Будущее в лечении пациентов с сахарным диабетом: новые лекарства — новые надежды

Несомненно, за последние десятилетия достигнуты существенные успехи в изучении патогенеза сахарного диабета, раскрыты многие тонкие патофизиологические механизмы, лежащие в основе развития этого заболевания. На сегодняшний день общепризнанно, что сахарный диабет II типа обусловлен снижением чувствительности к инсулину периферических тканей (инсулинорезистентностью), а также уменьшением секреции данного гормона. Соответственно и большинство существующих пероральных антидиабетических средств, призванных обеспечить эффективную медикаментозную терапию пациентов с этим заболеванием, либо повышают чувствительность тканей к эндогенному инсулину, либо стимулируют его секрецию b – клетками поджелудочной железы. Некоторые препараты обладают другим механизмом действия — уменьшают абсорбцию глюкозы в тонком кишечнике.

Логично предположить, что и инновационные антидиабетические препараты должны воздействовать именно на эти ключевые звенья патогенеза сахарного диабета, однако посредством совершенно новых, ранее неизвестных механизмов. При этом желательно, чтобы наряду с высокой терапевтической эффективностью они характеризовались более совершенным профилем безопасности, а также оказывали благоприятное влияние на ряд других факторов, способствующих дальнейшему прогрессированию сахарного диабета и развитию его осложнений или, по крайней мере, не усугублять их. Проста ли это задача? Отнюдь. Тем не менее, многолетнее изучение тонких физиологических механизмов секреции инсулина и «ранней патофизиологии» развития сахарного диабета дало ученым возможность раскрыть те глубинные основы регуляции углеводного обмена, знание которых позволило в дальнейшем синтезировать инновационные молекулы, способные в уже в ближайшем будущем положить начало новой вехи в терапии пациентов с этим заболеванием.

Именно к таким средствам уже сегодня можно по праву отнести новый класс пероральных антидиабетических препаратов — так называемые ингибиторы дипептидил пептидазы IV типа (DPP-IV). Первые препараты этой группы стали центральным предметом обсуждения на состоявшемся в июне этого года ежегодном собрании Американской ассоциации по изучению сахарного диабета. Как образно отметил в обращении к участникам форума один из ведущих экспертов в области диабетологии — профессор шведского Университета Лунда (Lund Univercity) Бо Эхрен (Bo Ahren), создание ингибиторов DPP-IV вплотную приблизило ученых и клиницистов к «священному Граалю» — возможности восстановления нарушенной функции островковых клеток поджелудочной железы.

Механизм действия ингибиторов DPP-IV очень интересен и заключается в их способности угнетать активность фермента, ответственного за разрушение одного из инкреторных гормонов — глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), что ведет к повышению его концентрации в организме. Физиологическая роль гормонов-инкретинов, в частности GLP-1, в регуляции углеводного обмена сводится к стимуляции секреции инсулина и роста b – клеток поджелудочной железы, а также к формированию посредством воздействия на центральную нервную систему чувства насыщения, что в свою очередь приводит к уменьшению количества потребляемой пищи [2]. GLP-1 вырабатывается в кишечнике во время приема пищи и, помимо собственно стимуляции секреции инсулина, подавляет выработку глюкагона, вызывает чувство насыщения, ускоряет продвижение химуса по желудочно-кишечному тракту [3, 4]. Таким образом, использование ингибиторов DPP-IV, на фоне приема которых достигается повышение содержания GLP-1, представляет собой весьма физиологический путь восстановления нарушенной продукции инсулина и коррекции повышенного уровня глюкагона — ключевых расстройств, которые характерны для сахарного диабета.

Следует отметить, что по механизму своего действия ингибиторы DPP-IV имеют много общего с другим новым классом антидиабетических препаратов, появившимся чуть раньше — так называемыми миметиками инкретина, — хотя и действуют на несколько ином уровне. Указанные средства также «имитируют» естественные физиологические механизмы обеспечения адекватного контроля гликемии. Первым средством этой группы стал препарат Биетта (Byetta), продвижение которого на рынке осуществляют совместно американские компании «Эли Лилли» и «Амилин Фармасьютикалс» (Amylin Pharmaceuticals, Inc.). Действующим веществом этого препарата является экзенатид (синтетический экзендин-4). Биетта была одобрена Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) США в апреле 2005 г.

Очень интересна история получения экзенатида — он является синтетическим аналогом протеина, который содержится в слюне гигантской ящерицы Gila Monster, обитающей в юго-западных районах США. Этот вещество помогает пресмыкающемуся, которое питается очень редко, но обильно, избегать резких перепадов концентрации глюкозы крови и поддерживать более-менее стабильный ее уровень.

Миметики инкретина используются потому, что натуральный GLP-1, вводимый инъекционным путем, имеет очень короткий период полувыведения из организма. Дело в том, что GLP-1 инактивируется DPP-IV очень быстро [3, 5]. Как свидетельствуют результаты нескольких клинических исследований, парентеральное введение экзенатида обеспечивает надежный контроль гликемии (снижение содержания глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи) даже у тех пациентов с сахарным диабетом II, у которых другие существующие пероральные антидиабетические средства, даже при применении в максимальных терапевтических дозах, оказываются недостаточно эффективны. Кроме того, на фоне применения препарата отмечается еще один благоприятный терапевтический эффект — дозозависимое снижение массы тела [6–9]. Есть также основания полагать, что экзенатид является прямым стимулятором неогенеза b-клеток поджелудочной железы [2, 10].

При создании ингибиторов DPP-IV ученые «пошли другим путем»: воздействуя на этот энзим, данные препараты повышают эндогенные уровни гормона GLP-1, не полагаясь на экзогенное введение синтетических инкретинов. Кроме того, в отличие от экзенатида, который вводится парентерально, ингибиторы DPP-IV созданы в твердых лекарственных формах для приема внутрь. И хотя представители этого принципиально нового класса антидиабетических средств пока еще не одобрены для применения в клинической практике, два из них — вилдаглиптин (vildagliptin) компании «Новартис» и ситаглиптин (sitagliptin) компании «Мерк» — уже очень близки к этому «финальному аккорду». Так, компания «Новартис» планирует подать заявку на одобрение своего нового препарата в США уже во второй половине следующего года; компания «Мерк» также надеется сделать это еще до наступления 2007 г. И хотя только эти два препарата проходят уже III фазу клинических испытаний, помимо указанных фармацевтических гигантов, несколько других компаний также ведут разработку ингибиторов DPP-IV. Так, саксаглиптин (saxagliptin) компании «Бристоль-Майерс-Сквибб» и молекула Р93/01 компании «Пробиодраг» (Probiodrug) находятся во II фазе клинических испытаний; молекулы SYR-619 компании «Сирркс» (Syrrx) TA-6666 компании «Танаби Сийяку» (Tanabe Seiyaku) — только в I. Значительное количество компаний, включая «Рош» и «НовоНордиск», еще проводят доклиническое изучение потенциальных ингибиторов DPP-IV.

ГЛУБИННЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ:
В ЦЕНТРЕ ВНИМАНИЯ – СТИМУЛЯЦИЯ РОСТА b– КЛЕТОК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Доклинические исследования вилдаглиптина в сравнении с синтетическим экзенатидом предоставили экспериментальные доказательства того, что ингибиторы DPP-IV и аналоги GLP-1 (такие, как синтетический экзенатид) оказывают свое терапевтическое действие посредством стимуляции роста новых b -клеток поджелудочной железы. Важно подчеркнуть и высокую селективность действия ингибиторов DPP-IV — так, при экспериментальном изучении вилдаглиптина было установлено, что он не оказывает значимомого ингибирующего влияния на другие энзимы: дипептидил пептидазу II типа, олигопептидазу, аминопептидазы [11].

В эксперименте не было показано существенных различий во влиянии на процессы роста b – клеток поджелудочной железы между вилдаглиптином, который косвенно повышает уровень GLP-1 посредством блокады его разрушения, и экзенатидом, который действует как его «заместитель» (дополнитель, восполнитель). Морфологические результаты применения этих двух препаратов у мышей сравнивали в течение 5 дней до и через 15 дней после химически индуцированной стрептозотоцином гибели b – клеток поджелудочной железы [12]. Ведущий автор исследования д-р Алокеш Даттерой (Alokesh Duttaroy) отметил, что в течение 24 ч после химического повреждения эти лекарственные средства показали свою способность увеличивать скорость дифференциации панкреатических клеток-предшественниц. К 16-му дню результаты тестов продемонстрировали увеличение количества новых протоковых островковых клеток: на 60% при применении вилдаглиптина и на 45% — экзенатида. На 24-й день (после недели периода «отмывания», когда препараты не вводили) у животных обеих опытных групп продолжали отмечать улучшение толерантности к глюкозе.

«В целом результаты использования представителей этих двух новых классов антидиабетических препаратов ясно свидетельствуют о том, что они оказывают благоприятное влияние на течение сахарного диабета посредством увеличения количества b -клеток поджелудочной железы», — заключил д-р Даттарой.

«Это очень значимое открытие, так как оно показывает, что диабет можно хорошо контролировать посредством естественного повышения уровня инкреторных гормонов, точно так же, как и достигать этой цели путем дополнительного введения в организм аналогов GLP-1», — подчеркивает Томас Хьюз (Thomas Hughes), руководитель направления исследований в области диабетологии Института биомедицинских исследований компании «Новартис».

МНОГООБЕЩАЮЩИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

На собрании Американской ассоциации по изучению сахарного диабета компании «Мерк» и «Новартис» представили результаты нескольких клинических исследований II фазы разработанных ими ингибиторов DPP-IV — ситаглиптина и вилдаглиптина. Так, способность ситаглиптина значительно улучшать контроль гликемии была продемонстрирована в ходе 3 клинических исследований, а при изучении применения вилдаглиптина в комбинации с метформином была установлена возможность получения лучших клинических результатов, чем при применении последнего в режиме монотерапии.

Данные об эффективности и безопасности ситаглиптина получены в двух исследованиях длительностью 12 недель по определению оптимальной дозы препарата, в которых в общей сложности приняли участие более 1000 пациентов, и в одном краткосрочном исследовании его применения в комбинации с метформином [13]. Так, в первое исследование были включены 552 пациента с сахарным диабетом II типа. Они были рандомизированы на 5 групп, получавших соответственно 25 мг, 50 мг или 100 мг ситаглиптина 1 раз в сутки, 50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки или плацебо. До включения в исследование у всех пациентов выявляли легкую или умеренно выраженную гипергликемию, а уровень гликозилированного гемоглобина составлял в среднем 7,7–7,8% при нормальных значениях этого показателя 4,5–6,1% [14]. После завершения 12-недельного курса терапии у пациентов, которым ситаглиптин был назначен в дозе 100 мг в сутки, содержание гликозилированного гемоглобина снизилось в среднем на 0,6% по сравнению с теми, кто принимал плацебо. При этом в подгруппе пациентов, у которых этот показатель до начала терапии превышал средний по группе и находился в пределах 8,5–10%, ежедневный прием ситаглиптина в дозе 100 мг приводил к более выраженному его снижению — на 1,1% по сравнению с плацебо. Ситаглиптин хорошо переносился и у пациентов не отмечали увеличения массы тела.

Во второе исследование были включены 743 пациента, которым в зависимости от распределения в ту или иную группу назначали по 5 мг, 12,5 мг, 25 мг или 50 мг ситаглиптина дважды в сутки, производное мочевины глипизид в начальной дозе 5 мг с постепенным ее повышением до 20 мг или же плацебо. Как и в предыдущем исследовании, у всех пациентов до начала лечения регистрировали легкую или умеренно выраженную гипергликемию со средним исходным уровнем гликозилированного гемоглобина 7,8–7,9%. Наибольшая степень снижения уровня гликозилированного гемоглобина — в среднем на 0,77% — была достигнута у пациентов, которым назначали ситаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в сутки. У пациентов, принимавших глипизид, этот показатель снизился в среднем на 1%. Но в то же время, как и в предыдущем исследовании, на фоне приема ситаглиптина у пациентов не было зарегистрировано увеличения массы тела, тогда как те, кто принимал глипизид, прибавили в весе в среднем на 1,1 кг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Важно подчеркнуть хорошую переносимость препарата: такое частое осложнение медикаментозной терапии антидиабетическими средствами, как гипогликемия, было зарегистрировано у 4% пациентов, получавших ситаглиптин, в то время как при назначении глипизида ее выявляли у 17% больных. Отметим, что в группе плацебо частота гипогликемии составила 2%.

Представители компании «Мерк» привели результаты четырехнедельного перекрестного исследования, целью которого было оценить эффективность комбинации метформина и ситаглиптина в дозе 50 мг, а также сравнить ее с таковой при назначении метформина в режиме монотерапии. До начала лечения 28 пациентов в течение 5 недель соблюдали гипогликемическую диету и выполняли физические упражнения. Затем они в течение 4 недель получали терапию по одной схеме, которую по истечении этого срока заменяли другой. После 4 недель приема комбинации метформина и ситаглиптина средний уровень глюкозы в крови в течение 24 часов составил 125 мг/дл (6,93 ммоль/л), в то время как в группе больных, получавших только метформин, этот показатель был достоверно выше и равнялся в среднем 158 мг/дл (8,76 ммоль/л) (р<0,001). Таким образом, при добавлении к метформину ситаглиптина содержание глюкозы в крови снижалось в среднем на 33 мг/дл (1,83 ммоль/л).

Компания «Новартис» представила данные похожих по дизайну, но более длительных исследований II фазы, в ходе которых сравнивалась эффективность применения комбинации вилдаглиптина и метформина, а также последнего в режиме монотерапии. Его целью было изучение влияния длительного приема ингибиторов DPP-IV на постпрандиальную выработку инсулина b – клетками поджелудочной железы и чувствительность к инсулину. В исследование было включено 107 пациентов с сахарным диабетом II типа, у которых уровень контроля гликемии был недостаточным. Их разделили на 2 группы: пациентам первой группы был назначен вилдаглиптин в дозе 50 мг 1 раз в сутки в комбинации с метформином; пациенты второй группы получали только метформин. Состояние пациентов оценивали спустя 12 недель, после чего 71 больной продолжил подобранную терапию в течение еще 40 недель. На 52-й неделе исследования уровень глюкозы в крови натощак у пациентов, принимавших метформин в комбинации с вилдаглиптином, снизился, в то время как при монотерапии метформином — повысился (разница составила –1,2 ммоль/л; р=0,016). Также у больных, которые получали вилдаглиптин, увеличилась секреция инсулина и повысилась чувствительность к нему, а у больных, которые принимали метформин, секреция инсулина наоборот уменьшилась, чувствительность же к нему не претерпела изменений. Таким образом, данные этого исследования свидетельствуют о том, что добавление вилдаглиптина к метформину при лечении пациентов с сахарным диабетом улучшает функцию b – клеток поджелудочной железы, а также повышает постпрандиальную чувствительность к инсулину [15].

Как отметил ведущий исследователь профессор Бо Эхрен, «на протяжении десятилетий исследователи вели поиск того вещества, которое сможет улучшить функцию островчатых клеток. Результаты этих исследований свидетельствуют об улучшении функционального состояния b – клеток поджелудочной железы при длительном ингибировании DPP-IV вилдаглиптином, добавляемом к терапии метформином».

Недавно завершилось и еще одно, более краткосрочное исследование, посвященное влиянию вилдаглиптина на функцию b – клеток поджелудочной железы у пациентов с сахарным диабетом, которым назначали вилдаглиптин в дозе 100 мг дважды в сутки в течение 28 дней. Его результаты также подтвердили, что вилдаглиптин значимо повышает уровень секреции инсулина и содержание в крови GLP-1, снижает уровень постпрандиальной гликемии, уменьшает концентрацию глюкагона в плазме крови [16].

…И БЛЕСТЯЩИЕ ПЕРСПЕКТИВЫ НА МИРОВОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ РЫНКЕ

Аналитики компании «Бернштейн Рисерч» (Bernstein Research) отмечают, что приведенные на собрании Американской ассоциации по изучению сахарного диабета данные исследований еще больше укрепляют уверенность в том, что когда ингибиторы DPP-IV будут одобрены, их станут широко применять для лечения пациентов с сахарным диабетом, и главным образом потому, что эти препараты характеризуются высоким профилем безопасности. Они имеют очень мало побочных эффектов, в частности, не вызывают у пациентов прибавки в весе, которая достаточно часто встречается при применении других пероральных антидиабетических средств.

Аналитики «Бернштейн Рисерч» также ожидают, что максимальный объем продаж в мире двух «родоначальников» нового класса антидиабетических средств с учетом всех возможных финансовых рисков может достичь 1,5 млрд дол. США, а для класса в целом он может составить около 3,1 млрд дол. США. Они отмечают, что результаты клинических испытаний II фазы для обоих продуктов сопоставимы, и даже если их эффективность окажется в итоге чуть ниже таковой у других пероральных антидиабетических средств, их гораздо более благоприятный профиль безопасности обусловит широкое использование в клинической практике.

Эксперты другой аналитической компании — «Мэррил Линч» (Merril Lynch) также высказывают оптимизм в отношении рыночных перспектив препаратов нового класса. Они полагают, что к 2009 г. объем продаж ситаглиптина в мире может составить около 1 млрд дол. США, став ярким отражением ключевых преимуществ ингибиторов DPP-IV: высокого терапевтического потенциала и избирательности действия, способности существенно снижать уровень гликозилированного гемоглобина, отсутствия таких побочных эффектов, как увеличение массы тела.

Следовательно, есть все основания ожидать, что в ближайшем будущем в распоряжении клиницистов появляется антидиабетические средства принципиально нового класса и механизма действия — ингибиторы DPP-IV, которые уже сейчас благодаря установленной в ходе клинических исследований высокой эффективности и хорошей переносимости обратили на себя пристальное внимание ведущих специалистов в области диабетологии. n

Елена Барсукова по материалам журнала «Scrip»