывод о том, что решение о лечении такими препаратами у этой категории пациентов должно приниматься строго индивидуально. Один из них, Марсия Стефаник (Marcia L. Stefanick), профессор Стенфордского университета, предположила, почему частота случаев развития РМЖ не повышается, — большинство женщин, участвовавших в исследовании, имели избыточную массу тела, а учитывая, что жировая ткань является основным источником эстрогенов в период менопаузы, возможно, исходный уровень эстрогенов в крови был высоким.

ЭВОЛЮЦИЯ СЕЛЕКТИВНЫХ МОДУЛЯТОРОВ ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Если препарат Herceptin® стал родоначальником группы препаратов, воздействующих на HER2, то среди антиэстрогенных средств раньше всех появился Nolvadex (тамоксифена цитрат). Более 30 лет назад начали проводить клинические испытания этого препарата, механизм действия которого связан с блокированием рецепторов к эстрогену с последующим замедлением роста и репродукции раковых клеток. Сегодня доказана эффективность препаратов этой группы и для предупреждения РМЖ.

Уже в середине 60-х годов ХХ века, когда стало возможным определять чувствительность опухоли к эстрогенам, эффективность адъювантной антиэстрогеновой терапии РМЖ значительно возросла. Тогда и было предложено испытать тамоксифен для предупреждения развития РМЖ у женщин с высоким риском. Клинические испытания, проведенные в США группой National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), показали, что по сравнению с плацебо тамоксифен снижал относительный риск возникновения РМЖ на 50%. Превентивный эффект тамоксифена был еще большим для снижения риска возникновения РМЖ среди пациенток, имеющих в анамнезе атипичную гиперплазию, на 86% и дольковую карциному in situ — на 56%. Однако параллельно отмечали повышение относительного риска возникновения рака эндометрия, тромбоэмболических заболеваний, инсульта. Побочные эффекты ставили под сомнение целесообразность применения тамоксифена, особенно у пациенток пожилого возраста. Несмотря на то что FDA в 1998 г. рекомендовало тамоксифен для профилактики РМЖ, весьма небольшое количество женщин принимают его с этой целью.

Недавно NSABP опубликовала результаты испытания по предупреждению РМЖ (Study of Tamoxifen and Raloxifene — STAR), в ходе которого сравнивали эффекты Nolvadex® и Evista® (ралоксифен). Эффективность ралоксифена в предотвращении РМЖ была выявлена в ходе крупномасштабного плацебо-контролируемого исследования (Raloxifene Use of The Heart Trial — RUTH). Цель испытания — определить, снижает ли прием Evista®/Эвиста риск развития ИБС и инвазивного рака легкого у женщин в постменопаузальный период с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или высоким риском развития ИБС (см. «Еженедельник АПТЕКА» № 16 (537) от 24 апреля 2006 г.). В настоящее время Evista® рекомендуют для лечения и профилактики остеопороза у женщин в постменопаузальный период.

5 июня в журнале «JAMA» онлайн были опубликованы результаты исследования STAR P-2, целью которого было сравнить эффективность и безопасность ралоксифена и тамоксифена в снижении риска развития инвазивного РМЖ и других заболеваний. Согласно результатам исследования, в ходе которого свыше 19 тыс. женщин в постменопаузальный период на протяжении 5 лет принимали перорально тамоксифен (20 мг/сут) или ралоксифен (60 мг/сут), оба препарата одинаково эффективно снижали риск развития инвазивного РМЖ примерно на 50%. Кроме того, при приеме ралоксифена риск возникновения тромбоэмболических осложнений и катаракты был ниже, но риск развития неинвазивного РМЖ был несколько выше (различие статистически не значимо). Риск появления других онкологических заболеваний, переломов, ИБС и инсульта у пациенток обеих групп не различался.

Руководители проекта STAR полагают, что если ралоксифен будет одобрен FDA для долгосрочной профилактики РМЖ, врачи будут охотнее назначать Evista® для предупреждения РМЖ, нежели ранее тамоксифен.

ИНГИБИТОРЫ АРОМАТАЗЫ МОГУТ БЫТЬ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЕЕ ПО ЭФФЕКТИВНОСТИ

В ходе конференции ASCO были представлены данные, согласно которым антиэстрогеновая терапия в период постменопаузы эффективнее, если применять ингибиторы ароматазы. Об этом свидетельствуют результаты проведенного в Великобритании исследования препарата Aromasin® (экземестан) (Intergroup Exemestane Study — IES). Участницами IES были 4724 женщины в постменопаузальный период с РМЖ ранних стадий. Согласно результатам 5-летнего наблюдения у пациенток, получавших экземестан (после терапии тамоксифеном на протяжении 2–3 лет), по сравнению с пациентками, принимавшими в течение 5 лет тамоксифен, риск смерти снижался на 17%, рецидива РМЖ — на 25%, развития РМЖ в ранее не пораженной молочной железе — на 44%. Экземестан вызывает необратимую инактивацию стероидной ароматазы — фермента, играющего ведущую роль в преобразовании андрогенов в эстрогены у женщин в пре- и постменопаузальный период. В период постменопаузы основным источником циркулирующих эстрогенов является конверсия андрогенов надпочечникового и яичникового происхождения в эстрогены при помощи ароматазы в периферических тканях. Поскольку процесс роста опухоли в молочной железе может быть гормонзависимым, ингибирование ароматазы является эффективным избирательным методом.

Более ранние результаты исследования IES, которые в США и Европе стали поводом для регуляторного одобрения применения Aromasin® при лечении РМЖ ранних стадий, свидетельствовали, что у пациенток в постменопаузальный период с гормонзависимым РМЖ (85% всех участниц) риск рецидива заболевания снижался на 35%. В 2005 г. Aromasin® был одобрен к применению в США для лечения женщин в постменопаузальный период с РМЖ ранних стадий при наличии в клетках опухоли рецепторов, чувствительных к эстрогенам, после 2–3-летнего приема тамоксифена до завершения курса общей продолжительностью 5 лет. Кроме того, препарат получил разрешение на маркетинг более чем в 80 странах, и более чем в 40 из них его можно применять при лечении РМЖ ранних стадий. n

Пресс-служба «Еженедельника АПТЕКА»
По материалам jama.ama-assn.org; www.nytimes.com; www.pfizer.com; www.cnn.com; www3.interscience.wiley.com; www.foxnews.com; www.bbc.co.uk; www.asco.org; www.pmlive.com; www.herceptin.com; www.lilly.com; www.nsabp.pitt.edu

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті