Який шлях обрати? Вивчення біоеквівалентності препаратів в Україні

24 червня 2005 р. в Міністерстві охорони здоров’я України відбувся семінар на тему «Підходи до вивчення біоеквівалентності генеричних лікарських засобів в Україні», організований ДП «Державний фармакологічний центр» МОЗ України. Учасниками семінару було наочно продемонстровано та фундаментально доведено необхідність інтенсифікації запровадження в Україні процедури визначення біоеквівалентності лікарських препаратів. Також відбулася дискусія щодо вибору оптимальної методики запровадження цього дослідження в нашій державі з урахованням позитивних світових досягнень та особливостей вітчизняної фармацевтичної галузі. Думок щодо вирішення цієї проблеми було висловлено чимало, але загалом присутні погодилися з тим, що запровадження на національному рівні визначення біоеквівалентності лікарських засобів дозволить відповісти на чи не найголовніше питання на вітчизняному фармринку — «хто є хто» серед представлених на ньому препаратів. Важливість тематики семінару зумовила широкий якісний та професійний склад його учасників — представники Міністерства охорони здоров’я та виробників лікарських засобів, науковці, лікарі-клініцисти.

Відкрив семінар заступник міністра охорони здоров’я України Віктор Рибчук, який у своєму виступі зазначив, що необхідність запровадження процедури вивчення біоеквівалентності лікарських препаратів на національному рівні є чітко мотивованою. Одним з головних питань, які мають бути при цьому вирішені, є детальне розроблення оптимальної процедури. При цьому перш за все зусилля фахівців мають бути спрямовані на забезпечення належної якості відповідних досліджень та максимально можливе зниження їх собівартості. Кадровий та технічний потенціал вітчизняної фармацевтичної науки, на думку В. Рибчука, є достатнім. Підтвердженням цього є той факт, що в Україні вже найближчим часом планується відкрити три лабораторії з визначення біоеквівалентності лікарських засобів. Разом з тим, без тісної колегіальної співпраці галузевих регуляторних органів з виробниками лікарських засобів — потенційними замовниками (заявниками) досліджень з визначення біоеквівалентності лікарських засобів — масштабне запровадження нової практики досліджень в Україні здійснити буде дуже складно. Як зазначив заступник міністра, заявникам має бути надана можливість самостійно обирати лабораторію, в якій проводитимуть дослідження, розробляти їх протокол та дизайн. Заявник також матиме право здійснювати моніторинг проведення дослідження на всіх його етапах та вносити свої пропозиції щодо оптимізації цієї процедури. Разом з тим кожен заявник має усвідомити, що оскільки він по суті є безпосереднім учасником дослідження з визначення біоеквівалентності свого препарату, то відповідальність за точність та правомірність отриманих результатів має бути розділена між ним та безпосереднім виконавцем замовлення.

Також В. Рибчук для порівняння навів досвід вирішення цього питання одним з наших колишніх «колег» по соціалістичному табору — Угорщиною, яка у 2004 р. стала членом Європейського Союзу. У цій країні на сьогоднішній день функціонує 10 сучасних лабораторій, де визначають рівень біоеквівалентності препаратів. Щорічна кількість досліджень, яку проводить кожна з них, сягає 25–30. На думку доповідача, нашим фахівцям буде корисно врахувати позитивний досвід країн-сусідів.

Ще одним питанням, без вирішення якого запровадження та ефективна робота системи з визначення біоеквівалентності препаратів будуть неможливими, є розроблення та удосконалення відповідної нормативно-правової та нормативно-технічної бази нашої держави з врахуванням як світового досвіду, так і особливостей державного устрою України. Докладніше висвітлив це питання Володимир Мальцев, завідуючий відділом координації та контролю клінічних випробувань лікарських засобів ДП «Державний фармакологічний центр» МОЗ України.

Президія семінару (зліва направо): Віктор Чумак, директор ДП «Державний фармакологічний центр» МОЗ України, Віктор Рибчук, заступник міністра охорони здоров’я України, Володимир Мальцев, завідуючий відділом координації та контролю клінічних випробувань лікарських засобів Державного фармакологічного центру МОЗ України

Президія семінару (зліва направо): Віктор Чумак, директор ДП «Державний фармакологічний центр» МОЗ України, Віктор Рибчук, заступник міністра охорони здоров’я України, Володимир Мальцев, завідуючий відділом координації та контролю клінічних випробувань лікарських засобів Державного фармакологічного центру МОЗ України

В. Мальцев у своїй доповіді докладно зупинився на питаннях міжнародної регламентації вивчення біоеквівалентності генеричних препаратів та відповідності вітчизняної нормативно-правової бази цим вимогам, акцентувавши увагу на аспектах диференційованого підходу до проведення клінічних випробувань нових та генеричних препаратів.

Як зазначив доповідач, нормативно-правове забезпечення процесів визначення біоеквівалентності генеричних препаратів доцільно проводити шляхом його гармонізації з галузевою законодавчою базою країн ЄС та відповідними критеріями ВООЗ.

Так, згідно з визначенням ВООЗ, інноваційний лікарський препарат — як правило, лікарський препарат, що вперше отримав дозвіл на маркетинг (зазвичай як патентований лікарський засіб) на основі документації, що підтверджує його ефективність, безпеку та якість (згідно з існуючими вимогами). Якщо лікарський засіб представлений на ринку протягом багатьох років, інколи визначити інноваційний препарат неможливо. В країнах ЄС новий препарат допускається на ринок за наявності його повного досьє, яке містить відповідні хімічні, фармацевтичні, фармакологічні, біологічні, токсикологічні та клінічні дані про його властивості. Також у визначеннях ВООЗ існує термін генеричні препарати, а в галузевому законодавстві країн ЄС — «по суті аналогічні препарати». Так, генеричний препарат — лікарський препарат, призначений як взаємозамінний з інноваційним продуктом, що випускається, як правило, без ліцензії компанії, що виробляє інноваційний препарат, і розміщений на ринку після закінчення терміну дії патенту чи інших виняткових прав.

Лікарський препарат є по суті аналогічним оригінальному препарату, якщо він відповідає критеріям того самого кількісного та якісного складу щодо діючих речовин, однієї ж й тієї лікарської форми, і є біоеквівалентним, якщо тільки з наукової точки зору не очевидно, що він відрізняється від оригінального препарату щодо безпеки та ефективності.

Перед тим як висвітлити практичні аспекти процедури визначення біоеквівалентності генеричних препаратів, В. Мальцев навів перелік «показань та протипоказань» для проведення цих досліджень. Так, згідно з положеннями галузевих документів ВООЗ та країн ЄС, їх необхідно проводити для препаратів системної дії у формі, яка забезпечує їх негайне вивільнення, для препаратів системної дії з модифікованим вивільненням, комбінованих препаратів системної дії з фіксованим складом, препаратів для місцевого застосування, здатних також системно впливати на організм. Проведення визначення біоеквівалентності не потрібне для розчинів парентерального та перорального введення, газів, лікарських засобів для місцевого застосування, які не здатні системно впливати на організм, інгаляційних водних розчинів та назальних спреїв на гідрооснові.

Під час семінару

Під час семінару

Генеричні препарати також повинні мати доведений рівень необхідної терапевтичної еквівалентності. Так, лікарський препарат є терапевтично еквівалентним іншому препаратові, якщо він містить ту саму діючу речовину або її терапевтично активну частину і клінічно виявляє таку ж ефективність і безпеку, як і препарат, ефективність і безпека якого встановлені. Окремо В. Мальцев акцентував увагу присутніх на тому, що тест на розчинність є важливим критерієм для визначення якості препаратів на різних етапах їх обігу на фармацевтичному ринку. Пояснюється це перш за все тим, що тест на біодоступність лікарських засобів, як правило, проводять лише безпосередньо перед виведенням їх на ринок. Важливо, що тести на розчинність є настільки інформативними, що в багатьох розвинених країнах світу їх результати використовують при прийнятті рішення про вилучення з обігу того чи іншого препарату. Розчинність лікарських засобів є також одним із основних критеріїв, які закладено в основу біофармацевтичної класифікаційної системи (БКС). Згідно з нею лікарські засоби класифікуються за рівнем їх розчинності та проникності. В багатьох розвинених країнах світу на препарати, які пройшли відповідні дослідження та занесені до БКС, можуть видаватись реєстраційні посвідчення без вивчення їх властивостей на волонтерах. Такі лікарські засоби ще називають біовейверами.

Якщо порівнювати нормативно-правову базу країн — членів ЄС, Росії, України, яка регламентує процедуру проведення визначення біоеквівалентності лікарських засобів, та вимоги ВООЗ щодо цієї процедури, то, на думку доповідача, в нашій державі створено достатнє правове підгрунтя для запровадження цього виду досліджень на національному рівні. Наприклад, процедура визначення біоеквівалентності лікарських засобів в країнах ЄС регламентується «Рекомендаціями з визначення біодоступності та біоеквівалентності», виданими Європейським агентством з оцінки лікарських засобів у 2001 р. ВООЗ у 1999 р. був виданий документ, в якому прописано процедуру видачі дозволів на маркетинг лікарських препаратів з акцентом на багатоджерельні (генеричні) препарати (див. с. 93. — Прим. ред.). У Росії відповідні дослідження регламентовані в основному «Правилами проведення досліджень біоеквівалентності лікарських засобів» та Настановою з «Проведення якісних досліджень біоеквівалентності лікарських засобів», виданих в 1995 та 2004 роках відповідно. Що стосується України, то в сучасному варіанті Закону України «Про лікарські засоби» відсутні поняття «біоеквівалентність» та «здоровий доброволець», що створює певні труднощі при проведенні відповідних досліджень на національному рівні. Тому, на думку В. Мальцева, ця неузгодженість має бути усунена в новій редакції відповідного закону. На сьогоднішній день в Україні «відправною точкою» проведення досліджень з визначення біоеквівалентності препаратів є Настанова 42-7.1: 2005 «Дослідження біодоступності та біоеквівалентності», запроваджена наказом МОЗ України № 191 від 25 квітня 2005 р. Тому, якщо інтегрально оцінити основні положення відповідних документів країн ЄС, Росії, України та ВООЗ, можна зробити такі висновки:

  • препаратами порівняння при визначенні біоеквівалентності генеричних препаратів згідно з галузевим законодавством країн ЄС та документами ВООЗ є відповідна лікарська форма оригінального (інноваційного) препарату. В Росії з цією метою застосовують оригінальний лікарський засіб або аналогічний препарат, який широко застосовується в медичній практиці. При цьому важливо, що вміст діючої речовини в оригінальному препараті та препараті порівняння не має суттєво відрізнятись. В Україні головна вимога до препарату порівняння — його визначена біодоступність.
  • кількість та вік добровольців, залучених до процесу визначення біоеквівалентності, відповідно до положень галузевих документів ВООЗ, країн ЄС та України має становити не менше 12 добровольців віком 18–55 років, в Росії — 18 віком 18–45 років.

Окрім того, сучасне галузеве законодавство України містить чимало положень щодо стандартизації умов перебування добровольців в клініці та їх участі у відповідних дослідженнях, терміну між забором крові та її лабораторною обробкою тощо, які за багатьма параметрами аналогічні відповідним вимогам документів ВООЗ та країн ЄС. Цей факт, на думку В. Мальцева, є вагомим свідченням того, що в Україні створені необхідні попередні умови для адаптації нормативно-правової бази згідно з вимогами, стандартами та рекомендаціями розвинених країн та міжнародних організацій.

Продовжив тему оптимізації процедури визначення біоеквівалентності лікарських засобів в Україні Віктор Чумак, директор ДП «Державний фармакологічний центр» МОЗ України. Як зазначив доповідач, якби процедура визначення біоеквівалентності лікарських засобів існувала в Україні вже давно, приблизно 50% найменувань лікарських засобів, зареєстрованих в нашій державі, мали б її пройти. Тому для нашої держави розроблення та запровадження оптимального механізму проведення цих досліджень є дійсно актуальним. Особливого значення набуває питання мінімізації ризику завдання шкоди людському організму при проведенні подібних досліджень. У цьому контексті цікавою є тема генеричних препаратів-біовейверів — коли їх реєстрація відбувається лише на основі непрямих доказів рівня їх біоеквівалентності, на відміну від традиційної процедури отримання фармокінетичних даних про біодоступність препаратів шляхом випробовування їх на волонтерах. Наприклад, для твердих пероральних лікарських форм біовейвери, як правило, отримують шляхом визначення кінетики розчинення препаратів in vitro в середовищах, які моделюють травний тракт. Існують аналогічні методики, які дозволяють штучно змоделювати умови розчинення лікарських засобів у крові та інших середовищах організму, метаболічні перетворення препаратів тощо. При цьому, як зазначив доповідач, визначення таким шляхом біоеквівалентності генеричних препаратів є більш складним в технологічному плані та дорожчим порівняно з відповідними дослідженнями, до яких залучають добровольців. Разом з тим, В. Чумак зазначив, що за подібною методикою — майбутнє, оскільки її застосування робить безпечним життя та здоров’я волонтера.

Якщо можливе доведення біоеквівалентності препарату «штучним» шляхом, отримання біовейверів доцільне та можливе для:

  • широкого діапазону доз препарату, які мають пропорційно подібну формуляцію та якщо для найвищої дози цього препарату є дані щодо біоеквівалентності, отримані in vivo на добровольцях;
  • генеричних препаратів, які можуть бути занесені до БКС.

Які ж дані необхідно надати для визнання генеричного препарату біовейвером з визначеним рівнем біоеквівалентності? Як повідомив В. Чумак, згідно з вимогами FDA (Food and Drags Administration, США) мають бути представлені такі дані:

  • підтвердження високого рівня розчинності препарату: докладний опис методики дослідження препарату, в яке необхідно включати дані щодо методів аналізу та складу буферних розчинів; інформація про хімічну структуру, молекулярну вагу, хімічну природу лікарської субстанції; результати визначення рівня розчинності препарату та характеристика самого розчину — рН, об’єм, необхідний для розчинення найвищої дози; графічне зображення середнього профілю рН-розчинності;
  • дані, що підтверджують високу проникність препарату: про рівень проникності власне лікарської субстанції та стабільності розчину; інформація щодо механізму транспорту молекул препарату;
  • опис технологічного процесу виготовлення досліджуваного препарату, список використаних допоміжних речовин із зазначенням їх кількості та призначення (необхідно, щоб допоміжні речовини входили до складу твердих пероральних лікарських форм, які раніше отримали дозвіл на обіг від FDA).

Завершуючи свій виступ, В. Чумак зазначив, що в перспективі в Україні буде запроваджено ще багато методик, застосування яких не становить загрози здоров’ю людини, що є головним критерієм гуманності досліджень лікарських засобів.

Зрозуміло, що в межах однієї публікації докладно висвітлити зміст доповідей, які прозвучали на семінарі, неможливо. Тому читайте в наступних номерах «Щотижневика АПТЕКА» продовження розповіді про його роботу. n

Олександр Сіроштан,
фото Ігоря Кривінського

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи